制药工艺学_诺氟沙星.ppt

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1、制药工艺学_诺氟沙星 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望第一节 概述CAS 70458-96-7性质 白色、淡黄色，无臭，味微苦 熔点：218224C 溶解性：水、乙醇 极微溶 DMF微溶 醋酸、盐酸、氢氧化钠易溶 紫外吸收（钠盐）273、325、336吸收最大第一节 概述用途用途诺氟沙星：喹诺酮酸衍生物1962年Lesher发表第一个喹诺酮酸类抗菌药奈啶酸合成2万个衍生物已可成为药品60多个诺氟沙星 日本1978年开发成功，属第三代喹诺酮酸类药已在6

2、0多个国家、地区批准上市1995年中国药典收录二、诺氟沙星研究与开发过程第二节 诺氟沙星合成原理与工艺一、合成工艺路线选择一、合成工艺路线选择1 1、哌嗪缩合、哌嗪缩合 1-1-乙基乙基-7-7-氯氯-6-6-氟氟-4-4-氧氧-3-3-喹啉甲酸与哌嗪脱氯化氢缩合喹啉甲酸与哌嗪脱氯化氢缩合得诺氟沙星，反应以吡啶为溶剂，沸点反应，反应收率最得诺氟沙星，反应以吡啶为溶剂，沸点反应，反应收率最高可达高可达77.2%77.2%。主化学反应主化学反应第二节 诺氟沙星合成原理与工艺2 2、苯胺衍生物为原料、苯胺衍生物为原料 3-3-（乙酰）哌嗪（乙酰）哌嗪-4-4-氟苯胺与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯经氟苯胺与

3、乙氧亚甲基丙二酸二乙酯经缩合、环合、乙基化、水解得诺氟沙星缩合、环合、乙基化、水解得诺氟沙星主化学反应如下：主化学反应如下：3 3、2-2-氯氯-4-4-氨基氨基-5-5氟苯甲酸乙酯为原料氟苯甲酸乙酯为原料4 4、工艺路线评价、工艺路线评价对三条合成路线经济技术指标评价，对三条合成路线经济技术指标评价，选定合成工艺路线。选定合成工艺路线。哌嗪缩合工艺路线哌嗪缩合工艺路线二、合成原理分析二、合成原理分析1 1、主副反应分析、主副反应分析 1-1-乙基乙基-7-7-氯氯-6-6-氟氟-4-4-氧氧-3-3-喹啉甲酸与哌嗪脱氯化氢喹啉甲酸与哌嗪脱氯化氢缩合得诺氟沙星反应过程分析如下：缩合得诺氟沙星反

4、应过程分析如下：主反应主反应副反应副反应2 2、工艺参数影响分析、工艺参数影响分析1 1）合成反应分析）合成反应分析A+BA+BSPSPA QA Q结论：结论：存在平行和连串副反应存在平行和连串副反应 2）合成反应工艺参数的影响反应原料配比、溶剂与浓度 1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸熔点：278C 哌嗪：熔点 44C 沸点 124130C 有最佳原料配比、溶剂用量反应温度、反应时间 平行与连串副反应的存在 有最佳反应温度与反应时间催化剂 加入某种催化剂，提高哌嗪与氯或降低哌嗪与氟的反应速度 三、合成工艺流程框图与工艺控制指标三、合成工艺流程框图与工艺控制指标1、工艺流程框图 2

5、、各工序工艺控制参数脱水工序 配料比、脱水温度、脱水终点、冷却温度缩 合 配料比、缩合温度、缩合终点脱 溶 剂 回收溶剂真空度、温度及终点控制指标 3 3、问题分析、问题分析合成工艺完整判断标准：合成工艺完整判断标准：工艺方案工艺方案-多样性多样性工艺方案工艺条件工艺方案工艺条件-唯一性唯一性1 1）以甲苯为带水剂存在的问题）以甲苯为带水剂存在的问题2 2）稀乙酸溶解问题（控制）稀乙酸溶解问题（控制PH=5.5PH=5.5）3 3）用乙醇重结晶问题）用乙醇重结晶问题文献介绍的合成工艺文献介绍的合成工艺一、一、1-1-乙基乙基-7-7-氯氯-6-6-氟氟-4-4-氧氧-3-3-喹啉甲酸喹啉甲酸1

6、 1、合成工艺路线选择、合成工艺路线选择1)1)7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲（酰）酸乙（甲）酯工艺第三节 诺氟沙星中间体合成原理与工艺2)N-2)N-乙基乙基-3-3-氯氯-4-4-氟苯胺氟苯胺工艺3)23)2，4-4-二氯二氯-5-5-氟苯甲酰氯氟苯甲酰氯工艺4)4)工艺路线评价工艺路线评价对三条合成路线经济技术指标评价，选定合成工艺路线。对三条合成路线经济技术指标评价，选定合成工艺路线。7-7-氯氯-6-6-氟氟-4-4-氧氧-3-3-喹啉甲（酰）酸乙（甲）酯工艺工艺路线喹啉甲（酰）酸乙（甲）酯工艺工艺路线2 2、合成原理分析、合成原理分析1)1)主副反应分析主副反应分析 主反应主反

