中枢神经系统药物ppt课件.ppt

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1、中枢神经系统药物中枢神经系统药物镇静催眠药镇静催眠药Sedatives and Hypnotics第第1515章章安定安定 DiazepamBenzodiazepine,BZ 苯二氮卓类苯二氮卓类氨基酸是一种中枢神经递质氨基酸是一种中枢神经递质n n抑制性氨基酸抑制性氨基酸(r-氨基丁酸氨基丁酸GABA)n nGABA能够促进氯离子内流，使神经元能够促进氯离子内流，使神经元超极化而起中枢抑制作用超极化而起中枢抑制作用n n兴奋性氨基酸兴奋性氨基酸(谷氨酸谷氨酸)GABAA 受体的结构模型受体的结构模型Antagonist：AbsintheAbsinthe 膜片钳记录膜片钳记录GABA激活的单通

2、道激活的单通道Cl-电流电流变构调节作用变构调节作用nAllosteric modulation n间接增加间接增加GABA的活性的活性n增加治疗指数增加治疗指数神经递质水解酶抑制剂神经递质水解酶抑制剂苯二氮卓受体的分布苯二氮卓受体的分布脑干脑干大脑皮质大脑皮质中脑中脑边缘系统边缘系统 安定的作用机制安定的作用机制安定的作用机制安定的作用机制药理作用和临床应用药理作用和临床应用n抗焦虑抗焦虑n镇静催眠镇静催眠n抗癫痫和抗惊厥抗癫痫和抗惊厥n肌肉松弛肌肉松弛 缩短入睡时间缩短入睡时间 深睡、快动眼睡眠时间深睡、快动眼睡眠时间缩短缩短 停药后快动眼睡眠延长停药后快动眼睡眠延长不良反应不良反应n头晕

3、、嗜睡、乏力等副作用、后遗反应头晕、嗜睡、乏力等副作用、后遗反应n耐受性；依赖性；反跳反应耐受性；依赖性；反跳反应n呼吸抑制是主要毒性反应，尤其是和呼吸抑制是主要毒性反应，尤其是和乙醇、吗啡合用乙醇、吗啡合用Flumazenil 氟马西尼氟马西尼氟马西尼氟马西尼Nikethamide 尼可刹米尼可刹米Other BZs艾司唑仑艾司唑仑 Estazolamu三唑类三唑类唑吡坦唑吡坦 Zolpideml选择性作用于选择性作用于GABAA的的BZ1l抗焦虑、抗惊厥和肌松作用很弱抗焦虑、抗惊厥和肌松作用很弱l 对正常睡眠时相干扰少对正常睡眠时相干扰少NBZs抗癫痫药和抗惊厥药抗癫痫药和抗惊厥药Anti

4、-epileptic drugsand Anti-convulsion drugs第第1616章章癫痫？癫痫？n n过度神经放电过度神经放电n n常常是没有任何先兆常常是没有任何先兆n n反复发作，可影响意识、反复发作，可影响意识、肌肉、语言、视觉肌肉、语言、视觉n n药物治疗可减少发作次数、药物治疗可减少发作次数、发作程度和时间发作程度和时间癫痫的分类癫痫的分类n n部分性发作部分性发作n n全身性发作全身性发作n n癫痫持续状态癫痫持续状态强直强直-痉挛发作痉挛发作失神性发作失神性发作肌阵挛发作肌阵挛发作常用的抗癫痫药物常用的抗癫痫药物n nPhenytoin/Dilantinn nCar

5、bamazepine 卡马西平卡马西平n n Ethosuximide 乙琥胺乙琥胺n n Valproate 丙戊酸钠丙戊酸钠地西泮地西泮苯巴比妥苯巴比妥抗惊厥药抗惊厥药n n常见于小儿高热、破伤常见于小儿高热、破伤风、癫痫发作风、癫痫发作n n地西泮、苯巴比妥、硫地西泮、苯巴比妥、硫酸镁酸镁n n拮抗钙离子拮抗钙离子帕金森病的药物治疗帕金森病的药物治疗Drugs used in Parkinsons disease 帕金森病帕金森病n n退行性疾病退行性疾病n n运动协调障碍，表现为静止运动协调障碍，表现为静止性震颤、肌肉强直性震颤、肌肉强直n n病变部位在椎体外系病变部位在椎体外系n n

