他汀类药物的不良反应及药学监护.教学内容.ppt

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1、他汀类药物的不良反应及药学(yo xu)监护第一页，共41页。他汀类药物的不良反应肝毒性肝毒性肝毒性肝毒性肌毒性肌毒性肌毒性肌毒性肾脏损害肾脏损害肾脏损害肾脏损害(s(s nhi)nhi)致新发糖尿病的发生致新发糖尿病的发生致新发糖尿病的发生致新发糖尿病的发生其他不良反应其他不良反应其他不良反应其他不良反应主要(zhyo)介绍第二页，共41页。剂量依赖性绝大多数转氨酶升高20%3xULN5xULN0.5%ALT9xULN0.2%他汀引起他汀引起(ynq)肝酶升高的发生率肝酶升高的发生率Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C.Am J Cardiol 2006;97su

2、ppl:44C51C.第三页，共41页。肝毒性发生肝毒性发生(fshng)机制机制n机制：他汀致肝酶升高的机制仍不清机制：他汀致肝酶升高的机制仍不清楚楚(qng chu)n可能是因该药物引起肝细胞膜结构改可能是因该药物引起肝细胞膜结构改变而导致肝酶的渗漏变而导致肝酶的渗漏n也可能与以下一些机制有关：也可能与以下一些机制有关：n 肝细胞内胆固醇水平下降继发性肝细胞内胆固醇水平下降继发性药物效应药物效应 合并脂肪肝；合并脂肪肝；n同时使用可能导致肝酶升高药物；同时使用可能导致肝酶升高药物；n大量饮酒等。大量饮酒等。第四页，共41页。Circulation.2005;111:3051-3057不同不

3、同(b tn)他汀肝脏不良事件发生他汀肝脏不良事件发生率率051015202530瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀辛伐他汀普伐他汀普伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀肝脏不良事件报告肝脏不良事件报告/百万百万(bi wn)处方处方3540肝脏(gnzng)不良事件：报告的肝脏(gnzng)不良事件。第五页，共41页。他汀相关肝脏不良反应的临床他汀相关肝脏不良反应的临床(ln chun)处理处理n n我国的血脂异常防治指南建议，药物治疗开始后我国的血脂异常防治指南建议，药物治疗开始后4-8周复査肝功能，如无异常，则逐步调整为周复査肝功能，如无异常，则逐步调整为6-12个月个月复査一次复査一次n n如如AST

4、或或ALT超过超过3ULN，应暂停给药，且仍需每，应暂停给药，且仍需每周复査肝功能，直至恢复正常。周复査肝功能，直至恢复正常。n n轻度的肝酶升高轻度的肝酶升高(shn o)小于小于3ULN并不是治并不是治疗的禁忌证，患者可以继续服用他汀类药物，部分疗的禁忌证，患者可以继续服用他汀类药物，部分患者升高患者升高(shn o)的的ALT可能会自行下降。可能会自行下降。第六页，共41页。他汀相关肝损害(snhi)药学监护点(一)n n治疗前治疗前:是否常规检测是否常规检测(jin c)肝功能肝功能n n治疗中治疗中:询问患者是否按要求检测询问患者是否按要求检测(jin c)肝肝酶酶n n 按照他汀说

5、明书定期复查按照他汀说明书定期复查第七页，共41页。他汀相关肝损害药学(yo xu)监护点(二)他汀类药物相关肝脏损害他汀类药物相关肝脏损害他汀类药物相关肝脏损害他汀类药物相关肝脏损害,临床医生排除其他原因临床医生排除其他原因临床医生排除其他原因临床医生排除其他原因:(:(如下如下如下如下)肥胖症肥胖症肥胖症肥胖症,糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病,酒精滥用酒精滥用酒精滥用酒精滥用,脂肪肝等脂肪肝等脂肪肝等脂肪肝等肝肝肝肝,胆胆胆胆,胰疾病胰疾病胰疾病胰疾病其他可能引起肝功能损害的药物其他可能引起肝功能损害的药物其他可能引起肝功能损害的药物其他可能引起肝功能损害的药物:抗肿瘤、抗结核、抗过敏、类固抗肿

