十一核苷酸代谢.ppt

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1、十一核苷酸代谢 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望核苷酸的功能核苷酸的功能1 1、核酸合成的原料（、核酸合成的原料（最主要最主要）2 2、体内能量的利用形式：、体内能量的利用形式：ATPATP是细胞的主要能量形式；是细胞的主要能量形式；GTPGTP也可提供能量也可提供能量3 3、参与代谢和生理调节：、参与代谢和生理调节：ATP/ADP/AMP,ATP/ADP/AMP,第二信使第二信使cAMPcAMP、cGMPcGMP4 4、组成辅酶、组成辅酶:如如腺苷

2、酸腺苷酸CoA/FAD/NADCoA/FAD/NAD+/NADP/NADP+5 5、活化中间代谢产物：、活化中间代谢产物：UDP-UDP-葡萄糖葡萄糖糖原合成糖原合成 CDP-CDP-二脂酰甘油二脂酰甘油磷脂合成磷脂合成 第一节第一节 核酸的酶促降解核酸的酶促降解核核 酸酸 酶酶核核酸酸酶酶的的分分类类（1 1）根据对底物的）根据对底物的 专一性分为专一性分为（2 2）根据切割位点分为）根据切割位点分为核糖核酸酶核糖核酸酶(RNase)(RNase)脱氧核糖核酸酶脱氧核糖核酸酶(DNase(DNase)非特异性核酸酶非特异性核酸酶核酸内切酶核酸内切酶核酸外切酶核酸外切酶作用于核酸的磷酸二酯键的

3、酶称为核酸酶作用于核酸的磷酸二酯键的酶称为核酸酶核酸核酸核酸酶核酸酶单核苷酸单核苷酸磷酸单脂酶磷酸单脂酶核苷核苷嘧啶（嘌呤）嘧啶（嘌呤）核糖核糖(脱氧核糖脱氧核糖)核苷酶核苷酶核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶嘧啶（嘌呤）嘧啶（嘌呤）核糖核糖-1-磷酸磷酸脱氧核糖脱氧核糖-1-磷酸磷酸核糖核糖-5-磷酸磷酸磷酸戊糖途径磷酸戊糖途径醛缩酶醛缩酶乙醛乙醛甘油醛甘油醛-3-磷酸磷酸第二节第二节 嘌呤和嘧啶的分解嘌呤和嘧啶的分解一、嘌呤的分解一、嘌呤的分解人体内嘌呤分解代谢特点人体内嘌呤分解代谢特点:1 1、氧化降解，环不打破、氧化降解，环不打破;2 2、最终产物、最终产物:尿酸尿酸;3 3、嘌呤代谢障碍、嘌呤

4、代谢障碍:痛风症痛风症嘌嘌呤呤的的分分解解嘌呤代谢的终产物嘌呤代谢的终产物尿酸尿酸灵长类，鸟类、爬虫类、软体动物、灵长类，鸟类、爬虫类、软体动物、海鞘类、昆虫海鞘类、昆虫尿囊素尿囊素哺乳动物（灵长类除外）、腹足类哺乳动物（灵长类除外）、腹足类尿囊酸尿囊酸硬骨鱼硬骨鱼尿素尿素大多数鱼类、两栖类、淡水瓣鳃类大多数鱼类、两栖类、淡水瓣鳃类氨氨甲壳类、咸水瓣鳃类甲壳类、咸水瓣鳃类二、嘧啶的分解二、嘧啶的分解嘧啶分解代谢特点嘧啶分解代谢特点1 1、还原降解，环被打破、还原降解，环被打破2 2、终产物、终产物:NH:NH3 3、COCO2 2、-丙氨酸、丙氨酸、-氨基异丁酸氨基异丁酸嘧嘧啶啶的的分分解解第

5、三节第三节 核苷酸的生物合成核苷酸的生物合成一、核苷酸生物合成的基本途径一、核苷酸生物合成的基本途径 1.1.从头合成途径从头合成途径主要是肝组织主要是肝组织 以核糖磷酸、氨基酸、一碳单位及以核糖磷酸、氨基酸、一碳单位及CO2等简等简单物质为原料，经一系列酶促反应合成核苷酸单物质为原料，经一系列酶促反应合成核苷酸 2.2.补救途径补救途径脑、骨髓等脑、骨髓等 利用体内游离的碱基或核苷合成核苷酸利用体内游离的碱基或核苷合成核苷酸甲甲 酸酸天冬氨天冬氨 酸酸甲甲 酸酸甘甘 氨氨 酸酸谷谷 氨氨 酰酰 胺胺 嘌呤环上原子的来源嘌呤环上原子的来源二、嘌呤核苷酸的从头合成二、嘌呤核苷酸的从头合成1234

