冠心病房颤患者的抗凝治疗.ppt

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1、冠心病房颤患者的抗凝治疗 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望冠心病房颤抗凝治疗冠心病房颤抗凝治疗房颤危害房颤危害卒中及出血危险评分卒中及出血危险评分口服抗凝治疗临床研究口服抗凝治疗临床研究新型口服抗凝药物临床研究新型口服抗凝药物临床研究抗凝指南抗凝指南Wolf et al.Stroke 1991;22:983-988.FraminghamFramingham研究研究%01020305059606970798089AF 发生率发生率 房颤患者脑卒中发生率

2、房颤患者脑卒中发生率年龄年龄(岁岁)卒中率与房颤类型无关卒中率与房颤类型无关J Am Coll Cardiol 2000;35:183阵发性阵发性AF持续性持续性 AF低危低危中危中危高危高危1086420年年卒卒中中率率(%)冠心病房颤抗凝治疗冠心病房颤抗凝治疗房颤危害房颤危害卒中及出血危险评分卒中及出血危险评分口服抗凝治疗临床研究口服抗凝治疗临床研究新型口服抗凝药物临床研究新型口服抗凝药物临床研究抗凝指南抗凝指南房颤患者卒中风险分层房颤患者卒中风险分层 CHADS2评分评分基线特征分值C充血性心力衰竭1H高血压1A年龄75岁1D糖尿病1S卒中或短暂脑缺血病史2脑卒中发生率脑卒中发生率(%/

3、年年)n=120n=463n=523n=337n=220n=65n=5CHADS2 得分得分1.92.845.98.512.518.2051015200123456CHADS 2 计分的两面性计分的两面性Gage et al.JAMA 2001;285:286470 Hylek EM.Circ 2007;115:268996.不抗凝不抗凝-1-1年卒中率（）年卒中率（）抗凝抗凝-1-1年大出血率（）年大出血率（）CHADS 2 计分计分房颤患者卒中风险分层房颤患者卒中风险分层:CHA2DS2-Vasc评分评分PointsCCongestiveheartfailure1HHypertension

4、1AAge 75years2DDiabetesmellitus1SStroke/TIA/thromboembolism2VVasculardisease1AAge6574years1SSexcategory(femalesex)1max9房颤患者出血风险分层房颤患者出血风险分层:HAS-BLED评分评分PointsHHypertension1AAbnormalrenalandliverfunction(1pointeach)1or2SStroke2BBleeding1LLabileINRs1EElderly(e.g.,65years)1DDrugsoralcohol(1pointeach)1o

5、r2max9出血：既往出血史、出血倾向，如贫血、易出血因素等；药物：联合出血：既往出血史、出血倾向，如贫血、易出血因素等；药物：联合使用抗血小板药、非类固醇类抗炎药使用抗血小板药、非类固醇类抗炎药冠心病房颤抗凝治疗冠心病房颤抗凝治疗房颤危害房颤危害卒中及出血危险评分卒中及出血危险评分口服抗凝治疗临床研究口服抗凝治疗临床研究新型口服抗凝药物临床研究新型口服抗凝药物临床研究抗凝指南抗凝指南华法林抗凝效果和地位受到认同华法林抗凝效果和地位受到认同-与安慰剂相比，与安慰剂相比，卒中卒中的相对的相对危险下降危险下降641.Hartetal.Ann Intern Med2007;146;857-867.*

6、对照组的患者允许使用安慰剂 N2900 对所有卒中：对所有卒中：相对危险下降相对危险下降64 对缺血性卒中对缺血性卒中 相对危险下降相对危险下降67AFASAK I,1989(2);1990(3)SPAF I,1991(5)BAATAF,1990(4)CAFA,1991(6)SPINAF,1992(7)EAFT,1993(8)全部试验全部试验 N=6100%50%050%100%安慰剂安慰剂/对照组更优对照组更优华法林更优华法林更优研究，年（参考文献）研究，年（参考文献）相对危险降低相对危险降低(95%CI)剂量调整的华法林剂量调整的华法林对比安慰剂或无治疗对比安慰剂或无治疗发生率发生率严重出