6、多巴胺神经元缺少，胆碱神多巴胺神经元缺少，胆碱神经相对占优势经相对占优势Huntington disease 亨廷顿舞蹈病亨廷顿舞蹈病药物治疗分类药物治疗分类胆碱阻断药物胆碱阻断药物Acetylcholine Dopamine 多巴胺能药物多巴胺能药物帕金帕金森患森患者脑者脑干多干多巴胺巴胺能神能神经元经元大量大量缺失缺失正常大脑正常大脑帕金森患者大脑帕金森患者大脑脑内脑内4条多巴胺递质通路条多巴胺递质通路u黑质纹状体黑质纹状体(协调运动协调运动)u中脑边缘系统与中脑皮质中脑边缘系统与中脑皮质(与情感有关与情感有关)u结节漏斗结节漏斗(生长激素和泌乳素生长激素和泌乳素)u延髓延髓(呕吐化学中枢

7、呕吐化学中枢)u可以穿过脑血屏障可以穿过脑血屏障(大约大约1%)u经脱羧酶催化形成多巴胺经脱羧酶催化形成多巴胺u多巴胺可被多巴胺可被COMT/MAO降解降解u对震颤明显者较差对震颤明显者较差u2-3周显效周显效左旋多巴左旋多巴 L-dopa不良反应不良反应胃肠道反应胃肠道反应 心血管反应心血管反应-体位性低血压体位性低血压 不自主异常运动不自主异常运动/“开关开关”现象现象 精神障碍精神障碍药物相互作用药物相互作用n n维生素维生素B6是脱羧酶的辅酶是脱羧酶的辅酶n n与利血平、抗精神病药物不能合用与利血平、抗精神病药物不能合用n n 耗竭神经递质多巴胺耗竭神经递质多巴胺n n 复方利血平是其

8、与利尿药合用的复合制剂复方利血平是其与利尿药合用的复合制剂氨基酸脱羧酶抑制药氨基酸脱羧酶抑制药n不能进入中枢，通过抑制外周多巴不能进入中枢，通过抑制外周多巴胺的形成而明显增加左旋多巴穿过血胺的形成而明显增加左旋多巴穿过血脑屏障（效率提高脑屏障（效率提高4倍）倍）Carbidopa 卡比多巴卡比多巴Benserazide 苄丝肼苄丝肼MAO-B 抑制药抑制药PeripheralCNSL-dopaP.O.P.O.DADAMAO-AMAO-B司来吉兰司来吉兰Metabolism Metabolism 司来吉兰司来吉兰 Selegilinen n 与与L-DOPA合用增加疗效合用增加疗效n n 抗氧化

9、的神经保护作用可能有助于抗氧化的神经保护作用可能有助于抑制疾病的进展抑制疾病的进展n n 可与抗氧化剂维生素可与抗氧化剂维生素E合用合用COMT 抑制药抑制药n n左旋多巴可被左旋多巴可被COMT代谢代谢n n左旋多巴的左旋多巴的COMT代谢产物竞争性抑制代谢产物竞争性抑制左旋多巴的穿过血脑屏障左旋多巴的穿过血脑屏障n n恩他卡朋恩他卡朋须与左旋多巴合用须与左旋多巴合用n n托卡朋托卡朋可进入中枢抑制多巴胺降解，但可进入中枢抑制多巴胺降解，但可致严重肝损伤可致严重肝损伤左旋多巴的体内代谢左旋多巴的体内代谢多巴胺多巴胺代谢产物代谢产物左旋多巴左旋多巴AADCCOMT左旋多巴左旋多巴代谢产物代谢产

10、物多巴胺多巴胺AADC代谢产物代谢产物代谢产物代谢产物COMTMAO-B血脑屏障血脑屏障D2R激动剂激动剂u 可作为首选药物可作为首选药物u主要特点为开关反应和运动过多发生率主要特点为开关反应和运动过多发生率低低(半衰期长半衰期长)u不良反应类似左旋多巴不良反应类似左旋多巴D2R激动剂激动剂罗匹尼罗罗匹尼罗 Ropinirole 普拉克索普拉克索 Pramipexole溴隐亭溴隐亭 bromocriptine培高利特培高利特 pergoliden n胃肠道不良反应少，耐受性好胃肠道不良反应少，耐受性好金刚烷胺金刚烷胺 Amantadinen n 促进多巴胺的释放，拮抗促进多巴胺的释放，拮抗NM

