中药制剂生产过程中的质量控制讲课教案.ppt

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1、湖南康寿制药：周伟恩湖南康寿制药：周伟恩新版新版GMP特点特点(tdin)及中药制及中药制剂生产过程中的质剂生产过程中的质量控制量控制第一页，共39页。2009年4月国家食品药品监督管理局组织专家(zhunji)修订GMP稿中对质量控制及管理的要求目的：确保持续稳定地生产出适用于预定用途、符合注册目的：确保持续稳定地生产出适用于预定用途、符合注册批准或规定要求和质量标准的药品，并最大限度减少药品批准或规定要求和质量标准的药品，并最大限度减少药品生产过程中污染、交叉污染以及混紊、差错的风险，避免生产过程中污染、交叉污染以及混紊、差错的风险，避免让患者承受安全、疗效和质量风险。让患者承受安全、疗效

2、和质量风险。对质量管理特别注重：对质量管理特别注重：将其放置于整个规范首要章节；将其放置于整个规范首要章节；质量管理包括内容质量管理包括内容(nirng)更广义：质量保证、更广义：质量保证、GMP、质量控制、质量控制、质量风险管理；质量风险管理；质量保证以质量保证以“为确保产品符合预定用途所需质量要求的为确保产品符合预定用途所需质量要求的有有组织、有计划的全部活动总和。组织、有计划的全部活动总和。”GMP是质量保证的一部份，质量控制是是质量保证的一部份，质量控制是GMP的一部份；的一部份；溶入质量风险管理，它涵盖药品的整个生命周期。溶入质量风险管理，它涵盖药品的整个生命周期。第二页，共39页。

3、专家(zhunji)修订稿GMP附录5：中药制剂第一章第一章 范围范围 第一条第一条 本附录适用于中药材前处理、中药提取和中药制剂的生产、质量控制、本附录适用于中药材前处理、中药提取和中药制剂的生产、质量控制、储存和运输。储存和运输。第二章第二章 原则原则 第二条第二条 中药制剂的质量与中药材的质量、中药材前处理和中药提取工艺密切中药制剂的质量与中药材的质量、中药材前处理和中药提取工艺密切相关，应对中药材的质量以及中药材前处理、中药提取工艺严格控制，相关，应对中药材的质量以及中药材前处理、中药提取工艺严格控制，防止在中药材前处理、中药提取和储存过程中的微生物污染和变质。防止在中药材前处理、中药

4、提取和储存过程中的微生物污染和变质。(中中药水提物要特别防酸败变质药水提物要特别防酸败变质,要定储存有效期要定储存有效期)第三条第三条 厂房应根据生产工艺要求采取厂房应根据生产工艺要求采取(ciq)密闭、通风、排风、除尘、除密闭、通风、排风、除尘、除湿、空气净化等措施。湿、空气净化等措施。第四条第四条 中药材来源应相对稳定。中药注射剂生产所用中药材的产地应与注册中药材来源应相对稳定。中药注射剂生产所用中药材的产地应与注册申报资料中的产地一致，并符合中药材申报资料中的产地一致，并符合中药材GAP要求。要求。第五条第五条 中药制剂质量标准在法定标准的基础上可适当增加新的检验项目，以中药制剂质量标准

5、在法定标准的基础上可适当增加新的检验项目，以确保产品质量的控制。确保产品质量的控制。(内控质量标准内控质量标准,特别是中药提取物委托生产的要特别是中药提取物委托生产的要特别强调特别强调,以确保产品疗效如浸出物及标识成份定量以确保产品疗效如浸出物及标识成份定量.）第三页，共39页。专家(zhunji)修订稿GMP附录5：中药制剂第三章第三章 机构与人员机构与人员 第六条第六条 企业的质量管理部门应有专人负责中药材的质量管理企业的质量管理部门应有专人负责中药材的质量管理(老版没有老版没有)。第七条第七条 专职负责中药材质量管理的人员应至少具备以下条件：专职负责中药材质量管理的人员应至少具备以下条件

6、：1)具有中药学、生药学或相关专业大专具有中药学、生药学或相关专业大专(d zhun)以上学历，并至少有三年从事以上学历，并至少有三年从事中药生产、质量管理的实际工作经验，或专职从事中药材鉴别工作八年以上中药生产、质量管理的实际工作经验，或专职从事中药材鉴别工作八年以上的实际工作经验：的实际工作经验：2)具备鉴别中药材真伪优劣的能力；具备鉴别中药材真伪优劣的能力；3)具备中药材质量控制的实际能力；具备中药材质量控制的实际能力；4)根据所生产品种的需要，熟悉相关毒性中药材的管理与处理要求。根据所生产品种的需要，熟悉相关毒性中药材的管理与处理要求。第八条第八条 专职负责中药材质量管理的人员主要从事