6、56789嘌呤环原子来源：嘌呤环原子来源：Asp、Gln、Gly、甲酸、甲酸、CO2 合成部位：合成部位：胞液胞液特点：特点：嘌呤最初不是以游离碱基的形式合成，而嘌呤最初不是以游离碱基的形式合成，而是从是从5-磷酸核糖磷酸核糖-1-焦磷酸焦磷酸(PRPP)开始，开始，经一系经一系列酶促反应，列酶促反应，先生成次黄嘌呤核苷酸先生成次黄嘌呤核苷酸(肌苷酸肌苷酸,IMP)，然后再转变为，然后再转变为AMP和和GMP。嘌呤的各个原子是在嘌呤的各个原子是在PRPP的的C1上逐渐加上上逐渐加上去的（由去的（由Asp、Gln、Gly、甲酸、甲酸、CO2 提供提供N和和C）。）。1 1、IMP的合成的合成5-

7、5-磷酸核糖磷酸核糖 5 5磷酸核糖焦磷酸磷酸核糖焦磷酸 核糖胺核糖胺-5-5-磷酸磷酸 (PRPP)(PRPP)（PRAPRA）甘氨酰胺核苷酸甘氨酰胺核苷酸 （GARGAR）甲酰甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨酰胺核苷酸 （FGARFGAR）谷氨酰胺谷氨酰胺甘氨酸、甘氨酸、ATPATPN N5 5，N N1010-甲炔四氢叶酸甲炔四氢叶酸谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸甲酰甘氨咪唑核苷酸甲酰甘氨咪唑核苷酸 （FGAMFGAM）ATPATP、MgMg2+2+戊糖磷酸途径代谢产物戊糖磷酸途径代谢产物磷酸戊糖焦磷酸激酶磷酸戊糖焦磷酸激酶同时也是嘧啶同时也是嘧啶/色氨酸色氨酸/组氨酸合成前体组氨酸合成前体磷酸核糖

8、酰胺基磷酸核糖酰胺基转移酶转移酶 限速酶限速酶甘氨酰胺核苷酸合成酶甘氨酰胺核苷酸合成酶可获得多个原子可获得多个原子GARGAR甲酰转移酶甲酰转移酶ATP AMP5-5-氨基咪唑核苷酸氨基咪唑核苷酸 （AIRAIR）5-5-氨基咪唑，氨基咪唑，4-4-羧基核苷酸羧基核苷酸 （CAIRCAIR）脱水、脱水、ATP ATP环化环化COCO2 2甲酰甘氨咪核苷酸甲酰甘氨咪核苷酸 （FGAMFGAM）5-5-氨基咪唑核苷羧化酶氨基咪唑核苷羧化酶5-5-氨基咪唑，氨基咪唑，4-4-羧基核苷酸羧基核苷酸 （CAIRCAIR）5-5-氨基咪唑氨基咪唑-4-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸 （AICARAICAR）

9、5-5-甲酰氨基咪唑甲酰氨基咪唑-4-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸 （FAICARFAICAR）次黄嘌呤核苷酸（次黄嘌呤核苷酸（IMP）天冬氨酸天冬氨酸 ATP ATP延胡索酸延胡索酸 一碳单位一碳单位脱水脱水环化环化1111不同于不同于,不需要不需要ATPIMP的的生生物物合合成成2、AMP和和GMP的合成的合成Asp，Mg2+，GTP腺苷酸代琥珀酸腺苷酸代琥珀酸合成酶合成酶延胡索酸延胡索酸腺苷酸代琥珀腺苷酸代琥珀酸裂解酶酸裂解酶腺苷酸代琥珀酸腺苷酸代琥珀酸AMPIMPIMP脱氢酶脱氢酶NAD+H2ONADH+H+XMPGMP合成酶合成酶Gln Mg2+,ATPGluGMPIMP转变为转变为

10、GMP和和AMP三、嘧啶核苷酸的合成三、嘧啶核苷酸的合成天冬氨酸天冬氨酸=o=o嘧啶环原子的来源嘧啶环原子的来源NH3CO2嘧啶环原子来源：嘧啶环原子来源：NH3、CO2、Asp特点：特点：先利用小分子化合物形成嘧啶环，再与先利用小分子化合物形成嘧啶环，再与核糖磷酸（核糖磷酸（PRPP提供）结合成乳清酸，然提供）结合成乳清酸，然后生成后生成UMP。其他嘧啶核苷酸由尿苷酸转。其他嘧啶核苷酸由尿苷酸转变而成。变而成。CO2+谷氨酰胺谷氨酰胺氨甲酰磷酸氨甲酰磷酸天冬氨酸天冬氨酸氨甲酰天冬氨酸氨甲酰天冬氨酸氨甲酰转移酶氨甲酰转移酶PiPi氨甲酰磷氨甲酰磷酸合成酶酸合成酶乳清酸核苷酸乳清酸核苷酸 乳清酸

