正确评价阿奇霉素在临床中的地位.ppt

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1、1正确评价阿奇霉素在临床中正确评价阿奇霉素在临床中的地位的地位辉瑞制药有限公司/希舒美产品组医学信息沟通专员：杨学云Tel:13512710440肺炎链球菌的体外耐药问题突出肺炎链球菌的体外耐药问题突出体外耐药体外耐药现状现状（大环内酯类）（大环内酯类）美国美国:35.8巴西巴西:36.7%；亚洲亚洲:59.3%，中国中国:75.6%Liping Pan,Modern medical journal.2008 36（5）各国肺炎链球菌对大环内酯类的耐药率各国肺炎链球菌对大环内酯类的耐药率地区年度耐药率全球11998-200024.6%美国21992200127.9%(4.7倍于1992年）挪威

2、319972.7%荷兰、瑞典、丹麦34.1-5.2%比利时、意大利、西班牙41999-2000均35全国9个地区13 家医院51998-199942.5%2000-200373.3%北京、杭州、沈阳、上海和武汉62002-200375%(阿奇霉素）北京、沈阳等7个城市12所医院72003-200475.4%(阿奇霉素）The Alexander Project Group.J Antimicrob Chemother.2003,52(2):229-246.The Alexander Project Group.J Antimicrob Chemother.2003,52(2):229-246.

3、Mera RM,et al.Diagn Microbiol Infect Dis,2005,51(3):95-200.Mera RM,et al.Diagn Microbiol Infect Dis,2005,51(3):95-200.Littauer P,et al.J Clin Microbiol,2005,43(5):2125-2132.Littauer P,et al.J Clin Microbiol,2005,43(5):2125-2132.Felmingham D,et al.J Infec,2004,48(1):39-55.Felmingham D,et al.J Infec,2

4、004,48(1):39-55.李家泰等李家泰等.中华医学杂志中华医学杂志,2OO3,83(12):1035-1045.,2OO3,83(12):1035-1045.王辉等王辉等.中华结核和呼吸杂志中华结核和呼吸杂志,2004,27(3):155-160.,2004,27(3):155-160.刘又宁等刘又宁等.中华结核和呼吸杂志中华结核和呼吸杂志,2006,29(1):3-8.,2006,29(1):3-8.4各指南对阿奇霉素（希舒美各指南对阿奇霉素（希舒美）的评价）的评价所有下呼吸道感染患者：作为替代阿莫西林和四环素的推荐用药 CAP住院患者：一线药物（联合内酰胺类）Sanford San

5、ford 抗微生物抗微生物抗微生物抗微生物治疗指南治疗指南治疗指南治疗指南 (2008)(2008)2 2美国美国美国美国ASCAPASCAP专家组共专家组共专家组共专家组共识报告识报告识报告识报告(2005)(2005)3 3CAP门诊患者：一线药物对于非ICU和ICU的CAP住院患者：一线药物（联合头孢曲松）美国胸科协会美国胸科协会美国胸科协会美国胸科协会/美国美国美国美国感染病学会感染病学会感染病学会感染病学会(ATS/IDSA 2007)(ATS/IDSA 2007)1 1CAP门诊患者*：一线药物（强烈推荐，证据级别I级）非ICU和ICU的CAP住院患者：一线药物（联合内酰胺类）（强

6、烈推荐，证据级别分别为I、II级*）1 Clin Infect Dis.2007;44:S27-S72 ；2 The Sanford guide to antimicrobial therapy.2008:34-35；3 ASCAP.2005:1-86；4 Eur Respir J 2005;26:11381180;5全科医生临床与教育。2007；5（5）：358-360欧洲呼吸学会欧洲呼吸学会欧洲呼吸学会欧洲呼吸学会(ERS(ERS 2005)2005)4 4CAP门诊患者：一线药物非ICU的CAP住院患者：一线药物（联合头孢曲松）*既往健康无耐药肺链（DRSP）危险因素患者*证据I级：来源