7、以下工作：专职负责中药材质量管理的人员主要从事以下工作：1)中药材的取样；中药材的取样；2)中药材的鉴别、质量评价，提出中药材是否放行的意见；中药材的鉴别、质量评价，提出中药材是否放行的意见；3)培训中药材处理操怍人员，包括毒性中药材处理操作人员：培训中药材处理操怍人员，包括毒性中药材处理操作人员：4)中药材标本的收集、制作和管理；中药材标本的收集、制作和管理；5)监督投料。监督投料。第四页，共39页。专家(zhunji)修订稿GMP附录5：中药制剂第四章第四章 厂房设施厂房设施 第九条第九条 中药材的取样、筛选、称重、粉碎、混合等易产生粉尘的操作，应采取有中药材的取样、筛选、称重、粉碎、混合

8、等易产生粉尘的操作，应采取有效措施以控制粉尘扩散，避免污染和交叉效措施以控制粉尘扩散，避免污染和交叉(jioch)污染，如安装捕尘设备、污染，如安装捕尘设备、排风设施或设置专用厂房排风设施或设置专用厂房(操作间操作间)等。等。第十条第十条 中药材前处理的厂房内应设拣选工作台，工作台表面应平整、易清洁，不中药材前处理的厂房内应设拣选工作台，工作台表面应平整、易清洁，不产生脱落物。产生脱落物。第十一条第十一条 中药材的提取、浓缩等厂房应与其生产工艺要求相适应，有中药材的提取、浓缩等厂房应与其生产工艺要求相适应，有良好的排风、水蒸汽控制及防止污染和交叉良好的排风、水蒸汽控制及防止污染和交叉(jioc

9、h)污染等设施。污染等设施。(除湿口位置除湿口位置)第十二条第十二条 中药提取的收膏应有专用设施以防止污染，其收膏开口部位的环境控制中药提取的收膏应有专用设施以防止污染，其收膏开口部位的环境控制应与其相应制剂的配制岗位的洁净度级别相适应。应与其相应制剂的配制岗位的洁净度级别相适应。第十三条第十三条 中药提取后的废渣暂存、处理应有专用设施。中药提取后的废渣暂存、处理应有专用设施。第十四条第十四条 直接入药的中药材、浸膏的配料、粉碎、混合、过筛等操作，其洁净级直接入药的中药材、浸膏的配料、粉碎、混合、过筛等操作，其洁净级别应与其相应制剂的配制岗位的洁净度级别相适应。别应与其相应制剂的配制岗位的洁净

10、度级别相适应。(强调是在灭菌后的相应工序强调是在灭菌后的相应工序,根据各自的实际情况设置根据各自的实际情况设置.)第五页，共39页。专家(zhunji)修订稿GMP附录5：中药制剂 第十五条 有无菌要求的中药制剂，其最后精制工序应至少在C级洁净区内完成。第十六条 非创伤面外用中药制剂及其他特殊的中药制剂可在非洁净厂房内生产，但必须进行有效的控制与管理。第十七条 中药标本室应与生产区分开。第五章 物料 第十八条 应按批号管理的方法，对每次所接收的中药材来货按产地、采收时间、采集部位、药材等级、药材外形(如全株或切断(qi dun)、包装形式等分类，分别编制批号并管理。第十九条 应设置原药材库和净

11、药材库分别储存各类中药材：易挥发、生虫、霉变、泛油的中药材应按阴凉条件储存：储存鲜活中药材应有低温或冷藏设施。(注意区分中药材净药材中药饮片)第二十条 毒性药材和易串味的中药材应分别设置专库(柜)单独存放 第二十一条 贮存的中药材应定期养护管理，仓库应保持空气流通，应配置相应的设施或采取安全有效的养护方法，防止昆虫、鸟类或啮齿类动物等进入，防止任何动物随中药材带入仓储区而造成污染和交叉污染。第六页，共39页。专家(zhunji)修订稿GMP附录5：中药制剂 第二十二条 仓库内应配备适当的设施，同时应采取有效措施，保证中药(zhngyo)材、中药(zhngyo)提取物和中药(zhngyo)制剂的

12、储存符合其湿度、温度或照度的特殊要求，并进行实时监控。第二十三条 在运输过程中，应采取有效可靠的措施，防止中药(zhngyo)材、中药(zhngyo)提取物和中药(zhngyo)制剂的质量改变。第二十四条 购入的中药(zhngyo)材、中药(zhngyo)提取物的外包装上应标明品名、产地、采收(加工)时间、加工企业名称、规格、批号等，并有合格证。(必须企业自设质量控制标准,提取物进购厂家要规范.)文件管理 第二十五条 应制定能有效控制产品质量的生产工艺规程和其他标准文件：(对文件记录内容设置进行明确)1)制订中药(zhngyo)材养护制度，并分类制订养护操作规程：2)制订每种中药(zhngyo