11、DA受体受体n n 用药起效快用药起效快n n 对强直、震颤有效对强直、震颤有效(疾病早期疾病早期)苯海索苯海索(安坦安坦)Benzhexoluu进入中枢的进入中枢的M 胆碱受体阻断剂胆碱受体阻断剂uu可用于疾病早期静止性震颤为主患者可用于疾病早期静止性震颤为主患者uu用于药物引起的帕金森综合征用于药物引起的帕金森综合征uu不良反应与阿托品相似不良反应与阿托品相似第二节第二节 抗老年性痴呆药物抗老年性痴呆药物AChE 抑制药抑制药多奈哌齐多奈哌齐donepezil利凡斯的明利凡斯的明rivastigmine加兰他敏加兰他敏galantamineNMDA受体非竞争性拮抗药物受体非竞争性拮抗药物n

12、 n可用于中、重度患者可用于中、重度患者n n可与胆碱酯酶抑制药合用可与胆碱酯酶抑制药合用美金刚美金刚memantine抗精神失常药抗精神失常药第一节抗精神病药第一节抗精神病药精神分裂症精神分裂症 schizophrenian n与遗传有关的严重精神疾病与遗传有关的严重精神疾病n n起病于青壮年起病于青壮年n n妄想、幻觉、思维障碍妄想、幻觉、思维障碍氯丙嗪氯丙嗪 Chlorpromazineuu第一个神经安定药物第一个神经安定药物（neuroleptic），），在治疗治疗精神分裂症中具有里程碑意义在治疗治疗精神分裂症中具有里程碑意义uu也可以治疗躁狂等精神过度亢奋的疾病也可以治疗躁狂等精神过

13、度亢奋的疾病作用机制作用机制n n阻断多巴胺受体阻断多巴胺受体n n阻断阻断、M受体作用受体作用n n阻断阻断5-HT，组胺受体，组胺受体药理作用与不良反应药理作用与不良反应n n抗精神病作用（抑制幻觉）抗精神病作用（抑制幻觉）n n镇吐（化学性）镇吐（化学性）n n降低体温降低体温n n影响自主神经系统影响自主神经系统n n影响内分泌系统影响内分泌系统n n椎体外系反应椎体外系反应冬眠灵冬眠灵Wintermine体位性低血压体位性低血压椎体外系反应椎体外系反应n n帕金森综合征帕金森综合征n n静坐不能静坐不能n n急性肌张力障碍急性肌张力障碍n n迟发性运动障碍迟发性运动障碍其它不良反应其

14、它不良反应n n精神异常精神异常n n惊厥和癫痫惊厥和癫痫n n过敏反应过敏反应n n急性中毒急性中毒奋乃静奋乃静 Perphenazinen n选择性选择性D2受体阻断剂，特点与奋乃静受体阻断剂，特点与奋乃静相同相同氟哌啶醇氟哌啶醇 haloperidoln n作用缓和作用缓和n n椎体外系症状明显，体位性低血压发椎体外系症状明显，体位性低血压发生较少生较少5羟色胺羟色胺(5-HT)n n包括边缘系统包括边缘系统(5HT2)，在中枢广泛分布，在中枢广泛分布n n小儿小儿(5岁以前岁以前)合成能力是成人的合成能力是成人的2倍，倍，促进脑的生长发育促进脑的生长发育n n抑郁患者浓度低，精神过度兴

15、奋浓度高抑郁患者浓度低，精神过度兴奋浓度高Simplified schematic of 5-HT synapse showing synthesis of 5-HT,a postsynaptic 5-HT2 receptor,and intracellular mechanismsTriptan舒坦舒坦n n激动中枢血管平滑肌激动中枢血管平滑肌5-HT1B受体，收受体，收缩血管缩血管n n作用感觉神经末梢和背角的突触前膜上作用感觉神经末梢和背角的突触前膜上的的5-HT1D受体，抑制血管活性肽的释放受体，抑制血管活性肽的释放n n治疗中重度偏头痛的一线药物治疗中重度偏头痛的一线药物n n感觉异