6、瘤、抗结核、抗过敏、类固抗肿瘤、抗结核、抗过敏、类固抗肿瘤、抗结核、抗过敏、类固醇、抗风湿、抗生素、治发热醇、抗风湿、抗生素、治发热醇、抗风湿、抗生素、治发热醇、抗风湿、抗生素、治发热(f r)(f r)、抗真菌等、抗真菌等、抗真菌等、抗真菌等非肝源性转氨酶升高非肝源性转氨酶升高非肝源性转氨酶升高非肝源性转氨酶升高:病毒性心肌炎、皮肌炎、进行性肌营养不良、病毒性心肌炎、皮肌炎、进行性肌营养不良、病毒性心肌炎、皮肌炎、进行性肌营养不良、病毒性心肌炎、皮肌炎、进行性肌营养不良、多发性肌炎、肺梗塞、再生障碍性贫血、溶血性贫血、肾小球多发性肌炎、肺梗塞、再生障碍性贫血、溶血性贫血、肾小球多发性肌炎、肺

7、梗塞、再生障碍性贫血、溶血性贫血、肾小球多发性肌炎、肺梗塞、再生障碍性贫血、溶血性贫血、肾小球肾炎、胰腺炎、甲状腺功能亢进等肾炎、胰腺炎、甲状腺功能亢进等肾炎、胰腺炎、甲状腺功能亢进等肾炎、胰腺炎、甲状腺功能亢进等心肌损害心肌损害心肌损害心肌损害,肺栓塞肺栓塞肺栓塞肺栓塞;溶血溶血溶血溶血,再障再障再障再障;肌肉疾病肌肉疾病肌肉疾病肌肉疾病(皮肌炎皮肌炎皮肌炎皮肌炎,进行性肌营养不进行性肌营养不进行性肌营养不进行性肌营养不良等良等良等良等)甲状腺疾病甲状腺疾病甲状腺疾病甲状腺疾病;剧烈运动等剧烈运动等剧烈运动等剧烈运动等第八页，共41页。他汀相关肝损害药学(yo xu)监护点(三)乏力不适乏力

8、不适乏力不适乏力不适黄疸黄疸黄疸黄疸肝脏肿大肝脏肿大肝脏肿大肝脏肿大嗜睡嗜睡嗜睡嗜睡若出现上述症状若出现上述症状若出现上述症状若出现上述症状,应及时告知应及时告知应及时告知应及时告知(o zh)(o zh)药师或医师药师或医师药师或医师药师或医师他汀治疗过程中是否出现以下他汀治疗过程中是否出现以下(yxi)症状症状第九页，共41页。他汀相关肝损害药学他汀相关肝损害药学(yo xu)监护点监护点(四四)n n患者出现上述症状同时生化检查血清胆红素升高患者出现上述症状同时生化检查血清胆红素升高,转氨酶升高转氨酶升高,肝损害可能性大肝损害可能性大,应立即停药并建议应立即停药并建议患者转肝病科患者转肝

9、病科n n若不能排除他汀与肝损害之间的关系若不能排除他汀与肝损害之间的关系(gun x),不不应再次给予他汀治疗应再次给予他汀治疗第十页，共41页。他汀相关肝损害(snhi)药学监护点(五)他汀长期治疗过程中出现下列情况，调整治疗方案他汀长期治疗过程中出现下列情况，调整治疗方案患者出现无症状性孤立的转氨酶增高患者出现无症状性孤立的转氨酶增高:-轻度增加轻度增加,(1-3倍倍),无需减量或停药无需减量或停药-3倍以上倍以上,随访随访,重复检测重复检测-半月半月(bn yu)内连续两次内连续两次3倍倍,减量或换药减量或换药第十一页，共41页。已有肝脏(gnzng)疾病患者应限制他汀使用吗?禁忌症禁