13、)材前处理、中药(zhngyo)提取、中药(zhngyo)制剂的生产工艺和工序操作规程，各关键工序的技术参数必须明确，如：标准投料量、提取、浓缩、精制、干燥、过筛、混和、储存等要求，并明确相应的储存条件及时限：第七页，共39页。专家(zhunji)修订稿GMP附录5：中药制剂 3)根据中药材质量、投料量等因素，制订和执行每种中药提取物的收率限度：(不同产地采收加工方法对其影响很大,如益母草茵陈)4)制订每种经过前处理后的中药材、中药提取物、中药制剂的质量标准和检验方法。必要时还应制定中药制剂中间产品的质量标准和检验方法。（生产过程质量控制,如性状浸出物标示成分定量定性等）第二十六条 应对从中药

14、材的前处理到中药提取物整个生产过程中的生产管理、生产卫生管理以及质量管理情况进行记录。1)当几个批号的中药材混合投料时，应记录本次投料所用每批中药材的批号和数量。2)中药提取物生产各工序操作记录应包括提取、浓缩、收膏、精制(纯化)等：确认所投中药材品种、批号及投料量的记录；贵细药材、毒性药材应由专职负责中药材质量管理的人员监督投料，并记录；(马钱子的投料量,量大使(dsh)人抽痉)设备编号、相关溶媒、浸泡时间、升温时间、提取温度、提取时间、溶媒回收等记录：第八页，共39页。专家(zhunji)修订稿GMP附录5：中药制剂 浓缩工艺、浓缩设备编号、浓缩温度、干燥时间、干燥浸膏提取量记录：精制工艺

15、、设备型号、溶剂使用情况、中药提取物收率等记录。其他工序的操作记录。第七章 生产管理 第二十七条 中药材使用前须按规定进行拣选、整理、剪切、洗涤、浸润或其它炮制加工，未经处理的中药材不得(bu de)直接用于提取加工。（去除非药用部位，使投料剂量准确）第二十八条 鲜用中药材采摘后应在规定的时限内投料。（如鱼腥草）第二十九条 在生产过程中应采取以下措施防止微生物污染：中药材不得(bu de)直接接触地面：（强调净药材不得(bu de)直接接触地面）应使用流动水洗涤拣选后的中药材，用过的水不得(bu de)用于洗涤其他药材，不同的中药材不得(bu de)同时在同一容器中洗涤；处理后的中药材不得(b

16、u de)露天干燥。第九页，共39页。专家(zhunji)修订稿GMP附录5：中药制剂 第三十条 提取、浓缩设备宜密闭或加盖，使用敞口设备或打开设备操作时，应有避免污染的措施。第三十一条 毒性药材的操作应有防止污染和交叉污染的措施 第三十二条 中药材洗涤、浸润、提取用工艺用水的质量标准不得低于饮用水标准，无菌中药制剂的提取用工艺用水应采用纯化水。第三十三条 应有经批准的回收溶媒的方法，回收后溶媒的再使用不得对产品造成交叉污染，不得对产品的质量和安全性有不利影响。（不同品种的溶媒回收后不得混用，物特别是毒性药材）第八章 质量管理(gunl)第三十四条 中药材的质量应符合国家药品标准及省(自治区、

17、直辖市)炮制规范的标准，并在现有技术条件下，根据对中药制剂质量的影响程度，在相关的质量标准中增加必要的质量控制项目。如中药提取过程中使用有机溶剂的，应在中药提取物和中药制剂的质量标准中增加残留溶剂限度（特别是一些酸、碱溶媒提取物如金银花提取物）。第十页，共39页。专家(zhunji)修订稿GMP附录5：中药制剂 第三十五条 中药材的质量控制项目应至少包括：鉴别：中药材中所含有关成分的定性、定量(dngling)指标：已粉碎生药的粒度检查；直接入药的中药材粉末还应包括入药前的微生物限度检查：外购的中药饮片应增加相应原药材的检验项目；其他必要的检验项目。第三十六条 中药制剂成品的质量控制项目应包含

18、以下各项：根据管理可能，进行有关成分的定性、定量(dngling)试验；微生物试验；理化试验；其它必要的检验项目。第三十七条 应对回收溶媒制订与其预定用途相适应的质量标准。第三十八条 应建立企业生产所用中药材的标本，如原植(动、矿)物、中药材使用部位、处理后药材、经批准的替代品、伪品等标本。第十一页，共39页。专家(zhunji)修订稿GMP附录5：中药制剂 第三十九条 对使用的每种中药材应根据其特性和储存条件制订储存期限，定期复检。第四十条 应根据中药的特性和包装容器，对中药材、中间产品进行稳定性考察以确定储存条件和储存期限等。第四十一条 每批中药材应留样，留样量应至少能满足鉴别的需要，并保

19、存至相应制剂有效期后一年。第四十二条 保存各项为保证贮存的中药材质量的操作记录。第九章 委托(witu)生产 第四十三条 中药材前处理的委托(witu)生产应注意以下事项：委托(witu)人应负责在委托(witu)前对中药材的来源和质量进行确认；制定委托(witu)生产产品质量交接的检验标准，委托(witu)人应进行检验：交接委托(witu)生产产品时，先查阅中药材检测报告书，确认中药材的质量。第十二页，共39页。专家(zhunji)修订稿GMP附录5：中药制剂 第四十四条第四十四条 中药提取的委托应注意以下事项中药提取的委托应注意以下事项(shxing)，并在委托生产协议中确，并在委托生产协

