《药品生产质量工程》上课讲义.ppt

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1、药品生产质量管理工程第一章：药品生产质量管理工程第一章：药品生产质量管理工程概论概论11/13/20222药品质量管理体系药品质量管理体系药品质量管理是一个复杂的体系，是一个大的系统工程。至少包括五个子系统，从药品的研究开始，经过生产、经营、使用、最后是药品上市后的再评价。只有这五个阶段的质量都得到可靠的保证，整个药品的质量才可万无一失。它们构成了药品质量管理的完整链环。11/13/20226药品质量管理体系药品质量管理体系w药品非临床研究质量管理规范GLP（Good Laboratory Practice)适用于新药的研制开发研制开发阶段（临床前实验室研究阶段），主要开展化学研究、药学研究和

2、毒理学研究。国家加强药品研究的监管，以保证提高药品非临床研究的质量，确保实验资料的真实性、完整性和可靠性。11/13/20227药品质量管理体系药品质量管理体系w药品临床实验质量管理规范GCP（Good Clinical Practice)是药物在人体上进行生物医学研究的基本准则，是对临床实验临床实验全过程的标准规定。其目的是保证药品临床实验过程规范、结果科学可靠，保证受试者的权益并保证其安全。临床阶段包括：期（确认药学作用和安全性，20-30病例）、期（剂量研究，100病例）、期（对照试验，300-500病例）、期（广泛监测，2000-5000病例）。11/13/20228药品质量管理体系药

3、品质量管理体系w药品生产质量管理规范GMP（Good Manufacturing Practice)适用于药品制剂生产生产的全过程、原料药生产中影响成品质量的关键工序。是为了保证药品质量万无一失，对药品生产中影响质量的各种因素所规定的一系列基本要求。中药材生产质量管理规范（GAP），适用于中药材的种植、加工和生产等过程。11/13/20229药品质量管理体系药品质量管理体系w药品经营质量管理规范GSP（Good Supplying Practice)是控制药品流通流通环节所有可能发生质量事故的因素，从而防止质量事故发生的一整套管理程序，是经营企业质量管理的基本准则。包括对药品批发及零售环节的购

4、进、储运和销售等环节实行质量管理。11/13/202210药品质量管理体系药品质量管理体系w药品使用质量管理规范GUP（Good Use Practice)是对药品的使用使用环节（医院/消费者）进行质量管理，保证药品的使用质量。11/13/202211药品质量管理体系药品质量管理体系药品上市后的再评价是根据药学的最新学术水平，从药理学、药物流行病学、药物经济学及药物政策等方面，对已批准上市的药品在社会人群中的疗效、不良反应、用药方案、稳定性及费用是否符合安全、有效、经济、合理的用药原则做出科学评价和评估。药品不良反应（ADR）监测是药品上市后评价的重要内容，药品不良反应监测制度对ADR的收集、

5、报告、监测、管理等方面都做出了明确的规定。5 年以内：按规定报告所有不良反应5 年以上：报告药品发生的严重、罕见、和新的不良反应11/13/202212第二章：质量管理概述第二章：质量管理概述11/13/202213质量的定义与概念质量的定义与概念w一组固有特性满足要求的程度(ISO 9000:2000)。特性：可区分的特征，可以是固有的或赋予，可以是定 性或定量的。要求：明示的、通常隐含的或必须履行的需求或期望。11/13/202214影响质量的四个方面影响质量的四个方面w开发设计过程质量，该过程质量是形成产品固有质量的先行性和决定性因素。w制造过程质量，该过程质量是指形成的产品实体符合设计

6、质量要求的程度，其取决于制造过程中每一个环节、每一个步骤的质量。w服务过程质量，提高服务过程质量是使产品固有质量得到有效发挥的重要环节。w使用过程质量，指产品在使用过程中，其使用价值得以充分发挥的程度。11/13/202215质量管理的发展历程质量管理的发展历程w质量检验阶段 事后检验w统计质量管理阶段 过程控制 最终检验 事前预防w全面质量管理阶段 过程控制 最终检验 11/13/202216质量控制与质量保证质量控制与质量保证w质量控制（QC）定义：质量管理的一部分，致力于满足质量要求。ISO 9000:2000 质量控制的目标就是确保产品的质量能满足顾客、法律 法规等方面所提出的质量要求