10、忌症禁忌症禁忌症:失代偿性肝硬化失代偿性肝硬化失代偿性肝硬化失代偿性肝硬化,急性急性急性急性(jxng)(jxng)肝功能衰竭肝功能衰竭肝功能衰竭肝功能衰竭谨慎使用谨慎使用谨慎使用谨慎使用:代偿性肝硬化代偿性肝硬化代偿性肝硬化代偿性肝硬化,慢性肝病慢性肝病慢性肝病慢性肝病,非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝炎患非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝炎患非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝炎患非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝炎患者者者者,代偿期肝硬化患者可以安全的接收他汀治疗代偿期肝硬化患者可以安全的接收他汀治疗代偿期肝硬化患者可以安全的接收他汀治疗代偿期肝硬化患者可以安全的接收他汀治疗 (美国国家脂质协会美国国家

11、脂质协会美国国家脂质协会美国国家脂质协会他汀安全性工作组报告他汀安全性工作组报告他汀安全性工作组报告他汀安全性工作组报告2006)2006)第十二页，共41页。他汀类药物的不良反应他汀类药物的不良反应(二二)-肌毒性肌毒性(d xn)(d xn)n 他汀类药物最严重的不良反应是肌病他汀类药物最严重的不良反应是肌病n 表现：为肌痛或肌无力，并伴有肌酸磷酸激酶升高至正常上限表现：为肌痛或肌无力，并伴有肌酸磷酸激酶升高至正常上限的的1010倍以上，也可有发热和全身不适的症状，并可测得增高的血倍以上，也可有发热和全身不适的症状，并可测得增高的血清他汀类药物浓度；清他汀类药物浓度；n发生率发生率:肌肉症

12、状肌肉症状2-5%,2-5%,横纹肌溶解横纹肌溶解1/1/百万百万(FDA)(FDA)且与剂量相关且与剂量相关;临临床常用的他汀发生严重肌病的比例相当床常用的他汀发生严重肌病的比例相当n服用他汀类药物所致肌病相关服用他汀类药物所致肌病相关ADRADR的症状出现时间由服药的症状出现时间由服药n后数小时至持续用药后数小时至持续用药9 9年以上不等，中位时间为年以上不等，中位时间为19 d19 dn 危害危害(wihi)(wihi)：肌病未能及时被发现，仍旧继续用药，则可能导：肌病未能及时被发现，仍旧继续用药，则可能导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭；致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭；第十三页，共41页。肌

13、肉(jru)症状的定义1.Pasternak R et al.Circulation 2002;106:1024282.Ucar M et al.Drug Saf 2000;22:44157轻、中度轻、中度(zhn(zhn d)d)的肌肉症状（肌痛）相对常见，有的肌肉症状（肌痛）相对常见，有7%7%的服用他汀的门诊患者的服用他汀的门诊患者报告有肌痛报告有肌痛2 2疾病疾病疾病疾病定义定义定义定义肌病肌病肌病肌病肌肉的任何疾病肌肉的任何疾病肌肉的任何疾病肌肉的任何疾病肌痛肌痛肌痛肌痛肌肉疼痛或疲软不伴肌肉疼痛或疲软不伴肌肉疼痛或疲软不伴肌肉疼痛或疲软不伴CKCKCKCK升高升高升高升高肌炎肌炎肌

14、炎肌炎有肌肉症状伴有肌肉症状伴有肌肉症状伴有肌肉症状伴CKCKCKCK升高升高升高升高肌溶解肌溶解肌溶解肌溶解有肌肉症状伴有肌肉症状伴有肌肉症状伴有肌肉症状伴CKCKCKCK显著升高显著升高显著升高显著升高 (以超过以超过以超过以超过正常值上限正常值上限正常值上限正常值上限10101010倍以上，并伴肌酐升倍以上，并伴肌酐升倍以上，并伴肌酐升倍以上，并伴肌酐升高为典型高为典型高为典型高为典型)第十四页，共41页。肌毒性肌毒性(d xn)发生机制发生机制n他汀肌毒性的确切机制还不清楚，可能机制包括：n(1)引起肌细胞线粒体内的辅酶Qm缺乏，细胞代谢紊乱；n(2)抑制甲烃戊酸通路的中间产物异戊烯类