20、议中确认：（明确相关内容）认：（明确相关内容）1)所使用中药材的质量标准（如标示成份在不同植物都含有如黄酮类，必须明所使用中药材的质量标准（如标示成份在不同植物都含有如黄酮类，必须明确中药材质量标准及相应的入药部位（三七及剪口）；确中药材质量标准及相应的入药部位（三七及剪口）；2)中药提取物的质量标准；中药提取物的质量标准；3)中药提取物的收率范围：中药提取物的收率范围：4)中药提取物的包装容器、储存条件、储存期限；中药提取物的包装容器、储存条件、储存期限；5)中药提取物的运输：中药提取物的运输：中药提取物运输包装容器的材质、规格；中药提取物运输包装容器的材质、规格；防止运输中质量改变的措施。

21、防止运输中质量改变的措施。6)中药提取物交接的确认事项中药提取物交接的确认事项(shxing)：每批提取物的交接记录；每批提取物的交接记录；受托人应向委托人提供每批中药提取物的生产记录。受托人应向委托人提供每批中药提取物的生产记录。第十三页，共39页。新版GMP的特点(tdin)新版GMP基本要求和附录5在修订过程中都参照了国际GMP标准，增加了诸如质量风险管理、供应商的审计和批准、变更控制、偏差处理等章节，以期强化国内企业对于相关环节的控制和管理。引入或明确了一些概念，这些概念有的在药品生产企业已得到推行，有的正在我国一些省份试行。(1)产品放行责任人(Qualified Person)新版

22、GMP明确规定了产品放行责任人的资质、职责及独立性，大大强化了产品放行的要求，增强了质量管理人员的法律地位，使质量管理人员独立履行职责有了法律保证。(2)质量风险管理 新版GMP提出了质量风险管理的基本要求，明确企业必须对药品整个生命周期，根据科学知识及经验对质量风险进行评估，并最终与保护患者的目标相关联。质量风险管理过程中，企业努力的程度(chngd)、形式和文件应与风险的级别相适应。第十四页，共39页。新版GMP的特点(tdin)(3)设计确认 在新版中予以了明确和强化。在前一时期GMP实施过程中，药品生产企业对于厂房的新建或改造、设备的选型缺乏充分论证，从而造成或大或小的投资损失。在总结

23、以往教训的基础上，对“设计确认”做出更具体明确的规定，要求企业必须明确自己的需求，并对厂房或设备的设计是否符合需求、符合GMP的要求予以确认，避免盲目性，增加科学性。(4)变更控制 老版GMP没有变更控制的要求，改变处方和生产工艺、改变原辅料和与药品直接接触的包装材料质量标准和来源、改变生产厂房、设施和设备而没有追述(zhush)的情况在企业中普遍存在。新版GMP在“质量管理”一章中专门增加了变更控制一节，对变更提出了分类管理的要求。这些管理要求的增加，为制止企业的随意行为提供了管理方法，与最近药品注册管理中提出的变更控制要求相协同，有助于药品生产监管与药品注册管理共同形成监管合力。(5)偏差

24、处理第十五页，共39页。新版GMP的特点(tdin)新版GMP在质量控制与质量保证一章中增加了偏差处理一节，参照ICH的Q7、美国FDA的GMP中相关要求，明确了偏差的定义，规定了偏差分类管理的要求，为制定企业不认真严格制定文件规定的随意行为提供了一个有效管理方法。(6)纠正和预防措施(CAPA)新版GMP在质量控制与质量保证一章中增加了CAPA的要求，要求企业建立纠正和预防措施系统，对投诉、产品缺陷、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和产品质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应与风险的级别相适应。(7)超标结果调查(OOS)新版GMP在质量控制与质量保证一章中增

25、加了OOS调查的要求，要求企业质量控制实验室应建立超标调查的书面规程，对任何超标结果必须(bx)按照书面规程进行完整的调查，并有相应的记录，进一步规范了实验室的操作行为。(8)供应商审计和批准 新版GMP基本要求单独设立相关章节，明确了在供应商审计和批准方面具体的要求，进一步规范了企业的供应商考核体系第十六页，共39页。新版GMP的特点(tdin)(9)产品质量回顾分析 新版GMP基本要求中引入了“产品质量回顾审核”的概念，要求企业必须每年定期对上一年度生产的每一种或每一类产品进行质量回顾和分析，详细说明所有生产批次的质量情况、不合格产品的批次及其调查、变更和偏差情况、稳定性考察情况、生产厂房