16、常和诱发心肌缺血是主要不良反感觉异常和诱发心肌缺血是主要不良反应应丁螺环酮丁螺环酮 Buspironeu 5-HT1A 部分激动剂部分激动剂NBZsu抗焦虑作用，而没有催眠、抗惊厥和抗焦虑作用，而没有催眠、抗惊厥和肌松作用肌松作用u起效慢，服药后起效慢，服药后12周才显现周才显现 氯氮平氯氮平 Clozapineu选择性选择性5-HT2A和和DA(4)阻断剂阻断剂n n椎体外系症状较少，但仍有抗胆碱作用椎体外系症状较少，但仍有抗胆碱作用n n可以治疗迟发性运动障碍可以治疗迟发性运动障碍第二节抗躁狂症药第二节抗躁狂症药n n躁狂有显著疗效，特别是急性躁狂和轻度躁狂有显著疗效，特别是急性躁狂和轻度

17、躁狂躁狂n n还可治疗双向情感障碍还可治疗双向情感障碍n n治疗指数低治疗指数低n n与钠竞争重吸收与钠竞争重吸收碳酸锂碳酸锂 Lithium Carbonate 第三节抗抑郁症药第三节抗抑郁症药抑郁症抑郁症n n中枢神经递质紊乱（中枢神经递质紊乱（NA，5-HT）u抑郁抑郁Depressiveu躁狂躁狂Manic 丙咪嗪（米帕明）丙咪嗪（米帕明）Imipraminen n三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药n n抑制抑制5-HT及及NA再摄取，并有阻断再摄取，并有阻断M受体作用受体作用n n伴有焦虑的抑郁患者伴有焦虑的抑郁患者其它三环类药物其它三环类药物n n抗焦虑作用强于阿米替林，但抗抑郁抗焦虑作

18、用强于阿米替林，但抗抑郁作用较弱作用较弱选择性选择性5-HT再摄取抑制药再摄取抑制药n nSelective serotonin-reuptake inhibitors，SSRIsn n有效、安全易耐受有效、安全易耐受n n2-3周显效周显效Fluoxetine 氟西汀氟西汀镇痛药镇痛药Analgesics 阿片类镇痛药阿片类镇痛药Opioid analgesic drugs吗啡吗啡:阿片中的生物碱阿片中的生物碱痛觉信号传导示意图痛觉信号传导示意图 SPPresynapsePostsynapse吗啡作用机制吗啡作用机制SPPresynapsePostsynapseAgonist opium r

19、eceptorAgonist opium receptorReducing release of SPReducing release of SPincreasing Kincreasing K+channel channel conductanceconductance阿片受体的分布阿片受体的分布n n脊髓后角、丘脑内侧、脑室及导脊髓后角、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质水管周围灰质n n边缘系统边缘系统n n其它其它药理作用药理作用uu中枢神经系统中枢神经系统 镇痛镇痛 镇静，致欣快作用镇静，致欣快作用 呼吸抑制呼吸抑制 镇咳镇咳 缩瞳缩瞳其它：体温调节点；催吐其它：体温调节点；催吐uu外周

20、作用外周作用胃肠道平滑肌胃肠道平滑肌/血管平滑肌血管平滑肌/抑制免疫抑制免疫心源性哮喘的临床应用心源性哮喘的临床应用扩张血管扩张血管镇静、消除恐惧镇静、消除恐惧 降低呼吸中枢对降低呼吸中枢对CO2的敏感性的敏感性急性左心衰急性左心衰(肺水肿肺水肿)不良反应不良反应uu眩晕、恶心、便秘、胆绞痛、低血压眩晕、恶心、便秘、胆绞痛、低血压uu耐受性和成瘾性耐受性和成瘾性uu呼吸抑制、针尖样瞳孔、昏迷呼吸抑制、针尖样瞳孔、昏迷Naloxone 纳洛酮纳洛酮Nikethamide 尼可刹米尼可刹米可待因可待因 Codeinen n可口服可口服n n作用较吗啡弱：止痛为其作用较吗啡弱：止痛为其1/10；止；