7、血事件严重出血事件P0.05Arch Int Med 1994;154:1453145414SPAF III:校正剂量的华法林与低剂量华法林校正剂量的华法林与低剂量华法林加阿司匹林的比较加阿司匹林的比较*当开始治疗时，华法林剂量校正范围为 0.5-3.0 mg/天，以达到国际标准化比率(INR)1.21.5的目的，之后给予固定剂量;RRR=相对危险度降幅校正剂量的华法林校正剂量的华法林华法林华法林(INR 2.03.0)INR 2.03.0)联合治疗联合治疗固定固定剂量量华法林法林(INR 1.21.5)*+阿司匹林阿司匹林(325 mg/d)累累积事件事件发生率生率(%每年每年)年15010

8、502.00.51.01.5RRR 74%(95%CI:5087%)P=75(=75岁岁 高血压高血压 卒中史卒中史TIATIA外周栓塞外周栓塞LVEF45%LVEF45%外周动脉病外周动脉病55-7455-74岁并有需岁并有需要治疗的要治疗的DMDM和和CAD)CAD)阿司匹林阿司匹林氯吡格雷氯吡格雷 VS.VS.华法林华法林主要终点事件（卒中、心肌梗死、栓塞和血管性死亡）主要终点事件（卒中、心肌梗死、栓塞和血管性死亡）u双联抗血小板组：双联抗血小板组：5.6%/5.6%/年年(事件率增加事件率增加47%)47%)u华法林组：华法林组：3.9%/3.9%/年年 u两组大出血发生率相同两组大出

9、血发生率相同20052005年年9 9月提前中止月提前中止AHA 2005，DallasLancet 2006;367:190319ACTIVE W:在在AFAF相关性卒中预防方面，口服抗凝相关性卒中预防方面，口服抗凝治疗优于双重抗血小板治疗治疗优于双重抗血小板治疗ACTIVE Investigators.Lancet 2006;151:190312INR=国国际标准化比率准化比率;RR=相相对危危险度度;VKA=维生素生素K拮抗拮抗剂口服抗凝治疗口服抗凝治疗VKA(目目标 INR=2.03.0)双重抗血小板治疗双重抗血小板治疗氯吡格雷氯吡格雷(75 mg/d)+(75 mg/d)+阿司匹林阿

10、司匹林 (75100 mg/d)(75100 mg/d)RR 1.72(95%CI:1.242.37)P=0.001n=333531682419941n=337132322466930卒中卒中累积风险率累积风险率年0.0500.000.51.01.50.040.030.020.01ACTIVETheAtrialFibrillationClopidogrelTrialwithIrbesartanforPreventionofVascularEvents入选入选7554例卒中高危房颤病人，不适宜例卒中高危房颤病人，不适宜VKA随机分为氯比格雷及安慰剂组，随机分为氯比格雷及安慰剂组，附加阿司匹林附加

11、阿司匹林主要重点：任何血管事件主要重点：任何血管事件(卒中、非中枢神经系卒中、非中枢神经系统栓塞、统栓塞、MI或血管原因死亡）或血管原因死亡）S.J.Connolly,etal.,“Effectofclopidogreladdedtoaspirininpatientswithatrialfibrillation,”New England Journal of Medicine,2009，360（20）：20662078,不适宜不适宜VKA特别出血危险（特别出血危险（22.9%）跌倒倾向或头部外伤跌倒倾向或头部外伤(9.8%)持续血压高于持续血压高于160/100(3.2%)接受抗凝治疗有严重出

12、血接受抗凝治疗有严重出血(5.8%)既往既往2年有严重酗酒史年有严重酗酒史(1.1%)入组前入组前6月月-1年有消化道溃疡病年有消化道溃疡病(0.7%)血小板减少症血小板减少症(血小板血小板 150 109/L)(2.2%)需要长期非类固醇治疗需要长期非类固醇治疗(1.6%).医生判定医生判定VKA治疗不适合（治疗不适合（49.7%)病人不愿服用病人不愿服用(26.0%)两组两组CHADS2评分病人比例评分病人比例缺血性心脏病史（缺血性心脏病史（27.4%）OutcomeClopidogrel+Aspirin(N=3772)Aspirin(N=3782)PValueno.ofevents%/y