15、的生物(shngw)合成，影响细胞内信号传导通路中多种蛋白转录后修饰或激活；n(3)抑制异戊烯焦磷酸合成，影响硒代半胱氨酸-tRNA的异戊烯化，使硒蛋白合成减少第十五页，共41页。第十六页，共41页。肌毒性肌毒性(d xn)的易患因素的易患因素n(1)高龄（尤其大于80岁）患者，女性多n(2)体型瘦小、虚弱者。n(3)多系统疾病（如慢性肾功能(gngnng)不全尤以糖尿病性肾功能(gngnng)不全多见）n(4)多种药物合用。n(5)特殊状态如感染、创伤、围手术期、强体力劳动。n(6)合用特殊药物或饮食（如酗酒）大环内酯类抗生素、吡咯类抗真菌药、环孢霉素、维拉帕米、胺碘酮、蛋白酶抑制剂等及大量

16、西柚汁n(7)他汀用量：大剂量他汀较小剂量他汀导致CK严重升高的风险明显增加；n（8）特殊人群：甲状腺功能(gngnng)减退者、曾有CK升高史、既往降脂治疗有肌痛史或肌肉症状家族史以及治疗过程中出现无法解释的肌肉痉挛等；n（9）遗传因素第十七页，共41页。肌毒性的临床肌毒性的临床(ln chun)处理处理n在服用他汀类药物期间出现肌肉不适或无力症状以及排褐色尿时，应及时监测CK。如果发生或高度怀疑肌炎，应立即停止他汀治疗。n（1）如果患者报告可能的肌肉症状，应检测CK，并与治疗前水平进行比。由于甲状腺功能低下患者易发生肌病，因此，对于有肌肉症状的患者，还应检测促甲状腺素水平。n（2）若患者有

17、肌肉触痛、压痛或疼痛，伴或不伴CK升高(shn o)，应排除常见的原因，如运动和体力劳动。对于有上述症状而联合用药的患者，建议其适度活动。n（3）当患者有肌肉触痛、压痛或疼痛，CK不升高(shn o)或中度升高(shn o)（3-lOULN），应进行随访、每周检测CK平，直至排除了药物作用或症状恶化（应及时停药）。如果连续检测CK呈进行性升高(shn o)，应慎重考虑减少他汀类药物剂量或暂时停药，然后决定是否或何时再开始他汀类药物治疗。n（4）一旦患者发生横纹肌溶解，应停止他汀类药物治疗。必要时住院进行静脉内水化治疗。一旦恢复，应重新仔细考虑他汀治疗的风险-获益情况。第十八页，共41页。他汀相

18、关(xinggun)肌病药学监护点(一)n开始治疗前询问患者是否检测开始治疗前询问患者是否检测CK基础基础(jch)值值?n治疗中（尤其是在治疗后的一个月内）治疗中（尤其是在治疗后的一个月内）n询问患者是否有如下症状询问患者是否有如下症状?n肌肉不适肌肉不适,乏力乏力n肌痛肌痛,触痛触痛n褐色尿褐色尿n并告知若出现上述症状并告知若出现上述症状,应及时告知医师或药师应及时告知医师或药师第十九页，共41页。他汀相关(xinggun)肌病药学监护点(二)如出现下述情况如出现下述情况,须调整治疗须调整治疗:患者患者(hunzh)报告有肌肉触痛报告有肌肉触痛,压痛或疼痛等可能肌压痛或疼痛等可能肌肉症状肉

19、症状,检测检测CK并并与基础值比较并并与基础值比较 若不伴有若不伴有CK增高或增高或CK中度升高（中度升高（3-10倍倍ULN)先排先排除常见的原因除常见的原因,如运动和体力劳动如运动和体力劳动.同时密切关注同时密切关注CK变化变化.嘱病人每周监测嘱病人每周监测CK,若若CK进行性增高进行性增高,应慎重应慎重考虑考虑,予以减量或停药予以减量或停药.CK高于高于10倍倍ULN,停止治疗停止治疗第二十页，共41页。他汀相关(xinggun)肌病药学监护点(三)n n如果患者无肌痛症状如果患者无肌痛症状如果患者无肌痛症状如果患者无肌痛症状,在他汀治疗前在他汀治疗前在他汀治疗前在他汀治疗前,治疗时或治