21、止咳为其咳为其1/4）n n中枢性镇咳药中枢性镇咳药其它阿片类生物碱类其它阿片类生物碱类其它阿片类生物碱类其它阿片类生物碱类哌替啶哌替啶 Pethidinen n杜冷丁（杜冷丁（Dolantin）n n成瘾性较小，最常用的人工合成镇痛药成瘾性较小，最常用的人工合成镇痛药n n麻醉前辅助用药麻醉前辅助用药n n冬眠合剂冬眠合剂其它阿片受体激动剂其它阿片受体激动剂其它阿片受体激动剂其它阿片受体激动剂美沙酮美沙酮 Methadoneuu口服药物作为一种戒毒治疗方法口服药物作为一种戒毒治疗方法其它阿片受体激动剂其它阿片受体激动剂其它阿片受体激动剂其它阿片受体激动剂n n注射吗啡不能引起欣快感注射吗啡不

22、能引起欣快感n n不出现戒断症状不出现戒断症状芬太尼芬太尼 Fentanyln n短时强效镇痛药短时强效镇痛药n n作为麻醉辅助用药和复合麻醉用药，常作为麻醉辅助用药和复合麻醉用药，常与麻醉药合用与麻醉药合用其它人工合成镇痛药其它人工合成镇痛药uuPentazocine 喷他佐辛喷他佐辛(镇痛新镇痛新)uuTramadol 曲马朵曲马朵uuFortanodyn 强痛定强痛定(布桂嗪布桂嗪)uuRotundine 罗通定罗通定 (延胡索乙素延胡索乙素 )纳洛酮纳洛酮 Naloxonen n阿片受体阻断药阿片受体阻断药n n解救吗啡中毒引起的呼吸抑制解救吗啡中毒引起的呼吸抑制n n诱发成瘾者戒断症

23、状诱发成瘾者戒断症状n n抗休克治疗抗休克治疗非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药Antipyretic analgesic anti-inflammation drugs解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药乙酰水杨酸类药乙酰水杨酸类药Arachidomic acidCell membrane phospholipid PGI2TXA2Others PLA2 NSAID COX-2 TXA2阿司阿司匹林匹林抗炎抗炎作用作用机制机制 阿司匹林抑制环氧酶的示意图阿司匹林抑制环氧酶的示意图不可逆不可逆抑制药抑制药药理作用药理作用n n抗炎作用是基础抗炎作用是基础n n中枢性解热作用中枢性解热作用n n外周性镇痛外周

24、性镇痛n n抗血小板作用抗血小板作用n n抗肿瘤作用抗肿瘤作用抗血小板作用机制抗血小板作用机制n n 阿司匹林可以抑制血栓烷素阿司匹林可以抑制血栓烷素A2和前列环和前列环素的生成素的生成n n 低浓度阿司匹林抑制体内低浓度阿司匹林抑制体内97-99%血栓血栓烷素烷素A2的产生的产生n n 作为抑制血小板聚集的前列环素，阿司作为抑制血小板聚集的前列环素，阿司匹林抑制其生物合成呈剂量依赖性（内皮匹林抑制其生物合成呈剂量依赖性（内皮具有合成环氧酶能力）具有合成环氧酶能力）Chest,2004;126:234S-264S阿司匹林抗血小板机制阿司匹林抗血小板机制临床应用临床应用uu用于头痛、牙痛、肌肉痛

25、和痛经等用于头痛、牙痛、肌肉痛和痛经等uu风湿性关节炎风湿性关节炎uu防治缺血性心脑血管病防治缺血性心脑血管病对高危人群减少对高危人群减少20%心血管事件心血管事件对心绞痛患者减少对心绞痛患者减少30%心血管事件心血管事件1.胃肠道反应胃肠道反应直接刺激直接刺激胃黏膜的保护性前列腺素合成减少胃黏膜的保护性前列腺素合成减少降低血小板聚集能力加重出血降低血小板聚集能力加重出血n n上腹部不适，恶心、呕吐；胃溃疡、出血，上腹部不适，恶心、呕吐；胃溃疡、出血，甚至胃穿孔甚至胃穿孔n n无症状患者的胃、十二指肠镜显示多数有黏无症状患者的胃、十二指肠镜显示多数有黏膜损害表现膜损害表现医药导报医药导报200