7、（如适用性、可靠性、安 全性等）。11/13/202217质量控制与质量保证质量控制与质量保证w质量控制职责（GMP）：制定和修订物料、中间产品和成品的内控标准和检验操作规程，制定取样和留样制度制定检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品（或对照品）、滴定液、培养基、实验动物等管理办法对物料、中间产品和成品进行取样、检验、留样，并出具检验报告检测洁净区尘粒数和微生物数评价原料、中间产品和成品的质量稳定性，为确定药物贮存期/药品有效期提供数据11/13/202218质量控制与质量保证质量控制与质量保证w质量保证（QA）定义：质量管理的一部分，致力于提高质量要求会得到满足的信任。ISO 9000:20

8、00 随着技术的发展，许多产品的质量性能已不能仅仅通过检验来鉴定。企业必须通过各种质量活动，对产品设计、生产等各环节进行管理，使客户建立信心，相信提供的产品能达到所规定的质量要求。11/13/202219质量控制与质量保证质量控制与质量保证w质量保证职责（GMP）：文件管理决定物料和中间产品的使用审核批生产记录，决定成品的释放适合不合格品处理程序审核、校对药品标签、说明书药品质量投诉处理供应商质量审计组织企业内部质量体系自检11/13/202220第三章：质量管理方法第三章：质量管理方法11/13/202221质量管理方法质量管理方法w过程控制图过程控制图11/13/202222质量管理方法质

9、量管理方法w过程控制图过程控制图判断工序异常的规则w点子落在控制线之外w连续有7个点落在中心线一侧w有7个点子连续上升或下降w虽然点子都在控制界限内，但其排列有某种周期性的规律11/13/202223质量管理方法质量管理方法w过程能力指数 过程能力是指在生产过程中，任何一个加工过程（或工序）处于稳定的生产状态下，能够生产出合格产品的能力。11/13/202224质量管理方法质量管理方法w过程能力指数 X TL TU-X Cp=或 Cp=3s 3s X:表示过程均值 TL：公差下限值 TU：公差上限值 s：数据分布标准偏差11/13/202225质量管理方法质量管理方法w过程能力指数分析过程能力

10、指数（Cp）反映了过程的均值和过程变化的上下限相对于规定标准的位置。离开中心越远，生产不合格产品的机会就越大。当 Cp 1.67，说明工序能力过大，意味着粗活细作。当 1.67 Cp 1.33，说明工序能力充裕。当 1.33 Cp 1，说明工序能力很勉强，工序应严格管理。当 Cp 1，说明工序能力不足，会有不合格品出现。11/13/202226质量管理方法质量管理方法w因果图 在实际生产中，为了解决质量问题，需对影响工作结果的各种原因进行分析，用箭头表示其因果关系而作成的鱼刺状的图，称为“因果图”，又称“鱼刺图”。11/13/202227冲头防护圈漏油冲头防护圈漏油动力中断动力中断将剔除品将剔

11、除品放回产品中放回产品中未执行未执行SOPSOP公司政策变化公司政策变化空气粉尘空气粉尘清洁清洁PVC受污染受污染供户或工艺变更供户或工艺变更操作方法变更操作方法变更影响质量的因素影响质量的因素？机器机器物料物料人员人员环境环境方法方法其他其他11/13/202228质量管理方法质量管理方法wPDCA循环（戴明环）P(Plan)计划l分析现状 P Dl原因分析l确定主要问题 A C l制定改进计划 D(Do)-实施 l严格按计划执行 11/13/202229质量管理方法质量管理方法wPDCA循环 C(Check)检查l检查执行情况是否达到预期目标 A(Action)-处理 l总结确认，将改进的

12、方法形成新的标准程序批准执行l遗留问题转入下一个PDCA循环 每循环一次质量管理就提高一步，反复循环，螺旋上升，持续改进，永无止境 11/13/202230第四章：第四章：ISO系列标准介绍系列标准介绍11/13/202231ISO 9000族标准族标准主要部分wISO9000:2000 质量管理体系 基础和术语wISO9001:2000 质量管理体系 要求wISO9004:2000 质量管理体系 业绩改进指南wISO19011:2001 管理体系审核指南wISO10012:2001 测量控制系统 11/13/202232质量管理体系的持续改进质量管理体系的持续改进 顾客 要求 顾客 满意 管