13、rno.ofevents%/yrPrimaryoutcome8326.89247.60.01OutcomeClopidogrel+Aspirin(N=3772)Aspirin(N=3782)PValueno.ofevents%/yrno.ofevents%/yrStrokeAny2962.44083.3 75岁岁NASPEAF,2004(25)PATAF,1999(16)SIFA,1997(12)100%50%050%100%抗血小板药物更优抗血小板药物更优华法林更优华法林更优房颤房颤PCI术后术后双联抗血小板双联抗血小板预防支架内血栓形成，降低预防支架内血栓形成，降低PCI术后非致死性心肌术

14、后非致死性心肌梗死、再血管化和严重出血发生率梗死、再血管化和严重出血发生率是否继续抗凝？是否继续抗凝？房颤卒中、体循环栓塞和死亡风险房颤卒中、体循环栓塞和死亡风险抗栓的出血风险抗栓的出血风险支架内血栓导致心肌梗死和死亡风险支架内血栓导致心肌梗死和死亡风险lCHA2DS2-Vasc及及 HAS-BLED风险评分有风险评分有助于识别病人出血及卒中助于识别病人出血及卒中丹麦大型注册研究入选丹麦大型注册研究入选MI病人病人40.812随访随访4765 1420天天R.Srensen,M.Let al.,The Lancet,2009,374(9706):19671974Risk of bleeding

15、 in patients with acute myocardial infarction treated with different combinations of aspirin,clopidogrel,and vitamin K antagonists in Denmark:a retrospective analysis of nationwide registry data出血发生率出血发生率 A：aspirinC：clopidogrelV：vitamin K antagonistA+C：aspirin+clopidogrelA+V:aspirin+vitamin K antago

16、nistC+V:clopidogrel+vitamin K antagonist三联：三联：A+C+V年年出出血血发发生生率率（%）氯比格雷联合维生素氯比格雷联合维生素K拮抗剂（拮抗剂（VLA）及三联治疗）及三联治疗出血风险高出血风险高出血部位：出血部位：1891(46%)病人因出血住院病人因出血住院病人特征分析：出血风险增加与高龄、病人特征分析：出血风险增加与高龄、糖尿病、心衰有关糖尿病、心衰有关再发再发MI或死亡或死亡非致死出血非致死出血1852人中人中 702(379%)无非致命出血无非致命出血38 960人中人中 7178(184%)p00001再再发发M MI I或或死死亡亡（%）A

17、ntithrombotic Management and 1-Year Outcome of Patients on Oral Anticoagulation Undergoing Coronary Stent Implantation(from the Registro Regionale Angioplastiche Emilia-Romagna Registry)Romagna冠脉支架后口服抗凝药物抗血栓管理结果冠脉支架后口服抗凝药物抗血栓管理结果Andrea Rubboli,et al.Am J Cardiol 2012;109:14111417)口服抗凝指征口服抗凝指征药物治疗药物治

18、疗支架类型支架类型卒中：卒中：DAPT组临界高于组临界高于TT及及OAC+A组组（P=0.057）出血：出血：TT组较高，三组无显著差异组较高，三组无显著差异MACVEs三组无差异三组无差异（心血管死亡、（心血管死亡、MI、靶血管重建、支架血栓、卒中、静脉血栓、大出血）、靶血管重建、支架血栓、卒中、静脉血栓、大出血）支架血栓：三组无差异支架血栓：三组无差异结论结论PCI支架病人口服抗凝治疗管理依据支架病人口服抗凝治疗管理依据临床危险评估，给于三联治疗，以临床危险评估，给于三联治疗，以使病人得到最佳治疗使病人得到最佳治疗冠心病房颤抗凝治疗冠心病房颤抗凝治疗房颤危害房颤危害卒中及出血危险评分卒中及