7、于多个完成良好的随机对照试验；证据II级：来源于多个设计良好的非随机对照试验青壮年、无基础疾病患者：推荐用药老年人或有基础疾病患者：推荐用药（联合内酰胺类）需住院但非ICU患者：推荐用药（联合内酰胺类）需入住ICU患者（无铜绿假单胞菌感染危险因素）：推荐用药（联合内酰胺类）中国中国中国中国CAPCAP指南（中指南（中指南（中指南（中华医学会呼吸病学华医学会呼吸病学华医学会呼吸病学华医学会呼吸病学分会分会分会分会 2007)2007)5 5希舒美在儿童上呼吸道感染指南中的地位希舒美在儿童上呼吸道感染指南中的地位1 Pediatrics.2004;113(5):1451-1465 2 Am Fam

8、 Physician 2007;76:1650-8,1659-603 Pediatrics.2001;108(3):798-8084 W.J.Fokkens,V.J.Lund,J.Mullol et al.Rhinology 2007;45(suppl 20):1-139.5 Pediatrics 2006;117;1871-1878 疾病指南名称希舒美在指南中的地位急性中耳炎2004年美国儿科学会（AAP）和2007年美国家庭医生（AFP）1-2阿奇霉素20mg/kg，连续3天或10mg/kg 第1天，继以5mg/kg4天，总疗程为5天（对青霉素过敏的患儿）1-2急性鼻窦炎2001年美国儿科

9、学会（AAP）指南3欧洲鼻-鼻窦炎和鼻息肉治疗指南（EPOS）4青霉素过敏的患儿：阿奇霉素10mg/kg 第1天，继以5mg/kg4天，总疗程为5天3青霉素过敏的病人，必须更换合适的抗生素，如阿奇霉素或克拉霉素，它们都可以作为一线治疗用药4急性链球菌性咽炎2006年美国儿科学会（AAP）指南5一线药物（青霉素不过敏）大环内酯类，如阿奇霉素等一线药物（青霉素过敏）大环内酯类，如阿奇霉素等王爱霞主编。抗菌药物临床合理应用。人民卫生出版社。2008；P121-126我国抗菌药物临床合理使用 小儿急性下呼吸道感染的推荐用药小儿急性下呼吸道感染的推荐用药 疾病推荐用药急性气管支气管炎病原菌明确为百日咳杆

10、菌或肺炎支原体、衣原体者选病原菌明确为百日咳杆菌或肺炎支原体、衣原体者选用大环内酯类，如红霉素、用大环内酯类，如红霉素、阿奇霉素阿奇霉素阿奇霉素阿奇霉素等等急性毛细支气管病原明确为肺炎支原体、衣原体者选用大环内酯类，病原明确为肺炎支原体、衣原体者选用大环内酯类，包括红霉素、包括红霉素、阿奇霉素阿奇霉素阿奇霉素阿奇霉素、克拉霉素等克拉霉素等肺炎1 13 3月龄患者，可以月龄患者，可以首选大环内酯类，如红霉素、克首选大环内酯类，如红霉素、克拉霉素、拉霉素、阿奇霉素阿奇霉素阿奇霉素阿奇霉素等等4 4月龄月龄5 5岁患者，岁患者，阿奇霉素阿奇霉素阿奇霉素阿奇霉素作为替代选择作为替代选择 5 5岁岁18

11、18岁患者，首选岁患者，首选大环内酯类大环内酯类大环内酯类大环内酯类口服口服Inter Med 48:527-535,2009研究对象研究对象CAP 78例，59例数据齐全，用于疗效分析病原菌结构 肺炎链球菌肺炎链球菌肺炎链球菌药敏结果肺炎链球菌药敏结果：对阿奇霉素耐药率：对阿奇霉素耐药率：85.7%（12/14），），ermB50%（7/14）分离出耐药肺炎链球菌者：分离出耐药肺炎链球菌者：7例例MICs256g/mL（携带（携带ermB基因）有基因）有6例有效例有效Inter Med 48:527-535,2009Azithromycin keep good efficacy for th