13、理职责资源管理测量/分析/改进产品实现产品输入输出 增值活动 信息流11/13/202233GMP与与ISO9000的比较的比较w相同点 其目的都是保证产品质量,确保产品质量达到一定要求，两者的指导思想是完全一致的；都是通过对产品质量的影响因素实施控制来达到确保产品质量的目的;都强调从事后把关变为预防为主,实施工序控制,变管结果为管因素;都是对生产和质量管理的基本要求,而且标准是随着科学技术和生产的发展而不断发展和完善的。11/13/202234GMP与与ISO9000的比较的比较w不同点w性质不同。绝大多数国家和地区的GMP具有法律效力，而ISO9000则是推荐性技术标准。w使用范围不同。I

14、SO9000使用于各行各业，而GMP只适用于药品生产企业。w侧重点不同。ISO9000系统性思维管理较强，而GMP则具有较强的针对性和可操作性（专用性标准）。11/13/202235第六章：第六章：GMP实施与发展实施与发展11/13/202236GMP的起源的起源 w1962年之前，样品检验结果是判定药品质量的唯一法定依据，按要求检验合格即判合格，反之则判为不合格。但美国FDA发现，被抽检样品的结果不能真实的反映药品实际质量状况，不合格的药品可能通过检验出厂，危机患者的健康而不受制裁。wFDA官员发现，药品质量保证的立足点不在检验上，而是在药品生产的全过程。w1962年由FDA制定并由美国国

15、会1963年发布首版GMP11/13/202237实施实施GMPGMP目的目的w保证药品质量安全有效，消灭生产中的产品质量隐患（产品混淆及交叉污染）w药品国际贸易的质量证明,第45次世界卫生大会规定：出口国 药品必须按照GMP的要求进行定期监督检查及具有复核GMP要求的证明w药品质量的检查制度w药品生产企业的生存和发展11/13/202238国际医药产业实施国际医药产业实施GMP状况状况w美美 国国 1963年 美国FDAFDA制定GMPGMP 1964年 开始实施 1972年 美国规定，凡是向美国输出药品的制药企业以 及在美国境内生产药品的外商都要向美国FDAFDA 登记、批准，要求制药企业

16、符合美国GMPGMP w世界卫生组织（世界卫生组织（WHOWHO）1969年 WHO在第22届世界卫生大会上的决议中要求 所有的成员国执行WHO的GMPGMP11/13/202239国际医药产业实施国际医药产业实施GMP状况状况w欧洲共同体（欧洲共同体（EEC）1972年 EC制定GMP条例、指南w欧洲药品生产检查方面互相承认公约欧洲药品生产检查方面互相承认公约(PIC)1992年5月PIC颁发看来GMP指南、附录w东南亚国家联盟（东南亚国家联盟（ASEANASEAN）1989年 ASEAN出版GMP指南w日本日本 1974年9月厚生省提出了GMP 1976年4月开始实施 1979年药事法修订

17、后，GMP已作为一个法规执行11/13/202240中国中国GMPGMP发展发展w1982年，中国医药工业公司制定药品生产管理规范（试行稿）w1984年，国家医药管理局正式颁布药品生产管理规范并推行w1988年，卫生部颁布药品生产管理规范w1992年，卫生部第27号令颁布修改后的GMPw1994年，经国家技术监督局批准成立中国药品GMP认证委员会w1999年，国家药品监督管理局（SDA）第9号令颁布药品生产管理规范（1998版）及其附件，药品GMP认证检查评定标准225条。GMP认证工作将与药品生产企业许可证换发相结合，采取分剂型、分步骤、有重点的实施GMP认证的办法。11/13/202241

18、各国各国GMPGMP的共同特点的共同特点w强调法律责任，开办企业必须经过药监部门GMP认证，接受监督 w对凡能影响药品质量的诸因素均有严格要求w强调生产全过程的全面质量管理w强调以预防为主，检、防结合w重视客户服务11/13/202242第七章：第七章：GMP对厂房、设施和设对厂房、设施和设备的要求备的要求11/13/202243厂厂 房设计和施工房设计和施工w厂房布局n厂房应选择在大气含尘、含菌浓度低，无有害气体，自然环境好，对药品质量无有害因素，卫生条件较好的区域。n生产区应与生活区、餐厅相互分开，不得互相防碍。n厂房设计时还应考虑风向。n特殊生产区域（如生产青霉素类等高致敏药品）应使用独