20、疗后治疗时或治疗后治疗时或治疗后治疗时或治疗后,有中度的有中度的有中度的有中度的CKCK升高升高升高升高,这些患者常可接受他汀治疗而无损害。应格外密切的这些患者常可接受他汀治疗而无损害。应格外密切的这些患者常可接受他汀治疗而无损害。应格外密切的这些患者常可接受他汀治疗而无损害。应格外密切的观察症状，频繁检测观察症状，频繁检测观察症状，频繁检测观察症状，频繁检测CKCK。n n如果患者患者无肌痛症状，检测如果患者患者无肌痛症状，检测如果患者患者无肌痛症状，检测如果患者患者无肌痛症状，检测CKCK高于高于高于高于1010倍倍倍倍ULNULN，予以停药，予以停药，予以停药，予以停药，随访患者至随访患

21、者至随访患者至随访患者至CKCK下降至正常，然后任选一种他汀再开始下降至正常，然后任选一种他汀再开始下降至正常，然后任选一种他汀再开始下降至正常，然后任选一种他汀再开始(kish(kish)治疗，如果可能，应从小剂量开始治疗，如果可能，应从小剂量开始治疗，如果可能，应从小剂量开始治疗，如果可能，应从小剂量开始(kish(kish)第二十一页，共41页。第二十二页，共41页。肾脏肾脏(shnzng)损害损害n有病例(bngl)报道他汀对肾脏可能有损害作用，而大规模临床试验中，很少观察他汀相关肾脏损害。n他汀类药物不会导致与肌病无关的急性肾功能衰竭或肾功能不全n现有资料表明，他汀类药物不会导致慢性

22、肾脏疾病。相反，他汀类药物甚或可能延缓肾功能的减退。nNLA肾脏专家组认为，尚无确凿证据证实，他汀类药物与蛋白尿之间存在因果关系。nCochrane荟萃分析收集了26项（n=25017）他汀与安慰剂比较的随机对照试验和拟随机对照研究，结果表明，他汀对CKD患者的肾功能无不良影响，他汀在CKD人群中使用是安全的第二十三页，共41页。高效他汀是否增加高效他汀是否增加(zngji)急性肾功能衰竭急性肾功能衰竭的风险？的风险？2013年年6月发表在月发表在Pharmacoepidemiol Drug Saf.n方法：选择2001年1月1日2008年12月31日期间开始服用具有高效他汀类药物（阿托伐他汀

23、和瑞舒伐他汀）和低效他汀（洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀）的患者。n感兴趣的结局为严重肾功能衰竭，其定义为血液透析、腹膜透析、肾移植的复合终点。利用成比例风险回归模型评价两组的发病率，并基于基线特征调整了倾向得分。n结果：26007和42249名起始服用他汀类药物的患者中，高效组和低效组发生严重肾衰竭的发病率分别(fnbi)为0.65和0.46/100人-年。尽管这两组都有相似的心肌梗死风险（危险比：1.06，95%CI：0.921.21），但是起始服用阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的患者发展为严重肾衰竭的风险增加了13%（风险比：1.13，95%CI：1.02126）。与此两类他汀药物相关的

24、风险的增加在不同风险组（如糖尿病、慢性肾疾病和缺血性心脏病）中都具有一致性。n结论：具有高效降脂作用的他汀类药物可能增加发展为急性肾功能衰竭的风险。另一种解释为，对肾脏的风险没有像对心脏的风险一样获得改善。第二十四页，共41页。第二十五页，共41页。肾脏损害肾脏损害(snhi)药学监护药学监护(1)他汀治疗(zhlio)前评价肾功能，但在治疗(zhlio)期间，不必因观察不良反应而常规进行血清肌酐和蛋白尿的测定(2)他汀治疗(zhlio)时，如血清肌酐升高，而无横纹肌溶解征象，一般不需中断他汀治疗(zhlio)。(3)他汀治疗(zhlio)时意外出现蛋白尿，不需中断他汀治疗(zhlio)，也不