12、e treatment of CAP ten years later78例CAP,纳入评价59例u临床有效率 83.1%(49/59)u细菌清除率 73.1%17例培养出肺炎链球菌的CAP患者u临床有效率 76.5%u细菌清除率 64.3%Inter Med 2009,48:527-535阿奇霉素治疗耐药肺炎链球菌感染阿奇霉素治疗耐药肺炎链球菌感染共有共有7例患者分离出的肺炎例患者分离出的肺炎链球菌高度耐球菌高度耐药病原菌高度耐病原菌高度耐药（MICs256g/mL且携且携带ermB基因），其中基因），其中6位位获得良好得良好临床床疗效效Inter Med 48:527-535,2009阿奇霉

13、素在主要病原体感染阿奇霉素在主要病原体感染CAP患者中的疗效患者中的疗效结论结论 大多数患者对阿奇霉素反应良好，显示阿奇霉素大多数患者对阿奇霉素反应良好，显示阿奇霉素对于治疗耐大环内酯肺炎链球菌引起的对于治疗耐大环内酯肺炎链球菌引起的 CAP 临床临床是有效的。是有效的。Inter Med 48:527-535,2009阿奇霉素治疗阿奇霉素治疗CAPCAP患者的疗效患者的疗效 （包含耐大环内酯肺炎链球菌感染的患者）（包含耐大环内酯肺炎链球菌感染的患者）体外耐药体外耐药=?=体内无效体内无效是否存在实验室与临床的不和谐？WHY?!I do it according to SOP细菌耐药性体内体外

14、的异同细菌耐药性体内体外的异同 检验报告检验报告 临床结果临床结果 评述评述 敏感敏感 成功成功正确的预测正确的预测 耐药耐药 失败失败正确的预测正确的预测 敏感敏感 失败失败错误的预测（假敏感）错误的预测（假敏感）耐药耐药 成功成功错误的预测（假耐药）错误的预测（假耐药）体外药敏试验测定抗菌药物在体外抑制病原微生物生长的效力，称抗菌药物对细菌的抑菌试验，或称细菌对药物的敏感性试验。方法稀释法（检测MIC）扩散法（纸片法）KB法 （检测抑菌圈直径）E-Test（检测MIC）结果根据CLSI标准进行判断：R、I、S细菌的药敏报告的认识细菌的药敏报告的认识 以不同药物进入体内后血液中最高浓度(Cm

15、ax)与该药物体 外最低抑菌浓度（MIC）间的关系所制定：Cmx高于待检菌MIC4-8倍:敏感（S）Cmx/MIC=1-2倍:中介度(I);Cmx/MIC1:耐药(R)。CLSI还没有对局部感染部位局部感染部位的药敏判断标准。如果在上述高药物浓度部位感染时，按CLSI制定的标准判断敏感性就不能获得体外药敏和体内疗效一致的结果。CLSI(NCCLs)的药敏标准:体外药敏试验的局限性CLSI药敏标准制定中的局限性 体外药敏试验不能反应病原菌和药物在体内的动态变化体外药敏判断标准未考虑药代学因素药物本身的特性(PK/PD)体外耐药以血药浓度作为判断标准体外耐药以血药浓度作为判断标准 不适合不适合细胞