26、、设施或设备确认情况等内容，这种新方法的引入可以有力地推动企业必须长期、时时重视产品质量，必须关注每一种产品的质量和变更情况，特别是与注册批准的内容或要求不一致的情况，并定期加以汇总和评估，这与实施GMP的目的，即“确保(qubo)持续稳定地生产出适用于预定用途、符合注册批准要求和质量标准的药品”是一致的。(10)持续稳定性考察计划 新版GMP基本要求，引入了持续稳定性考察计划，旨在推动药品生产企业重视对上市后药品的质量监控，以确保(qubo)药品在有效期内的质量。新要求明确规定了通常在哪些情况下需要进行成品或中间产品的稳定性考察，稳定性考察方案需要包含的内容，如何根据稳定性考察结果分析和评估

27、产品质量变化趋势，并对已上市产品采取相应的措施。这是强化药品上市后监管的方法之一。通过以上这些新增加或更明确的要求，把企业是第一责任人的理念落到了可操作，可检查层面，促使药品生产企业主动防范药品生产质量引发的药害事件。第十七页，共39页。中药制剂生产中药制剂生产(shngchn)现场现场质量控制质量控制一、前言：一、前言：中药制剂的生产过程质量中药制剂的生产过程质量(zhling)控制：除处方及工艺设计等控制：除处方及工艺设计等先天因素外，最重要的、最关键的是生产现场的质量先天因素外，最重要的、最关键的是生产现场的质量(zhling)控制。控制。产品质量产品质量(zhling)的形成是在生产操

28、作现场形成，即产品的的质量的形成是在生产操作现场形成，即产品的的质量(zhling)是生产出来的，不是检验出来的。是生产出来的，不是检验出来的。中药制剂质量中药制剂质量(zhling)控制必须强化生产现场管理，依据生产控制必须强化生产现场管理，依据生产流程进行生产前、生产中、生产后，分阶段进行全过程控制。流程进行生产前、生产中、生产后，分阶段进行全过程控制。二、中药制剂生产现场质量二、中药制剂生产现场质量(zhling)控制必须作好生产流程管理控制必须作好生产流程管理 生产流程管理强调：生产前要作好工前检查，生产中进行严格的生产生产流程管理强调：生产前要作好工前检查，生产中进行严格的生产过程控

29、制，生产后要进行及时清场，结转物料，整理相关记录并归档）。过程控制，生产后要进行及时清场，结转物料，整理相关记录并归档）。工前检查、生产过程控制、工后清场与六要素（人、机、料、环、工前检查、生产过程控制、工后清场与六要素（人、机、料、环、法、信）相结合的原则：法、信）相结合的原则：1、生产前生产前(生产前的工前准备及检查生产前的工前准备及检查)（磨刀不误砍柴功）（磨刀不误砍柴功）生产前的准备主要检查以下几项工作生产前的准备主要检查以下几项工作:第十八页，共39页。中药制剂生产现场中药制剂生产现场(xinchng)质量控制质量控制（1）文件检查（法）标准和记录：1、标准：有技术标准、管理标准、工

30、作标准。2、记录：有生产批记录、检验记录、中控记录、现场的状态标示、相关帐、卡、单。文件检查要求：1、现场检查时要注间意以上的标准与记录均为批准的现行文件，记录准备齐全。2、生产现场不得出现与本生产品种批次无关的文件与记录，3、生产现场基础记录（设备运行、维护保养记录、清场记录、中控记录、环境温湿度记录等）检查，可获知相关的生产场地、设备、设施的信息，特另是设备、设施的维护保养信息，如传动设备的润滑情况，光、电、气一体化设备使用(shyng)时间等记录，起到磨刀不误砍柴功的作用。从避免生产中造成生产现场的紊乱。4、批生产指令、批包装指令清晰，要表明：产品名称、规格、批号、生产批量、生产周期、加

31、工日期，写明要遵照执行的相关文件。第十九页，共39页。中药制剂生产现场质量中药制剂生产现场质量(zhling)控制控制 特别注意：新品生产要强调关键特别注意：新品生产要强调关键(gunjin)质量控制点：重点的质量控制点：重点的工序、重点的量化指标、重点的人员（企业的三工序、重点的量化指标、重点的人员（企业的三A控制法）。控制法）。例：蚁灵口服液的生产事前控制：例：蚁灵口服液的生产事前控制：1、工艺控指标：醇提、工艺控指标：醇提、50%白酒提、水提原药材分类及操作白酒提、水提原药材分类及操作要点，安全注意事项，配液后的过滤、冷藏及静置要求。要点，安全注意事项，配液后的过滤、冷藏及静置要求。2、

32、质量控制指标：中间产品、成品量化指标要求，如装量、质量控制指标：中间产品、成品量化指标要求，如装量、比重、定性定量指标等，比重、定性定量指标等，3、设备运行控制指标：分级过滤方法，口服液体分装联动设、设备运行控制指标：分级过滤方法，口服液体分装联动设备同步运行参数指标、灭菌的设备参数等。备同步运行参数指标、灭菌的设备参数等。以上这些都必须形成文件，在工艺规程中进行详细说明。以上这些都必须形成文件，在工艺规程中进行详细说明。第二十页，共39页。中药制剂生产现场中药制剂生产现场(xinchng)质量控制质量控制（2）物料检查（物）物料检查（物）所用物料与批生产指令相符，有质量部的合格检验报告书，各