25、必调整他汀剂量。应努力寻找原因，视情况调整他汀剂量(4)慢性肾脏疾病不是使用他汀的禁忌证。然而，应根据肾功能不全的严重程度调整某些他汀剂量第二十六页，共41页。新发糖尿病的发生新发糖尿病的发生(fshng)n2012年美国食品与药物管理局（FDA）官方网站上发布了他汀可能引起血糖异常和新发糖尿病的说明n2012年欧洲药品管理局药物警戒工作组亦决定，所有产品信息中的不良反应部分增加新发糖尿病为常见不良反应。n2013年中国食品与药品监督管理总局（CFDA）关于修订他汀类药品说明书的通知(tngzh)中，也要求所有他汀类说明书加入可能引起血糖升高的相关信息。第二十七页，共41页。新发糖尿病的药学新

26、发糖尿病的药学(yo xu)监护监护n对未确诊糖尿病患者的建议：n(1)评估糖尿病危险因素以及心血管病危险程度，而对于糖尿病高危者，在他汀开始前筛查空腹血糖或HbAIC。n(2)在使用(shyng)他汀前和治疗期间，强调饮食和体力活动对维持体质量的重要性，旨在减少患糖尿病和心血管病风险。每一次随访观察应在标准条件（空腹、无外套、无鞋）评估体质量。定期测量腰围。n(3)依照现行指南，使用(shyng)他汀降低心血管病风险，除非患者存在禁忌证。n(4)如果患者在他汀类药物治疗过程中确诊糖尿病，强调减肥和降糖药，有指征地控制血糖和HbAlc。适当给予饮食及行为辅导。第二十八页，共41页。他汀类药物其

27、它他汀类药物其它(qt)的不良反应的不良反应n n消化系统：腹痛、胀气、罕见黄疸、急性胰腺炎、血清氨消化系统：腹痛、胀气、罕见黄疸、急性胰腺炎、血清氨消化系统：腹痛、胀气、罕见黄疸、急性胰腺炎、血清氨消化系统：腹痛、胀气、罕见黄疸、急性胰腺炎、血清氨 n n 基转移酶、碱性磷酸酶、基转移酶、碱性磷酸酶、基转移酶、碱性磷酸酶、基转移酶、碱性磷酸酶、谷氨酸转肽酶谷氨酸转肽酶谷氨酸转肽酶谷氨酸转肽酶n n精神系统：头痛、失眠、感觉异常、外周神经病精神系统：头痛、失眠、感觉异常、外周神经病精神系统：头痛、失眠、感觉异常、外周神经病精神系统：头痛、失眠、感觉异常、外周神经病n n皮肤：皮疹、罕见血管神经

28、性水肿皮肤：皮疹、罕见血管神经性水肿皮肤：皮疹、罕见血管神经性水肿皮肤：皮疹、罕见血管神经性水肿n n泌尿生殖系统：可见性欲泌尿生殖系统：可见性欲泌尿生殖系统：可见性欲泌尿生殖系统：可见性欲(xngy)(xngy)(xngy)(xngy)下降、阳痿下降、阳痿下降、阳痿下降、阳痿n n心血管系统：可见直立性低血压、心悸心血管系统：可见直立性低血压、心悸心血管系统：可见直立性低血压、心悸心血管系统：可见直立性低血压、心悸n n代谢代谢代谢代谢/内分泌：高血糖症、低血糖症内分泌：高血糖症、低血糖症内分泌：高血糖症、低血糖症内分泌：高血糖症、低血糖症n nLHL-cLHL-cLHL-cLHL-c太低，

29、容易引起脑卒中，病人出血太低，容易引起脑卒中，病人出血太低，容易引起脑卒中，病人出血太低，容易引起脑卒中，病人出血第二十九页，共41页。他汀类副作用他汀类副作用:除了除了(ch le)(ch le)停药停药还能作些什么？还能作些什么？qq 减量与间断应用减量与间断应用减量与间断应用减量与间断应用 qq (reduce dose and nondaily dosing regimes)(reduce dose and nondaily dosing regimes)(reduce dose and nondaily dosing regimes)(reduce dose and nondaily