16、内浓度高的抗生素内浓度高的抗生素克林霉素林可霉素磷霉素氟喹诺酮类血浓度的0.32倍氟喹诺酮类大环内酯类SMZTMP四环素类哌拉西林1015头孢曲松10头孢哌酮812亚胺培南0.04几种组织浓度较高的药物骨前列腺胆汁特洛伊木马Schentag JJ:Am J Med 1991;91:5s-11s希舒美吸收后再分布吞噬细胞趋化作用感染灶血液循环吞噬细胞摄取药物在感染部位释放出希舒美AAAA希舒美在吞噬细胞中浓集AAAAAAA吞噬细胞携带希舒美并向感染部位运送.A=希舒美感染的组织病原菌细胞内外药物浓度比较细胞内外药物浓度比较给药给药1 1小时后人多型核中性粒细胞对抗生素摄取率比较小时后人多型核中性

17、粒细胞对抗生素摄取率比较多型核中性粒细胞多型核中性粒细胞希舒美希舒美摄取率远高于其他抗生素摄取率远高于其他抗生素Hand WL,et al.Int J Antimicrob Agents 2001,18:419Hand WL,et al.Antimicrob Agents Chemother 1993,37:25571小小时时抗抗生生素素的的摄摄取取率率C:E(N=6)Values are means standard deviations希舒美每天希舒美每天500 mg/天，连续天，连续 3 天天 志愿者志愿者Day 3Day 5Day 6Day 7Day 14浓度浓度 (mg/L)1501

18、30110907050301036812244896120288 h after last dose72多形核白细胞多形核白细胞单核细胞单核细胞红血球红血球血清血清A.Wildfeuer et al.Antimicrob Agents Chemother.1996;40:75-79希舒美在血液中各细胞中的浓度希舒美在血液中各细胞中的浓度希舒美的释放因感染的存在而增加希舒美的释放因感染的存在而增加0204060801001.5小时后希舒美释放的百分比无感染金黄色葡萄球菌感染23%82%The American Journal of Medicine Volume 91(suppl 3A)希舒美在

19、中耳液中浓度高，希舒美在中耳液中浓度高，确保发挥高效抗菌活性确保发挥高效抗菌活性Adapted from:Pukander J et al.J Antimicrob Chemother.1996;37(suppl C):53-61.Baidwin DR,et al.Eur Respir J 1990;3:886-90 MIC mg/L金黄色葡萄球菌 1.56流感嗜血杆菌 0.78嗜肺军团菌 0.5肺炎衣原体 0.12化脓性链球菌 0.1肺炎链球菌 0.05卡他莫拉菌 0.03肺炎支原体 0.011086421.51.00.50.10.0500 4 24 48第一次给药后时间（小时）第一次给药后

20、时间（小时）中耳渗液药物浓度中耳渗液药物浓度（mg/L）9.438.61希舒美希舒美10mg/kg，第，第1天，天，5mg/kg，第，第2-5天，急性天，急性中耳炎儿童（中耳炎儿童（n=5）希舒美在鼻窦液中浓度高，希舒美在鼻窦液中浓度高，确保发挥高效抗菌活性确保发挥高效抗菌活性希舒美希舒美500mg 第第1天，天，250mg 第第2-5天，用于急性鼻窦炎患者（天，用于急性鼻窦炎患者（n=5）Karma P,et al Eur J Clin Microbiol Infect Dis.1991;10(10):856-9Baidwin DR,et al.Eur Respir J 1990;3:886

21、-90 MIC mg/L金黄色葡萄球菌 1.56流感嗜血杆菌 0.78嗜肺军团菌 0.5肺炎衣原体 0.12化脓性链球菌 0.1肺炎链球菌 0.05卡他莫拉菌 0.03肺炎支原体 0.012.521.51.00.50.10.050药物浓度（药物浓度（mg/mlmg/ml首次给药后首次给药后24小时小时末次给药后末次给药后24小时小时1.302.33希舒美在扁桃体组织中浓度高，希舒美在扁桃体组织中浓度高，确保发挥高效抗菌活性确保发挥高效抗菌活性Blandizzi C,et al Antimicrob Agents Chemother.2002 May;46(5):1594-6 Baidwin D