11、乳清酸 二氢乳清酸二氢乳清酸二氢乳清酸酶二氢乳清酸酶H H2 2O O脱氢酶脱氢酶磷酸核糖转移酶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷酸（尿嘧啶核苷酸（UMP）脱羧酶脱羧酶COCO2 2OMPPRPP尿嘧啶核苷酸合成途径尿嘧啶核苷酸合成途径l 胞苷酸的生物合成胞苷酸的生物合成UMP UDP UTP ATP ADP ATP ADP UTP+NH3+ATP CTP+ADP+Pi(细菌体内细菌体内)在动物体内在动物体内,由谷氨酰胺代替氨参加反应提供氨基由谷氨酰胺代替氨参加反应提供氨基 UTP+谷氨酰胺谷氨酰胺+ATP+H2O CTP+谷氨酸谷氨酸+ADP+Pi CTP合成酶合成酶Mg2+尿嘧啶核苷酸激酶尿嘧啶核苷

12、酸激酶核苷二磷酸激酶核苷二磷酸激酶CTP合成酶合成酶UMP UDP UTP尿苷酸激酶尿苷酸激酶ATP ADPATP ADP 二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶CTPCTP CTP 合合 成成 酶酶谷氨酸谷氨酸 谷氨酰胺谷氨酰胺ADP+Pi ATPADP+Pi ATP四、核苷酸转化成核苷三磷酸四、核苷酸转化成核苷三磷酸（d）NMP+ATP （d）NDP+ADP（d）NDP+ATP （d）NTP+ADP核苷单磷酸激酶核苷单磷酸激酶核苷二磷酸激酶核苷二磷酸激酶核苷单磷酸激酶对碱基专一，对戊糖无特殊要求核苷单磷酸激酶对碱基专一，对戊糖无特殊要求核苷二磷酸激酶对碱基、戊糖均无特殊要求核苷二磷酸激酶对碱基、戊糖

13、均无特殊要求五、脱氧五、脱氧(核糖核糖)核苷酸的合成核苷酸的合成 生物体内的脱氧核糖核苷酸由核糖核苷酸还生物体内的脱氧核糖核苷酸由核糖核苷酸还原而成。原而成。通常，核糖核苷酸是在核苷二磷酸的水平上通常，核糖核苷酸是在核苷二磷酸的水平上被还原而生成脱氧核糖核苷酸的。被还原而生成脱氧核糖核苷酸的。核糖核苷酸的还原反应核糖核苷酸的还原反应NADP+NADPH+H+硫氧还蛋硫氧还蛋白还原酶白还原酶FAD核糖核苷酸还原酶核糖核苷酸还原酶（B12）ATP、Mg2+硫氧还蛋白硫氧还蛋白（还原型）（还原型）SHSH硫氧还蛋白硫氧还蛋白（氧化型）（氧化型）SSOP-P-CH2BOHOH核糖核苷二磷酸核糖核苷二磷

14、酸OP-P-CH2BOHH+H2O脱氧核糖核苷二磷酸脱氧核糖核苷二磷酸六、脱氧胸腺苷酸的合成六、脱氧胸腺苷酸的合成-dUMP甲基化而成甲基化而成 胸腺嘧啶核苷酸合成酶胸腺嘧啶核苷酸合成酶NADPH+H+SerNADP+Gly N5,N10 CH2-FH4 FH2二氢叶酸二氢叶酸还原酶还原酶SerSer羟甲基羟甲基转移酶转移酶ONHNOdR-PCH3ONHN OdR-PdUMPdTMPUMPUDP dUDPUTP dUMPCTP TMP核苷核苷二磷酸还原酶二磷酸还原酶TMP合成酶合成酶 甲基化甲基化ATPATPATPGlnMg+CTPCTP合成酶合成酶磷酸磷酸激酶激酶dCMP 脱氨基脱氨基七、核

15、苷酸从头合成的调节七、核苷酸从头合成的调节 1.嘌呤核苷酸合成的调节嘌呤核苷酸合成的调节 2.嘧啶核苷酸合成的调节嘧啶核苷酸合成的调节八、核苷酸从头合成的抗代谢物八、核苷酸从头合成的抗代谢物 抗代谢物即代谢抑制物（剂），都是与代谢抗代谢物即代谢抑制物（剂），都是与代谢物在结构上的类似物。它们在代谢反应中跟正常物在结构上的类似物。它们在代谢反应中跟正常的代谢物相拮抗，以减少正常代谢物参加反应的的代谢物相拮抗，以减少正常代谢物参加反应的机会，从而影响正常代谢。机会，从而影响正常代谢。核苷酸从头合成的抗代谢物以核苷酸从头合成的抗代谢物以竞争性抑制或竞争性抑制或“以假乱真以假乱真”方式干扰或方式干扰或