30、 dosing regimes)qq 他汀类药物之间的转换应用他汀类药物之间的转换应用他汀类药物之间的转换应用他汀类药物之间的转换应用(statin switching)(statin switching)(statin switching)(statin switching)qq 非他汀降脂药物的替换非他汀降脂药物的替换非他汀降脂药物的替换非他汀降脂药物的替换(t hun)(t hun)(t hun)(t hun)应用应用应用应用qq (nonstatin alternatives)(nonstatin alternatives)(nonstatin alternatives)(nonsta

31、tin alternatives)qq 他汀与降脂药物联合应用他汀与降脂药物联合应用他汀与降脂药物联合应用他汀与降脂药物联合应用 qq (combination of ow-dose statin and others)(combination of ow-dose statin and others)(combination of ow-dose statin and others)(combination of ow-dose statin and others)Adverse effects of statins:Strategies beyond discontinuation第三十页

32、，共41页。减量应用：减量应用：TNT研究研究(ynji)不良事件发生率与不良事件发生率与剂量关系剂量关系 La Rosa JC et al.N Engl J Med 2005;352:1425-1435.阿托伐他汀 10mg阿托伐他汀 80mgP值(n=5,006)(n=4,995)和治疗相关的副反应289(5.8)406(8.1)0.001和治疗相关的肌痛234(4.7)241(4.8)0.72 肌溶解*3(0.06)2(0.04)肝酶升高大于三倍9(0.2)60(1.2)0.001不良反应类型(lixng)Safety issue of high-dose statin administ

33、ration in TNT study 第三十一页，共41页。MEGA研究小剂量普伐他汀在日本研究小剂量普伐他汀在日本(r bn)成年人胆固醇升高一级预防治疗有效成年人胆固醇升高一级预防治疗有效qq 研究背景研究背景(bijng)：8214例中度高脂血症例中度高脂血症的患者，接受限制总胆固醇和饱和脂肪酸的的患者，接受限制总胆固醇和饱和脂肪酸的饮食，每周吃饮食，每周吃3次鱼，一组服用次鱼，一组服用10-20mg普伐普伐他汀，一组不服用普伐他汀治疗他汀，一组不服用普伐他汀治疗qq 随访时间：随访时间：5.3年年qq 结果：结果：服用服用10mg20mg普伐他汀可以使冠普伐他汀可以使冠心病的危险约降

34、低心病的危险约降低30Nakamura H,et al.Lancet 2006;368:1155-1163.Mega study:low-dose pravastatin decreases CVE in Japanese 第三十二页，共41页。n nThe rate of occurrence of muscular The rate of occurrence of muscular symptoms with high dosage statin symptoms with high dosage statin therapy varied depending on the therap

35、y varied depending on the statinstatinn nLescol XL treatment was XL treatment was associated with a significantly lower associated with a significantly lower risk of muscular symptoms risk of muscular symptoms compared with pravastatin,compared with pravastatin,atorvastatin and simvastatinatorvastat

36、in and simvastatin他汀类药物他汀类药物剂量剂量出现肌肉症出现肌肉症状的比例状的比例危险比危险比 95%CI 95%CIP P 值值 普伐他汀普伐他汀40 mg/40 mg/天天10.9%10.9%1 1阿托伐他汀阿托伐他汀404080 mg/80 mg/天天14.9%14.9%1.281.021.281.021.601.600.0350.035辛伐他汀辛伐他汀404080 mg/80 mg/天天18.2%18.2%1.781.391.781.392.292.290.00010.0001氟伐他汀氟伐他汀80 mg/80 mg/天天5.1%5.1%0.330.260.330.26

37、0.420.420.00010.0001转换应用：转换应用：PRIMOPRIMO研究研究:他汀类药物剂量和肌肉他汀类药物剂量和肌肉(jru)(jru)症状症状风险风险Bruckert B et al.Cardiovasc Drugs Ther 2006;19:403-414.(N=7924)Statin dosing and statin-relating myopathy in PRIMO study第三十三页，共41页。非他汀降脂药物替换非他汀降脂药物替换(t hun)(t hun)应应用的临床选择用的临床选择qq 烟酸(yn sun)qq 多廿烷醇qq Red yeast rice（血脂