22、R,et al.Eur Respir J 1990;3:886-90 MIC mg/LMIC mg/L金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 1.561.56流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌 0.780.78嗜肺军团菌嗜肺军团菌 0.50.5肺炎衣原体肺炎衣原体 0.120.12化脓性链球菌化脓性链球菌 0.10.1肺炎链球菌肺炎链球菌 0.050.05卡他莫拉菌卡他莫拉菌 0.030.03肺炎支原体肺炎支原体 0.010.012520151051.51.00.50.10.050希舒美在扁桃体中浓度（mg/kg）末次给药后时间（天）0 2 4 6 8 10希舒美希舒美10mg/kg,每每天一次，连服三天天一次，

23、连服三天292520151051.51.00.50.10.050 12 24 48 72 96小时MIC mg/L金黄色葡萄球菌 1.56流感嗜血杆菌 0.78嗜肺军团菌 0.5化脓性链球菌 0.1肺炎衣原体 0.12肺炎链球菌 0.05卡他莫拉菌 0.03肺炎支原体 0.01阿奇霉素浓度（mg/L）肺泡巨噬细胞支气管粘膜痰液血清希舒美希舒美在肺部各组织中浓度高，持续时间长达在肺部各组织中浓度高，持续时间长达96小时，小时，且高于主要致病菌且高于主要致病菌MIC值值Schentag JJ,et al.Am J Med.1991;91(3A):5S-11S Baidwin DR,et al.Eu

24、r Respir J 1990;3:886-90 22例行纤维支气管镜诊断的患者，单次口服希舒美 500mg后，在不同时间内检测希舒美在痰和肺部各成分中的浓度 30 内酰胺类和希舒美内酰胺类和希舒美的组织穿透性（组织的组织穿透性（组织/血清比例）血清比例）感染组织 内酰胺类希舒美希舒美扁桃体、鼻窦组织0.240.16100肺0.31100中耳渗液0.15300皮肤35Foulds G et al.J Antimicrob Chemother.1993;31(suppl):39-50.Omnicef package insert.North Chicago,Ill:Abbott Laborato

25、ries;2000.希舒美与其他抗菌药物相比，组织穿透性更高 以不同药物进入体内后血液中最高浓度(Cmx)与该药物体 外最低抑菌浓度（MIC）间的关系所制定：Cmx高于待检菌MIC4-8倍:敏感（S）Cmx/MIC=1-2倍:中介度(I);Cmx/MIC1:耐药(R)。CLSI(NCCLs)的药敏标准:CLSI(NCCLs)耐药标准、方法和结果解释上存在不耐药标准、方法和结果解释上存在不足，不能片面地理解；耐药客观存在，但可能不像足，不能片面地理解；耐药客观存在，但可能不像药敏表型测定所显示的那样高；药敏表型测定所显示的那样高；感染部位药物浓度感染部位药物浓度/肺泡衬液肺泡衬液/细胞内浓度较用

26、于评价体外敏感的血清浓细胞内浓度较用于评价体外敏感的血清浓度更重要。度更重要。阿奇霉素阿奇霉素PK/PDPK/PD特点特点解释体外耐药但临床有解释体外耐药但临床有效效33 小小 结结阿奇霉素具有特有的PK/PD优点-靶组织浓度高，明显地区别于-内酰胺类/头孢类。与所有抗生素一样，阿奇霉素肯定存在耐药，而且呈增加趋势；但对此需要全面看待，不要用体外药敏试验简单理解为其临床耐药。临床证明阿奇霉素对社区呼吸道感染的良好疗效，而且使用方便，一日一次，疗程短，依从性高。34阿奇霉素对肺炎链球菌溶血素的抑制作用阿奇霉素的免疫调节作用机制 阿奇霉素对铜绿假单胞菌（PA）生物被膜形成的抑制作用形成生物被膜，进入细胞内的不定型流感嗜血杆菌，（NTHI）阿奇霉素对中性粒细胞和炎症介质的作用谢谢！35