16、 阻断核苷酸的合成代阻断核苷酸的合成代谢谢,进而阻止核酸及蛋白质的生物合成，因此具进而阻止核酸及蛋白质的生物合成，因此具有抗肿瘤作用。有抗肿瘤作用。1.1.嘌呤类似物嘌呤类似物 6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6MP)、6-巯基鸟嘌呤、巯基鸟嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤氮杂鸟嘌呤 其中其中,6MP临床应用较多。其化学结构与次黄嘌呤相临床应用较多。其化学结构与次黄嘌呤相似似,并可在体内转变成并可在体内转变成6MP核苷酸，因而可抑制核苷酸，因而可抑制IMP转变转变为为AMP及及GMP；可通过竞争性抑制影响次黄嘌呤；可通过竞争性抑制影响次黄嘌呤-鸟嘌鸟嘌呤磷酸核糖转移酶呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)而阻止补救合成途径

17、；还可反而阻止补救合成途径；还可反馈抑制馈抑制PRPP酰基转移酶而阻断从头合成途径。酰基转移酶而阻断从头合成途径。NNNNHHHSHNNNNHHHO次黄嘌呤次黄嘌呤6-巯基嘌呤巯基嘌呤2.2.谷氨酰胺和天冬氨酸类似物谷氨酰胺和天冬氨酸类似物 重氮杂丝氨酸、重氮杂丝氨酸、6-6-重氮重氮-5-5-氧正亮氨酸氧正亮氨酸 其结构与谷氨酰胺相似其结构与谷氨酰胺相似,可干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷可干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用而抑制其合成。酸合成中的作用而抑制其合成。天冬氨酸类似物羽田杀菌素，能强烈抑制腺天冬氨酸类似物羽田杀菌素，能强烈抑制腺苷酸琥珀酸合成酶的活性。苷酸琥珀酸合成酶的活性。HOC-NO

18、H-CH2-COOH3.3.叶酸类似物叶酸类似物 氨基蝶呤、氨甲蝶呤氨基蝶呤、氨甲蝶呤(MTX)等等 竞争性抑制二氢叶酸还原酶竞争性抑制二氢叶酸还原酶,使叶酸不能还使叶酸不能还原成二氢叶酸及四氢叶酸。嘌呤分子中来自一碳原成二氢叶酸及四氢叶酸。嘌呤分子中来自一碳单位的单位的C2、8得不到供应而抑制其合成。得不到供应而抑制其合成。4.4.嘧啶类似物嘧啶类似物 5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶5.5.核苷类似物核苷类似物 阿糖胞苷阿糖胞苷 环胞苷环胞苷九、核苷酸的补救合成九、核苷酸的补救合成 1.嘌呤核苷酸合成的补救途径嘌呤核苷酸合成的补救途径核苷+ATP 核苷酸+ADP核苷磷酸激酶途径一：途径二：腺嘌呤+PR

19、PP AMP+PPiAPRT次黄嘌呤+PRPP IMP+PPi（鸟嘌呤）（GMP）HGPRT HGPRT是催化次黄嘌呤、鸟嘌呤补救合成的是催化次黄嘌呤、鸟嘌呤补救合成的一种重要的酶。正常情况下，嘌呤核苷酸从头合成一种重要的酶。正常情况下，嘌呤核苷酸从头合成途径和补救途径是平衡的。途径和补救途径是平衡的。HGPRT缺陷后，嘌呤缺陷后，嘌呤核苷酸补救合成停止了，会使嘌呤核苷酸从头合成核苷酸补救合成停止了，会使嘌呤核苷酸从头合成的底物堆积，尤其是的底物堆积，尤其是PRPP，高水平的，高水平的PRPP导致嘌导致嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸过量生成。由于嘌呤核苷酸呤核苷酸和嘧啶核苷酸过量生成。由于嘌呤核苷酸的从头合成是在的从头合成是在PRPP基础上进行的，因而基础上进行的，因而HGPRT缺陷对嘌呤核苷酸合成影响更大。高水平的嘌呤核缺陷对嘌呤核苷酸合成影响更大。高水平的嘌呤核苷酸进而促使它的分解加强，结果导致血液中尿酸苷酸进而促使它的分解加强，结果导致血液中尿酸的堆积。过量尿酸将导致自毁容貌症。的堆积。过量尿酸将导致自毁容貌症。2.嘧啶核苷酸合成的补救途径嘧啶核苷酸合成的补救途径嘧啶嘧啶+PRPP 嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸+PPi嘧啶核糖磷酸转移酶尿嘧啶尿嘧啶+核糖核糖-1-P 尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷 UMP 尿苷磷酸化酶尿苷激酶ATP ADP胞嘧啶核苷胞嘧啶核苷+ATP UMP+ADP尿苷激酶