26、5；24(7):605-6米索前列醇米索前列醇 misoprostol不良反应不良反应Benefits and risks of low-dose aspirinStable angiaMIEstimated Rates of Upper Gastrointestinal Complications in Men2.凝血障碍凝血障碍n n血小板生理性止血的分子生物学基血小板生理性止血的分子生物学基础与病理性血栓是基本相同的础与病理性血栓是基本相同的n n胃出血是凝血障碍的最常见表现胃出血是凝血障碍的最常见表现n n血小板功能低下者慎用血小板功能低下者慎用3.水杨酸反应水杨酸反应n n毒性反应：

27、毒性反应：5g/dn n碱化尿液碱化尿液n n0级动力学消除级动力学消除1g/dn n低剂量：低剂量：75-150mg4.过敏反应过敏反应n n斑丘疹，血管神经性水肿斑丘疹，血管神经性水肿n n阿斯匹林哮喘阿斯匹林哮喘抑制环氧酶后，生成的抑制环氧酶后，生成的AA从脂氧酶从脂氧酶代谢代谢脂氧酶代谢产物白三烯酸诱发哮喘脂氧酶代谢产物白三烯酸诱发哮喘5.瑞夷综合征瑞夷综合征Reyes syndromen n儿童严重肝肾功能损伤儿童严重肝肾功能损伤n n解热作用儿童一般不用阿司匹林解热作用儿童一般不用阿司匹林n n阿司匹林可治疗儿童川崎病阿司匹林可治疗儿童川崎病6.肾损伤肾损伤n n非甾体类抗炎症药对

28、乙酰氨基酚和阿非甾体类抗炎症药对乙酰氨基酚和阿司匹林对肾功能有损伤作用司匹林对肾功能有损伤作用n n肾损伤程度与累计剂量呈正相关肾损伤程度与累计剂量呈正相关n n定期检查肝肾功能定期检查肝肾功能N Engl J Med 2001 345:1801-1808 肾血流量的自身调节肾血流量的自身调节Aspirin AtherosclerosisACEIs对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 Acetaminophenn n扑热息痛扑热息痛n n对中枢的环氧酶抑制作用强对中枢的环氧酶抑制作用强n n几乎无抗炎作用几乎无抗炎作用n n剂量过大会导致肝毒性剂量过大会导致肝毒性正常剂量下被正常剂量下被P450代谢后生成

29、的代谢后生成的毒性产物可被谷胱甘肽解毒毒性产物可被谷胱甘肽解毒保泰松保泰松吲哚美辛吲哚美辛 Indomethacinn n强效强效n n栓剂栓剂(直肠吸收直肠吸收)n n不良反应发生率高不良反应发生率高(30%-50%)双氯芬酸双氯芬酸 diclofenacn n缓释剂缓释剂n n强效强效n n不良反应发生率低不良反应发生率低布洛芬布洛芬 Ibupropen选择性环氧酶选择性环氧酶-2抑制剂抑制剂n n减少胃肠道反应、肾损伤等不良反应减少胃肠道反应、肾损伤等不良反应n n主要用于骨性关节炎、风湿性关节炎主要用于骨性关节炎、风湿性关节炎n n增加心血管危险事件增加心血管危险事件 塞来昔布塞来昔布

30、 Selecoxib(吗啡吗啡)成瘾的机制成瘾的机制中脑边缘系统的多巴胺系统与胆碱受体的关系中脑边缘系统的多巴胺系统与胆碱受体的关系如何引起脑内多巴胺的变化如何引起脑内多巴胺的变化?多巴胺的升高表示对将来的多巴胺的升高表示对将来的预测的准确而得到奖赏预测的准确而得到奖赏猴中脑单个多巴胺神经元的放电猴中脑单个多巴胺神经元的放电CS:Conditioned StimuliR:RewardScience 1997脑内多巴胺与心理预期脑内多巴胺与心理预期n n儿童多动症儿童多动症:哌醋甲酯哌醋甲酯(Ritalin)n n氯丙嗪不良反应氯丙嗪不良反应:无欲望无欲望n n事业追求和物质追求事业追求和物质追求正常睡眠时相正常睡眠时相Sleep cycle快动眼睡眠快动眼睡眠REM:rapid eye movement 慢波睡眠慢波睡眠(深睡深睡):):NREM-3(4)