38、康）qq 3-脂肪酸qq 依折麦布Clinical selection of nonstatin lipid-lowering drugs第三十四页，共41页。小剂量他汀与降脂药物联合小剂量他汀与降脂药物联合小剂量他汀与降脂药物联合小剂量他汀与降脂药物联合(linh)(linh)(linh)(linh)应用应用应用应用 小剂量他汀类治疗(zhlio)LDL 未达到目标HDL 未达到目标TG 未达到目标*加用烟酸*加用贝特类药物 加用鱼油*=增加(zngji)肌病危险性Grundy S,Am J Cardiol 2002;90:1135-38*加用烟酸*加用贝特类 加用伊折麦布*加用烟酸*加用贝

39、特类药物Models of lipid-lowering combination therapy第三十五页，共41页。补充问题：补充问题：LDL-C降低降低(jingd)幅度相同幅度相同临床获益相同临床获益相同第三十六页，共41页。瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀5mg5mg阿托伐他汀阿托伐他汀10mg10mg辛伐他汀辛伐他汀40mg40mg洛洛伐他汀伐他汀40mg40mg普伐他汀普伐他汀80mg80mg氟伐他汀氟伐他汀80mg80mg相同相同(xin(xin tn tn)临床获益临床获益LDL-C降低幅度相同降低幅度相同(xin tn)临床获益相临床获益相同同(xin tn)第三十七页，共41页。临床研

40、究给我们临床研究给我们(w men)的启示：的启示：临床实践中，即使临床实践中，即使LDL-CLDL-C降低幅度相同，不同他汀的心血降低幅度相同，不同他汀的心血管获益仍有显著差异。管获益仍有显著差异。不能根据不能根据LDL-CLDL-C降幅，简单推断他汀的疗效降幅，简单推断他汀的疗效(lioxio)(lioxio)等等式式 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀5mg5mg阿托伐他汀阿托伐他汀10mg10mg辛伐他汀辛伐他汀40mg40mg洛伐他汀洛伐他汀40mg40mg普伐他汀普伐他汀80mg80mg氟伐他汀氟伐他汀80mg80mg相同临相同临床获益床获益 除除LDL-CLDL-C外，可能尚有其它机制影响他汀

41、的临床获益外，可能尚有其它机制影响他汀的临床获益第三十八页，共41页。n他汀类药物是目前应用最广泛他汀类药物是目前应用最广泛,有效而且安全的有效而且安全的调脂药物调脂药物,在调脂治疗同时在调脂治疗同时(tngsh),可以减少可以减少显著患者的心脑血管事件。显著患者的心脑血管事件。n作为一名药师一方面要积极宣教，避免患者过度作为一名药师一方面要积极宣教，避免患者过度担心不良反应，提高患者依从性担心不良反应，提高患者依从性n另一方面定期的临床随诊另一方面定期的临床随诊,实验室检查以及药学实验室检查以及药学监护有助于保证合理安全用药监护有助于保证合理安全用药,提高治疗的安全提高治疗的安全性性第三十九

42、页，共41页。n参考文献：n1.他汀类药物安全性评价专家共识2014 他汀类药物安全性评价工作组心血管疾病防治指南和共识2014，人民卫生出版社n 2.黄惠明 20082013年他汀类药物致横纹肌溶解症文献分析 中国药物应用与监测中国药物应用与监测 2014,4,11,(2):107-110n3.朱虎成 他汀类药物导致的肌病及其致病机制研究进展 中国抗生索杂志2011,9,36(9):651-655n 4.Joy TR,Monjed A,Zou GY,Hegele RA,McDonald CG,Mahon JL.N-of-1(single-patient)trials for statin-related myalgia.Ann Intern Med.2014;160:301-310.n 5.2013 KDIGO慢性(mn xng)肾病血脂管理临床实践指南 改善全球肾脏病预后组织 北京协和医院肾内科 弓孟春n 6.张冰,他汀类药物的临床应用及不良反应研究进展 国际药学研究杂志2013,10,40(5):560-565第四十页，共41页。谢谢 谢谢第四十一页，共41页。