33、所用物料与批生产指令相符，有质量部的合格检验报告书，各物料的量，要满足本批次生产所需的量，强调物料的量，要满足本批次生产所需的量，强调“一个都不能一个都不能少少”。工前检查实物。如物料名称、代号、进厂编号、生产批号，并工前检查实物。如物料名称、代号、进厂编号、生产批号，并附有合格证或检验报告书（检验报告书编号、结论），目测附有合格证或检验报告书（检验报告书编号、结论），目测的外观性状情况。的外观性状情况。要求物料在有效期内，保证要求物料在有效期内，保证(bozhng)能能“追根溯源追根溯源”；要求物料外包装完好、清洁，并称量核对；要求物料外包装完好、清洁，并称量核对；（3）生产现场检查（环）生

34、产现场检查（环）生产场所清洁、卫生，符合该区卫生要求，有清洁（清场）生产场所清洁、卫生，符合该区卫生要求，有清洁（清场）记录或合格证，清场合格证要有效期内记录或合格证，清场合格证要有效期内 生产环境的温度、湿度、压差、换气次数等符合要求或有相生产环境的温度、湿度、压差、换气次数等符合要求或有相应的措施。应的措施。第二十一页，共39页。中药制剂生产现场质量中药制剂生产现场质量(zhling)控制控制所有的与药品接触的“表面”均消毒杀菌处理。设备、操作台、墙壁、天花板等都有一个表面。由于空气的湿度，所有表面都有一层含水的薄膜，薄膜由于其静电吸引而泡含尘埃、微粒与微生物。因此在生产前必要经有效的消毒

35、杀菌处理。生产前的处理措施：清理、清洗、消毒杀菌。生产现场的防尘、捕尘措施是否具备，效果要评价。尘埃是微生物的交通工具。中药口服固体制剂产尘大的工序，如中药材前处理、粉碎、配料(pi lio)、制剂成型工、分装必须要相应设施，如直排风机、相对负压、缓冲走廊等。目的就是为了防止产生污染、交叉污染。第二十二页，共39页。中药制剂生产中药制剂生产(shngchn)现场现场质量控制质量控制（4）人员检查（人）：）人员检查（人）：生产操作人员健康检查符合要求。生产操作人员健康检查符合要求。目的：避免有传染病或体表有伤口的人员从事直接接触药品或目的：避免有传染病或体表有伤口的人员从事直接接触药品或对药品质

36、量有不利影响对药品质量有不利影响(yngxing)的生产的生产生产操作人员的岗位适应性检查：生产操作人员的岗位适应性检查：是否经培训上岗，操作工技术水平，工作经验，行业基本知识是否经培训上岗，操作工技术水平，工作经验，行业基本知识层了解（安全教育、微生物知识、所从事岗位相应的标准操作规层了解（安全教育、微生物知识、所从事岗位相应的标准操作规程）。程）。人员培训要求，安全培训、微生物知识培训，岗位培训，对所人员培训要求，安全培训、微生物知识培训，岗位培训，对所从事的岗位要做到从事的岗位要做到“四懂三会四懂三会”（四懂：懂设备的性能、结构、（四懂：懂设备的性能、结构、原理、用途；三会：会操作、会保

37、养、会排除故障）正确理解要原理、用途；三会：会操作、会保养、会排除故障）正确理解要生产的品种生产过程中关键工艺控制点，质量控制指标。生产的品种生产过程中关键工艺控制点，质量控制指标。第二十三页，共39页。中药制剂生产现场中药制剂生产现场(xinchng)质量控制质量控制（5）机器设备、容器、仪器、衡器、量具、模具检查（机）机器设备、容器、仪器、衡器、量具、模具检查（机）生产所需用的设备、设施完好，有合格标志，于清洁待用状态；生产所需用的设备、设施完好，有合格标志，于清洁待用状态；容器具符合清洁要求、有清洁合格标志，在有效期内；容器具符合清洁要求、有清洁合格标志，在有效期内；仪器、衡器、量具经过

38、计量检定或校验，其量程、精度要适合生产要仪器、衡器、量具经过计量检定或校验，其量程、精度要适合生产要求。（质量是企业的生命求。（质量是企业的生命(shngmng)，计量是质量的灵魂），计量是质量的灵魂）模具要求与设备及所产的品种配套，是完好。模具要求与设备及所产的品种配套，是完好。生产前必须对设备要进行空载运行检查确认，确认相应的公用介质生产前必须对设备要进行空载运行检查确认，确认相应的公用介质（水、电、汽、气）连结合符规定。（水、电、汽、气）连结合符规定。（6）信息沟要求对称、及时（信）；）信息沟要求对称、及时（信）；员工对信息的捕捉要通过培训宣贯来加强员工对信息的捕捉要通过培训宣贯来加强