19、出血危险评分口服抗凝治疗临床研究口服抗凝治疗临床研究新型口服抗凝药物临床研究新型口服抗凝药物临床研究抗凝指南抗凝指南新型口服抗凝药物新型口服抗凝药物新型口服抗凝药物III期临床研究直接凝血酶抑制剂达比加群RE-LY1直接Xa因子抑制剂利伐沙班阿哌沙班AVERROES3ARISTOTLE41.N Engl J Med 2009;361(12):1139-51.2.N Engl J Med 2011;365;883-91.3.Connolly et al,2010.4.N Engl J Med 2011;365(11):981-92.RE-LY:研究设计研究设计Ezekowitz MD et al

20、.Am Heart J 2009;157:80510;Connolly SJ et al.N Engl J Med 2009;361:113951主要目的主要目的:证实达比加群非劣效于达比加群非劣效于华法林法林 随随访期至少期至少为1年，最年，最长为3年，中位随年，中位随访期期为2年年AF，伴有伴有 1 项高危因素项高危因素无禁忌症无禁忌症*R达比加群达比加群110 mg BIDn=6000华法林华法林1 mg,3 mg,5 mg(INR 2.03.0)n=6000达比加群达比加群150 mg BIDn=6000*严重心脏瓣膜疾病，筛选之前14天内发生卒中，筛选之前6个月内发生严重卒中，出血风

21、险增高，肌酐清除率30 mL/min，活动性肝病，妊娠；BID=每日两次;INR=国际标准化比率Disclaimer:Dabigatran etexilate is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation outside the US and Canada.This information is provided for medical education purposes only.Please be aware that there may be national differenc

22、es between countries regarding specific medical information,including licensed uses,so please check local prescribing information for further details.RE-LY研究研究Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation病病人人比比例例（%）CHADS2既往既往MI史史(16.59%)病病人人比比例例（%）达比加群达比加群150mg150mg显著降低卒中或全身性栓塞发生率显

23、著降低卒中或全身性栓塞发生率RR 0.65(95%CI:0.520.81)卒中卒中/全身性栓塞全身性栓塞(%/(%/年年)事件数量:183/6015134/6076202/6022达比加群达比加群110 mg BID达比加群达比加群150 mg BID华法林法林0.00.30.60.91.21.51.81.541.111.71P0.001(Sup)P0.001(NI)RR 0.90(95%CI:0.741.10)RRR35%Disclaimer:Dabigatran etexilate is not approved for clinical use in stroke prevention

24、in atrial fibrillation outside the US and Canada.This information is provided for medical education purposes only.Please be aware that there may be national differences between countries regarding specific medical information,including licensed uses,so please check local prescribing information for

25、further details.Connolly SJ et al.N Engl J Med 2010;363:18756BID=每日两次;NI=非劣效性;RR=相对危险度;RRR=相对危险降幅;Sup=优效性达比加群达比加群110110和和150mg150mg显著降低总体出血事件显著降低总体出血事件14.7416.5618.37事件/数量:1754/60151993/60762166/6022达比加群达比加群110 mg BID达比加群达比加群150 mg BID华法林法林01025总体出血事件总体出血事件 (%/(%/年年)20155RR 0.78(95%CI:0.730.83)P165

26、mg阿司匹林或阿司匹林联合氯比阿司匹林或阿司匹林联合氯比格雷格雷严重肾功不全（血肌酐2.5mg/dl221mol/l或计算肌酐清除25ml/min).CHADS2评分评分病病人人比比例例（%）CHADS2既往既往MI史史(14.2%)病病人人比比例例（%）房颤类型房颤类型病病人人比比例例（%）阿哌沙班组卒中或全身栓塞低于华法林阿哌沙班组卒中或全身栓塞低于华法林阿哌沙班大出血少于华法林阿哌沙班大出血少于华法林结论结论房颤病人阿哌沙班预防卒中及全身栓塞优于华法林，出血及死亡率低于华法林611317318248221APPRAISEApixaban for Prevention Acute Isch

27、emic and Safety Events 双盲，安慰剂对照，剂量范围研究双盲，安慰剂对照，剂量范围研究出血多，停止入组出血多，停止入组AlexanderJH,etal.Apixaban,anoral,direct,selectivefactorXainhibitor,incombinationwithantiplatelettherapyafteracutecoronarysyndrome:resultsoftheApixabanforPreventionofAcuteIschemicandSafetyEvents(APPRAISE)trial.Circulation2009;119:28