19、立厂房和设施。n药材的前处理、提取、浓缩等操作，不得与其制剂生产使用同一厂房。11/13/202244厂厂 房设计和施工房设计和施工w厂区环境n通过绿化（种植草坪和树木）及其它一些措施，使生产区无裸土地面n绿化应选用不产生花絮、花粉、绒毛等对环境有不良影响的树种11/13/202245厂厂 房设计和施工房设计和施工w厂房内部设计n厂房内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、不积聚灰尘，无脱落物，便于清洁。n地面、墙壁和顶棚等，应使用发尘最小的建筑材料，并经得起消毒、清洁和冲洗。n厂房内的墙壁与地面、天花板的交界处应做成弧形，以减少灰尘积聚和便于清洁。n厂房内安装的水池、下水道不得对药品生产带来污染

20、。100级洁净区内不得设置地漏。n洁净区与非洁净区之间应设置缓冲间，并有互锁装置。n厂房应能防止昆虫、鸟类、鼠类等动物的进入。11/13/202246厂厂 房设计和施工房设计和施工w车间布局n按生产工艺流程及所要求的空气洁净级别进行合理布局。n相互联系的洁净级别不同的房间之间要有防止污染措施。n有相应措施来保证不同操作不在同一区域同时进行。n人流、物流设计应合理、简单，防止产生交叉污染。物流设计原则：不同状态的物流避免交叉、重叠按物料加工顺序设计物料流向物流通道不可穿过生产区域11/13/202247空气净化系统空气净化系统w各类药品生产环境的空气洁净度级别要求 课本P262，表71411/1

21、3/202248空气净化系统空气净化系统w其它生产环境参数要求w温湿度，房间温湿度取决于以下要求：w生产工艺w中间产品及生产中所使用物料的贮存w人体的舒适w压差w新风量w换气次数11/13/202249空气净化系统空气净化系统w空气净化系统的空气处理措施w空气过滤。过滤器的分类：过滤对象过滤对象主要作用主要作用性能指标性能指标1m尘粒送风及排风处理的终端过滤高效H13(EU13)110m尘对末级过滤器的预过滤和防护中效F5(EU5)10m尘粒对新风及大颗粒尘埃进行过滤初效 G3(EU3)11/13/202250空气净化系统空气净化系统w气流组织与换气 为了达到特定目的而在室内造成一定的空气流动

22、状态与分布，通常叫做气流组织。洁净房间组织气流的基本原则是：最大限度地减少涡流；使气流经过最短流程尽快覆盖工作区；希望气流方向能与尘埃的重力沉降方向一致，并使回流能有效地将室内灰尘排出室外。11/13/202251空气净化系统空气净化系统气流组织的方式：w乱流方式，主要是利用稀释作用，使室内尘源产生的灰尘均匀扩散而被“冲淡”。它的原则是满足工艺和人的卫生要求，避免涡流把工作区外的灰尘卷入工作区，以减少药物被污染的机会。一般采用上送下回的形式，使气流自上而下，与尘粒重力方向一致。适合于10000 300000极洁净区。11/13/202252空气净化系统空气净化系统气流组织的方式：w层流方式，指

23、流线平行、流向单一、具有一定的和均匀的断面速度的气流组织方式。送入房间的气流充满整个洁净室断面，它象“活塞作用”那样把室内随时产生的灰尘压至下风侧，在把灰尘排至室外，可达到100级洁净度。层流方式分为垂直层流和水平层流两种。11/13/202253空气净化系统空气净化系统送风方式与换气次数:w送风方式垂直层流（100级）：顶送下回水平层流（100级）：侧送侧回乱流（10000级）：顶送侧回乱流（100000300000级）：顶送侧回、上送上回w送风量w换气次数(送风量与房间体积的比值)参见课本P266，表71611/13/202254空气净化系统空气净化系统w压力控制 为了维持洁净室的洁净度免

24、受邻室的污染或者污染邻室，在洁净室内维持其一个高于邻室或低于邻室的空气压力，同时为了防止外界污染物随空气从围护结构的门窗或其它缝隙滲入洁净室内，以及防止当门开启后空气从低洁净区流向高洁净区，必须使洁净室对相邻房间或走廊维持一个正的静压差或负的静压差。11/13/202255空气净化系统空气净化系统洁净室的压差原则：w洁净室必须维持一定的正压。不同等级的洁净室之间的静压差应大于5Pa，洁净室（区）与室外的的静压差应大于10Pa。w空气洁净度级别相同的区域，产尘量大的操作室应保持相对负压。w青霉素类等强致敏性药物及其它易产生污染的区域应保持相对负压。11/13/202256空气净化系统空气净化系统