7、应副反应副反应7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸乙酯的4-O乙基化反应 1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸的4-O乙基化反应2)工艺参数影响分析A 合成反应分析 A+BSP A Q结论：存在平行和连串副反应B 合成反应工艺参数的影响反应原料配比、溶剂与浓度有最佳原料配比、溶剂用量反应温度、反应时间 平行与连串副反应的存在 有最佳反应温度与反应时间3 3、合成工艺流程框图与工艺控制指标、合成工艺流程框图与工艺控制指标1)1)工艺流程框图工艺流程框图 2)2)各工序工艺控制参数各工序工艺控制参数3)问题分析A 在加溴乙烷前温度为何加热到110CB 溴乙烷滴加时间多少？何时升温？C 碱

8、解碱的浓度、用量、反应温度？D 重结晶母液如何处理？文献介绍的合成工艺二、乙氧亚甲基丙二酸二乙酯二、乙氧亚甲基丙二酸二乙酯1 1、合成原理、合成原理2 2、合成工艺过程、合成工艺过程3、问题1）如何判断低沸物完全脱除2）丙二酸二乙酯和氯化锌如何加入3）滴加乙酸酐时间4）原甲酸三乙酯真空度？如何判断完全脱除？5）减压精馏条件？（精馏塔理论板、回馏比）6）总收率5065%，反应收率？精馏收率？三、三、7-7-氯氯-6-6-氟氟-4-4-氧氧-3-3-喹啉甲酸乙酯喹啉甲酸乙酯1 1、合成工艺路线选择、合成工艺路线选择1)1)乙氧亚甲基丙二酸二乙酯合成工艺2)2)原甲酸三乙酯合成工艺3 3)2-氨基-

9、4-氯-5-氟苯甲酸酯合成工艺4)工艺路线评价对三条合成路线经济技术指标评价，选定合成工艺路线。乙氧亚甲基丙二酸二乙酯合成工艺工艺路线2、合成原理分析1)主副反应分析 主反应副反应A 缩合过程不明确B 环合过程产品的异构体，由导热油引起2)工艺参数影响分析A 缩合反应分析（不明确）B 环合反应分析 AS AQ结论：主要为平行副反应C 合成反应工艺参数的影响反应原料配比、溶剂与浓度有最佳原料配比、溶剂用量反应温度、反应时间 平行与连串副反应的存在 有最佳反应温度与反应时间3、合成工艺流程框图与工艺控制指标1)工艺流程框图 2)2)各工序工艺控制参数各工序工艺控制参数3)问题分析缩合过程A 原料配

10、比？B 升温蒸乙醇时间、温度？C 蒸馏乙醇真空度？D 反应收率？文献介绍的合成工艺环合过程A 原料配比？B 洗涤用石油醚、丙酮量？C 导热油能否重复利用？D 洗涤用后的石油醚、丙酮如何处理？文献介绍的合成工艺四、3-氯-4-氟苯胺1、合成原理1）硝化2）氟化3 3）还原）还原2、合成工艺1）硝化1、硫酸、硝酸比例、浓度以及其与邻二氯苯的比例2、冷却后温度？冰解加冰量3、离心水，水洗水到哪去？4、收率88%，还有12%的去向？1、3，4-二氯硝基苯，KF，二甲基亚砜配料比？2、氟化反应温度，时间？3、判断氟化反应完全标准？4、水蒸气蒸馏产品后溶剂如何回收？5、为何用水蒸气蒸馏产品6、收率82%，

11、还有18%的去向2）氟化3）还原1、原料的配料比？2、3-氯-4-氟硝基苯分多少次、多少时间加入？3、还原后铁粉废渣如何处理？4、收率90%，还有10%的去向四、原甲酸三乙酯1、合成原理2、合成工艺过程3 3、工艺流程框图、工艺流程框图4、问题1）为何要滴加乙醇钠2）初馏分套用的目的？3）除盐过程采用初馏分洗涤目的4）蒸馏、精馏概念？产品宜采用蒸馏？精馏？结论以3-氯-4-氟苯胺为原料，经与EMME缩合、环合，再与溴乙烷乙基化、哌嗪缩合四步反应合成诺氟沙星其中3-氯-4-氟苯胺与EMME缩合收率不详、环合收率79%、乙基化收率56%、哌嗪缩合收率77.2%，总收率小于3 4%展望提高收率、产品质量，降低产品成本第四节 结论与展望