抗肿瘤治疗中的药物相互作用(精)讲课教案.ppt
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1、抗肿瘤治疗中的药物相互作用(精)概 述抗肿瘤药物特点:治疗窗狭窄 剂量毒性曲线陡峭;肿瘤患者特点:药效学:变化 药动学:变化 肝功、肾功、黏膜炎、营养不良 肿瘤患者用药复杂肿瘤患者用药特点药物相互作用的发生率挪威,肿瘤相关死亡的住院患者,4%与药物的相互作用有关。加拿大未化疗的住院患者,药物间相互作用63%,中重度占75%。不卧床的抗肿瘤治疗的患者,潜在的药物相互作用27%,药物相互作用事件276起,药代动力学水平:55%,药效学水平:25%;非抗肿瘤药物之间:87%;含抗肿瘤药物的相互作用:13%。最常见的非抗肿瘤药物:华法林、氢氯噻嗪、喹诺酮类和昂丹司琼。危险因素:药物的数目、种类、脑转移
2、。药物学水平相互作用是指药物之间在化学或者物理性质上的相互作用,在用药前混合后导致一个或两个药物的疗效或副作用等特征发生改变。发生在药物添加到静脉输液(或注射)的容器中混合时,包括沉淀、结晶、变色以及药物与容器的相互作用,导致药物的生物利用度下降和药效降低。概 念 相互作用引起沉淀或析出结晶相互作用引起沉淀或析出结晶低低pH值溶液中,紫杉醇、值溶液中,紫杉醇、5-氟尿嘧啶等会形成氟尿嘧啶等会形成沉淀。沉淀。相互作用引起药物失效相互作用引起药物失效美司钠与顺铂可形成美司钠美司钠与顺铂可形成美司钠-铂共价化合物铂共价化合物丝裂霉素与丝裂霉素与5%葡萄糖盐水(葡萄糖盐水(pH 45)溶液)溶液 药物
3、与容器的相互作用药物与容器的相互作用慢速输注慢速输注IL-2时,输液装置的吸附时,输液装置的吸附推荐推荐IL-2稀释法(稀释法(5%葡萄糖葡萄糖+0.1%白蛋白)。白蛋白)。药物与赋型剂或包装材料的相互作用药物与赋型剂或包装材料的相互作用 多柔比星 限制性毒性 骨髓抑制、心脏毒性多柔比星脂质体 限制性毒性 手足综合征 (AUC)增加约300倍,清除减少250倍,分布容积增加60倍剂量顺铂与脂质体:阻止药物有效达到治疗靶点,紫杉醇 聚氧乙烯蓖麻油:助溶剂和稳定剂 乙醇:助溶剂 与聚氯乙烯塑料管和输液袋 接触可浸提出大量的塑化剂邻苯二甲酸二乙基乙酯 紫杉醇的药代动力学呈非线形状态特征。其可能原因是
4、含紫杉醇的聚氧乙烯蓖麻油在血液中形成胶态微粒,阻止了药物向组织的分布。药代动力学水平的相互作用指一种药物使另一种并用的药物发生药代动力学的改变,即一个药物影响了另一个药物的吸收、分布、代谢或清除。离子的作用离子的作用 pH的影响的影响食物的影响食物的影响吸附作用吸附作用胃肠运动的影响胃肠运动的影响削弱肠吸收机能削弱肠吸收机能一、影响药物的吸收一、影响药物的吸收肠道上皮的药物转运蛋白和肠道上皮的药物转运蛋白和 P450同工酶(同工酶(CYP3A4和和CYP3A5)是影响口服药物有效吸收的主要障碍。)是影响口服药物有效吸收的主要障碍。很多化疗药物是很多化疗药物是ATP结合的盒式膜转运蛋白的底物,结
5、合的盒式膜转运蛋白的底物,P-gp、BCRP、MRP。转运蛋白表达的增加是耐药的主要原因之一转运蛋白表达的增加是耐药的主要原因之一。P-gp主要功能是抑制药物在胃肠道、组织、细胞中的吸收,主要功能是抑制药物在胃肠道、组织、细胞中的吸收,存在多态性。底物地高辛吸收差异较大,可能与这种多态存在多态性。底物地高辛吸收差异较大,可能与这种多态性有关。合用抑制剂如性有关。合用抑制剂如VRP可以增加药物的吸收。可以增加药物的吸收。环孢素是P-gp的抑制剂,环孢素与口服紫杉醇联合应用可提高后者的生物利用度。拓扑替康口服联用依克立达(BCRP和P-gp抑制剂),生物利用度从单用时的40%升高至97.1%。多西
6、他赛的口服生物利用度有限,是由于肠道和肝脏中CYP3A4调节的首过代谢导致。在小鼠实验中,口服多西他赛与CYP3A4抑制剂利托那韦联合应用时,多西他赛的血浆药物浓度可提高50倍。二、影响药物的分布二、影响药物的分布v竞争蛋白结合部位 当同时应用多种药物时,它们有可能在蛋白结合部位发生竞争,使某一药被置换出来变成游离型,加大了游离型的比例,可能加大了该药的毒性。抗癌药物可与白蛋白、1-酸糖蛋白、脂蛋白、免疫球蛋白和红细胞等多种血液成分结合。细胞毒性药物具有很高的蛋白结合能力,如紫杉醇和Vp-16。与其他蛋白结合药物存在潜在的药物分布水平上的相互作用。三、影响生物转化过程三、影响生物转化过程酶诱导
7、 一些药物能增加肝微粒体酶合成,加速另一种药的代谢而干扰该药的作用。(苯巴比妥、苯妥英钠)酶抑制 肝微粒体酶的活性能被某些药物抑制,使另一药物的代谢减少,作用加强或延长。(氯霉素、西咪替丁)代谢环节的相互作用:CYP450酶、非CYP450酶。肝脏CYP系统是发生药物相互作用的常见位置:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、如帕罗西汀、氟西汀,三环类抗抑郁药部分为CYP2D6的强抑制剂,与经CYP2D6代谢的他莫昔芬、多柔比星或长春碱等合用时可能发生相互作用。利福平是CYP3A4诱导剂。他莫西芬、托瑞米芬、伊马替尼、吉非替尼 降低抗肿瘤药物的AUC和血浆峰浓度 环磷酰胺、异环磷酰胺 在肝脏CYP450
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