25、洁净室排风和回风的设计原则：w洁净室（区）的净化空气如可循环使用，应采取有效措施避免污染和交叉污染。w产尘量大的洁净区域经捕尘处理仍不能避免交叉污染时，其空气净化系统不得利用回风。w洁净室内产生粉尘和有害气体的工艺设备，应设局部排风装置。11/13/202257洁净室消毒灭菌措施洁净室消毒灭菌措施w主要消毒灭菌方法干热法湿热法药物法电磁辐射法11/13/202258洁净室消毒灭菌措施洁净室消毒灭菌措施w紫外线消毒灭菌w臭氧消毒w气体灭菌，甲醛熏蒸等w消毒剂灭菌，常见的消毒剂有：乙醇（75）、异丙醇（75）、戊二醛、新洁尔灭等11/13/202259生产用水系统生产用水系统 饮用水 符合生活用水

26、标准 纯化水 制备：过滤/粒子交换/反渗透 控制指标：重金属/电导率/TOC/微生物 注射用水 制备：蒸馏/膜过滤 控制指标：PH 值/电导率/TOC/微生物/细菌内毒素 参见课本 P247,表7-711/13/202260生产用水系统生产用水系统处理的对象:w电解质，指在水中以离子状态存在的物质。通常可用电导率来反映电解质类杂质在水中的相对含量。w有机物，通常用测量水中总有机含碳量（TOC）的方法来分析此类物质在水中的含量。w颗粒物质，可用颗粒计数器来测定这些杂质在水中的含量。w微生物，包括细菌、霉菌、病毒和热原等。w溶解气体等。11/13/202261生产用水系统生产用水系统水的净化技术:

27、w前处理，有主要是通过过滤、活性炭吸附等方法初步去除水中的悬浮物、胶体、微生物等，并消除过高的硬度和浊度。w脱盐（去离子），有电渗析、反渗透、离子交换等。w后处理（精处理），一般包括：用终端离子交换去除离子痕迹、紫外杀菌、高温杀菌、超过滤、微孔过滤等。11/13/202262生产用水系统生产用水系统纯化水、注射用水的制备、储存和分配要求：w储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀，应采用优质低碳不锈钢（如：316L等），内表面光滑（焊缝）。w管路设计应避免死角、盲管，分支管径比（直径/长度）：1/31/6。w注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。w注射用水的储存可采用80以上保温、

28、65以上保温循环或4以下存放。w纯化水的储存宜采用循环方式。w应定期监控、清洁、消毒灭菌。11/13/202263生产设备生产设备w材质要求 与药品直接接触的设备材质应无毒、耐腐蚀、不与药品发生化学变化或吸附药品。n金属材料 凡与药品及腐蚀性介质接触的及潮湿环境下工作的设备，均应选用优质低碳不锈钢材料、钛及钛复合材料，或有涂层的材料。n非金属材料 选用这些材料的原则是无毒性、不污染，不应是松散状的，不易掉渣、掉毛、脱落纤维、产生裂纹。11/13/202264生产设备生产设备w结构要求n与药品直接接触的设备内部应尽量减少凹凸、槽、台、棱角等最不利于物料清除及清洗的结构，要求这些部位尽可能采用大的

29、圆角、斜面、锥角等，尽可能不设计有台、沟、避免采用螺栓连接的结构。n与药品直接接触的设备表面应光洁、平整，不附着药物，抛光处理是有效的工艺手段。11/13/202265生产设备生产设备w结构要求n润滑是每个设备所必须的，应尽量减少润滑剂与药物相接触，防止掉入、滲入的可能性。如果实在无法避免，应确保所使用的润滑剂是食品级的。n设备的结构应有利于物料的流动、位移、反应、交换等工艺要求。11/13/202266生产设备生产设备w设备管理要求n用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等，其适用范围和精密度应符合生产和检验要求，定期校验，并有明显的合格标志。n生产设备应有明显的状态标志，并定期维修、保养和验证。设备安装、维修、保养的操作不得影响产品的质量。n生产、检验设备均应有使用、维修、保养记录，并由专人管理。11/13/202267生产设备生产设备w设备管理要求n设备的清洗应按要求制定操作规程，包括清洗方法、程序、间隔时间、使用的清洁剂或消毒剂、清洁工具、消毒灭菌方法、清洁后的维护等。n与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称、流向。11/13/202268