39、例如：碳酸镁与氧化镁在误投料后，操作员工的反应。专业知例如：碳酸镁与氧化镁在误投料后，操作员工的反应。专业知识不强，车间宣贯不到位，或处理不当会产生不同的后果。平时识不强，车间宣贯不到位，或处理不当会产生不同的后果。平时的培训是为信息沟通能顺畅，让员工知道出现偏差后，要按相关的培训是为信息沟通能顺畅，让员工知道出现偏差后，要按相关程序及时反馈，以免事态进一步恶化。程序及时反馈，以免事态进一步恶化。第二十四页，共39页。中药制剂生产中药制剂生产(shngchn)现场现场质量控制质量控制2、生产操作、生产操作(生产中的过程控制生产中的过程控制)（严、实、细、恒）（严、实、细、恒）遵循：安全、质量、

40、进度、规范、成本要求；及时反蚀信遵循：安全、质量、进度、规范、成本要求；及时反蚀信息，以现场分析会的形式解决生产过程中发生偏差。息，以现场分析会的形式解决生产过程中发生偏差。操作员工必须做到以下：操作员工必须做到以下：（1）计量准确计量准确。称、配料必须经复核、确认。称、配料必须经复核、确认。称量、复核计量要准确，效价高、用量少的贵细、毒性药材称量、复核计量要准确，效价高、用量少的贵细、毒性药材等需双人复核、监控投料，认真填写等需双人复核、监控投料，认真填写(tinxi)记录并签名；记录并签名；本工序是经常易出差错的的工序，是质量控制生产现场的本工序是经常易出差错的的工序，是质量控制生产现场的

41、源头。领错料，称错数量的质量事故在整个行业时有发生。源头。领错料，称错数量的质量事故在整个行业时有发生。对本岗位的人员技能与责任心都要作重点要求。对本岗位的人员技能与责任心都要作重点要求。（2）生产操作要规范生产操作要规范 严格执行操作规程，不得擅自改变操作内容；切实执行生产严格执行操作规程，不得擅自改变操作内容；切实执行生产操作指令规程，严防污染、交叉污染和混淆，严纠不良操作操作指令规程，严防污染、交叉污染和混淆，严纠不良操作行为及习惯，严查脱岗、窜岗、溜岗、睡岗；行为及习惯，严查脱岗、窜岗、溜岗、睡岗；第二十五页，共39页。中药制剂生产现场中药制剂生产现场(xinchng)质量控质量控制制

42、控制好设备运行参数、工艺技术参数、产品（中间体）质量指标、本工序批量的投入产出率，严格分批管理，要有批概念(ginin)。（3）现场要保持整洁、有序：防止粉尘的产生与飞扬。要求设备密封性能好，有密封罩；发尘设备局部有围挡或安装捕吸尘装置；采用局部直排或安装除尘系统（如粉碎设备）；产尘操作间对走廊保持相对负压。及时进清理地面散落的物料，分类回收和生产中产生的头、尾料。操作人员不得作与操作无关的大幅度运动，上、下物料要轻拿轻放，量力而行。防止地面产生积水，保持洁具、器具等相对干燥，防止微生物的滋生。第二十六页，共39页。中药制剂生产现场中药制剂生产现场(xinchng)质量控质量控制制卫生按要求控

43、制（个人卫生、环境卫生、工艺卫生），不得裸手不经处理直接接触药品。定置管理要到位，应根据各自的实际现状及工艺布局，对生产现场中物料、设备、容器、工具、模具、洁具等划定放置区域，定置摆放，现场忙而不乱，整洁有序。（4）如实、及时填写相应记录，各岗位的批记录必与相应的批生产物料同时流转。相应的基础记录要及时填写。物料的的状态标示要清楚，粘贴牢固，写明物料的品名、规格、批号、生产日期、物料状态、产生的工序、操作人。（5）作好(zu ho)岗位中间产品的自检及记录，特别是中控记录，如装量差异、片重等，第二十七页，共39页。中药制剂生产现场质量中药制剂生产现场质量(zhling)控制控制为车间管理人员、

44、为车间管理人员、QA人员要注意：人员要注意：（1）偏差管理，要随时纠偏，以防差错、污染和混淆（执行）偏差管理，要随时纠偏，以防差错、污染和混淆（执行GMP的目的），是车间管理人员工作的重点。的目的），是车间管理人员工作的重点。偏差范围：收率超限、工艺条件变化、设备异常、质量指标有偏差范围：收率超限、工艺条件变化、设备异常、质量指标有偏差、物料标示不符以及生产中一切异常情况；偏差、物料标示不符以及生产中一切异常情况；处理原则：确认不影响最终产品质量，符合质量标准，产品安处理原则：确认不影响最终产品质量，符合质量标准，产品安全、有效；全、有效；处理程序：隔离处理程序：隔离-当事人填偏差通知单当事人