28、77-85.各组基线阿司匹林及氯比格雷使用（各组基线阿司匹林及氯比格雷使用（%）ApixabanPlacebo(n611)2.5mgBID(n317)10mgQD(n318)10mgBID(n248)20mgQD(n221)Aspirin99.798.799.099.299.5Clopidogrel75.673.076.577.977.5出血：呈出血：呈剂量剂量相关性相关性联合氯比格雷组剂量相关出血更明显联合氯比格雷组剂量相关出血更明显缺血性事件：缺血性事件：有减少趋势，无显著差异有减少趋势，无显著差异P=0.21P=0.07结论结论对近期对近期ACS患者阿哌沙班联合抗血小板治患者阿哌沙班联合

29、抗血小板治疗，有剂量相关的出血增加，及减少缺血疗，有剂量相关的出血增加，及减少缺血事件的趋势事件的趋势阿哌沙班安全及有效性可能依据基础抗血阿哌沙班安全及有效性可能依据基础抗血小板治疗而不同小板治疗而不同APPRAISE-2The Apixaban for Prevention of Acute Ischemic Events 2 入选入选7329例例ACS后，由于严重出血事件增后，由于严重出血事件增加，随访加，随访241天提前终止天提前终止阿哌沙班阿哌沙班5mgBID，同时抗血小板治疗，同时抗血小板治疗结论：结论：ACS患者阿哌沙班患者阿哌沙班5 mgBID 联合抗血小板联合抗血小板增加主要出

30、血事件增加主要出血事件不减少缺血事件发生不减少缺血事件发生AlexanderJH,etal.Apixabanwithantiplatelettherapyafteracutecoronarysyndrome.NEnglJMed2011;365:699-708ROCKET AFRivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation入选入选14264有有2项危险因素房颤病人项危险因素房颤病人利伐沙班利伐沙班20mg/15mgQDCHADS2平均平均3.46-3.48CHADS2出血出血no./100 patient-yrP=0.

31、44颅内出血、致死性出血及关键器官出血发生率颅内出血、致死性出血及关键器官出血发生率显著低于华法林显著低于华法林事件事件发生率生率(%)P=0.07P=0.003P=0.019相对风险相对风险下降下降34%相对风险相对风险下降下降34%相对风险相对风险下降下降31%利伐沙班组主要终点利伐沙班组主要终点（卒中、全身栓塞）（卒中、全身栓塞）减少减少结论结论房颤病人利伐沙班在预防卒中或全身栓塞，房颤病人利伐沙班在预防卒中或全身栓塞，不劣于华法林不劣于华法林虽然利伐沙班颅内及致命性出血少于华法虽然利伐沙班颅内及致命性出血少于华法林组，但两组间大出血无显著差异林组，但两组间大出血无显著差异ATLAS A

32、CS 2TIMI 51Rivaroxaban in Patients with a RecentAcute Coronary Syndrome入选入选15526例例ACS排除缺血性卒中排除缺血性卒中/TIA、胃肠道出血、血色素、胃肠道出血、血色素10g/dl、颅内出血、颅内出血随机双盲分入利伐沙班随机双盲分入利伐沙班2.5mg或或5mg及安慰及安慰剂组剂组随访随访13-31月月主要重点：心血管死亡，心梗，卒中主要重点：心血管死亡，心梗，卒中常规抗血小板药物常规抗血小板药物药药物物使使用用（%）主要终点主要终点联合终点：联合终点：2.5/5mg利伐沙班利伐沙班心血管死亡：心血管死亡：5mg利伐沙

33、班无显著差异利伐沙班无显著差异安全性（出血）：安全性（出血）：致命性出血无显著差异致命性出血无显著差异P=0.66P=0.003P=0.009P0.001P 1,lowbleedingriskAspirin+clopidogrel+warfarinCHADS2 1,highbleedingriskAspirin+clopidogrelJ.S.Paikin,etal.“Tripleantithrombotictherapyinpatientswithatrialfibrillationandcoronaryarterystents,”Circulation,2010,121(18):20672070