45、填偏差通知单调查研究调查研究处理措处理措施施审核批准审核批准实施纠偏实施纠偏监督、记录。监督、记录。例：板蓝根颗粒制粒生产工序最易出现合格颗粒收率不稳定例：板蓝根颗粒制粒生产工序最易出现合格颗粒收率不稳定(wndng)，颗粒色泽与其板蓝根流浸膏比重，制粒乙醇的，颗粒色泽与其板蓝根流浸膏比重，制粒乙醇的浓度有关；同时还分装过程中装量差异难以控制、夹粉现象浓度有关；同时还分装过程中装量差异难以控制、夹粉现象等。等。第二十八页，共39页。中药制剂生产现场中药制剂生产现场(xinchng)质量控制质量控制（2）中间产品管理直接流传-应对中间产品的品名、批号、规格、数量、质量、记录、单据等进行上下工序的

46、验收与交接（上工序转到下工序）；直接流传发生在上、下工序连系非常紧密，制粒与整混工序，因大多系同一组人员生产操作，易发生的质量问题是没有明确的数量交接，容易发生混批，上下批的头尾料很低容易混在起。中间站流转-多见于分段式生产，中间产品设有中间体质量控制标准，要进行中间体检验以控制质量，如整混与压片，这时中间产品要进行暂时入洁净区中间站存放。中间站流转要注意控制储存区的环境与条件，中间产品状态标志，出入中间站的手续、特别是入站前的清洁(qngji)管理；中药水提浸膏制剂，如果入站时包封不严密，物料袋外表有药粉，吸潮后容易形成污染源。第二十九页，共39页。中药制剂生产中药制剂生产(shngchn)

47、现场现场质量控制质量控制（3）物料平衡）物料平衡物料平衡要求生产过程中，关键工序必须受控，控制在物料平衡要求生产过程中，关键工序必须受控，控制在规定范围（经济与质量两个指标要综合考虑）规定范围（经济与质量两个指标要综合考虑）每个品种都应明确规定各关键工序的收率标准及质量定每个品种都应明确规定各关键工序的收率标准及质量定量偏差，只有两个指标均在偏差范围内，符合要求方量偏差，只有两个指标均在偏差范围内，符合要求方可放行，否则要进行偏差处理，生产纠偏。可放行，否则要进行偏差处理，生产纠偏。中药制剂大多不注重质量定量的偏差分析，只注中药制剂大多不注重质量定量的偏差分析，只注重经济指标简单的投入产出分析

48、，但对含毒性药材的重经济指标简单的投入产出分析，但对含毒性药材的处方必须在内控标准中进行规定。处方必须在内控标准中进行规定。中西药复方制剂中，西药原料药加入量少，如小中西药复方制剂中，西药原料药加入量少，如小儿氨酚黄那敏颗粒的扑尔敏在整个原料处方量只占儿氨酚黄那敏颗粒的扑尔敏在整个原料处方量只占0.38%。如果加辅料则不到万分之不一，如果只作数。如果加辅料则不到万分之不一，如果只作数量上的物料平衡，根本量上的物料平衡，根本(gnbn)就查不出来，这时必就查不出来，这时必要进行质量平衡分析，整混在线进行不同点位取样进要进行质量平衡分析，整混在线进行不同点位取样进行定量检测，只有所有取样点定量检验

49、结果在规定的行定量检测，只有所有取样点定量检验结果在规定的偏差范围内，才能放行进入下道工序。偏差范围内，才能放行进入下道工序。第三十页，共39页。中药制剂生产现场质量中药制剂生产现场质量(zhling)控制控制（4）不合格品管理）不合格品管理生产过程中不合格品来源生产过程中不合格品来源(liyun)-挑选时正常剔除，过挑选时正常剔除，过程监控中部分不合格品，质量问题造成的整批不合格品；程监控中部分不合格品，质量问题造成的整批不合格品；严格执行不合格物料不投入生产；不合格中间产品不流入下严格执行不合格物料不投入生产；不合格中间产品不流入下工序；不合格成品不入库；不合格品要求及进处理。工序；不合格

50、成品不入库；不合格品要求及进处理。不合格品管理程序：标志不合格品管理程序：标志隔离隔离报告报告查明原因查明原因处理申处理申请请批准批准监督处理监督处理记录及防止再发生措施。记录及防止再发生措施。对于不合品必须快刀斩乱麻。管理人员大多从经济上考虑，对于不合品必须快刀斩乱麻。管理人员大多从经济上考虑，对不合品迟迟不处理，一方面生产现场紊乱容易产生差错，对不合品迟迟不处理，一方面生产现场紊乱容易产生差错，另一方面往往是这些不合品形成了污染源。另一方面往往是这些不合品形成了污染源。第三十一页，共39页。中药制剂生产中药制剂生产(shngchn)现场现场质量控制质量控制（5）状态标志管理）状态标志管理