中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点--程鲁榕培训资料.ppt

《中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点--程鲁榕培训资料.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点--程鲁榕培训资料.ppt（103页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、 （仅代表（仅代表(dibio)(dibio)个人观个人观点）点）程鲁榕程鲁榕 中药中药/天然药物天然药物(yow)(yow)注射剂注射剂 药理毒理研究与关注点药理毒理研究与关注点 第一页，共103页。一、中药注射剂再评价意义一、中药注射剂再评价意义(yy)(yy)二、相关法规要求二、相关法规要求三、技术要求与关注点三、技术要求与关注点四、小结四、小结 主要主要(zhyo)(zhyo)内内容容第二页，共103页。一、一、中药注射剂再评价意义中药注射剂再评价意义第三页，共103页。历史历史(lsh)(lsh)问题问题-良莠混杂良莠混杂 管理问题管理问题-标准难标准难统统 中药中药(zhngyo)

2、(zhngyo)注射剂注射剂 第四页，共103页。中药、天然药物注射液中药、天然药物注射液20012001年至今年至今 中药、天然药物注射液造成中药、天然药物注射液造成(zo(zo chn)chn)的的ADEADE约占整个中药、天然药约占整个中药、天然药物品种的物品种的70%,70%,其在其在40004000多种中药、天多种中药、天然药物中所占份额然药物中所占份额 3%3%第五页，共103页。质量质量(zhling)(zhling)控制控制?-中药材质量中药材质量(zhling)(zhling)不规范不规范 -提取制备工艺提取制备工艺各异各异 有效成分(chng fn)?有毒成分(chng f

3、n)?第六页，共103页。中药中药(zhngyo)(zhngyo)注射剂注射剂 国家标准：百余种国家标准：百余种 批准时间：跨度大批准时间：跨度大 标准：质量统一标准：质量统一 潜在(qinzi)危险的可预测性？第七页，共103页。n鱼腥草注射液鱼腥草注射液 n新鱼腥草素注射液新鱼腥草素注射液 n新鱼腥草素钠注射液新鱼腥草素钠注射液 n新鱼腥草素钠氯化钠注射液新鱼腥草素钠氯化钠注射液 n鱼金注射液鱼金注射液n复方复方(ffng)(ffng)蒲公英注射液蒲公英注射液n炎毒清注射液炎毒清注射液鱼腥草及其复方注射剂鱼腥草及其复方注射剂-约约30年研发年研发(yn f)历史历史第八页，共103页。20

4、05年年 SFDA发布发布 关关于于加加强强葛葛根根素素注注射射剂剂管管理理的的通通知知（国国食食药药监监注注2005647号号）中中规规定定暂暂停停受受理理葛葛根根素素注注射射剂剂的的已已有有国国家家标标准准药品的注册申请。药品的注册申请。关关于于暂暂停停受受理理银银杏杏达达莫莫注注射射液液等等117个个品品种种已已有有国国家家标标准准药药品品注注册册申申请请有有关关(yugun)事事宜宜的的通通知知（国国食食药药监监注注200552号）号）第九页，共103页。2006年年 SFDA发布发布 关关于于(guny)暂暂停停使使用用和和审审批批鱼鱼腥腥草草注射液等注射液等7个注射剂的通告；个注射

5、剂的通告；关关于于(guny)加加强强中中药药注注射射剂剂注注册册管管理有关事宜的通知（征求意见稿）理有关事宜的通知（征求意见稿）拟拟对对中中药药注注射射剂剂的的注注册册加加强强管管理理，并并对对已已上上市市的的品品种种进进一一步步完完善善药药品品标标准准，开开展再评价工作。展再评价工作。第十页，共103页。中药、天然药物注射液中药、天然药物注射液 再评价再评价?2002-2006 2002-2006 年国家药品不良反应监测中心发布的年国家药品不良反应监测中心发布的10 10 期药品不良反应信息期药品不良反应信息(xnx)(xnx)通报通报 涉涉及：清开灵、双黄连、葛根素、穿琥宁、参麦及：清开

6、灵、双黄连、葛根素、穿琥宁、参麦等等7 7 种中药注射剂的不良反应种中药注射剂的不良反应1972-2007 1972-2007 年，中药注射剂发生过敏性休克年，中药注射剂发生过敏性休克580580例例,死亡死亡3131例例(5.34%),(5.34%),排在前排在前1010位的有双位的有双黄连、清开灵、鱼腥草、穿琥宁、刺五加、复黄连、清开灵、鱼腥草、穿琥宁、刺五加、复方丹参、脉络宁、藻酸双酯钠、黄芪、莪术注方丹参、脉络宁、藻酸双酯钠、黄芪、莪术注射液等。射液等。以各种过敏反应占多数，达以各种过敏反应占多数，达50%-60%,50%-60%,而最严而最严重者为过敏性休克约占重者为过敏性休克约占5

7、%-20%5%-20%李连达李连达;李贻奎李贻奎;中国现代应用药学中国现代应用药学,2009,2009年年 01 01期期第十一页，共103页。第十二页，共103页。n n 早期上市的药品早期上市的药品n n 临床临床(ln chun)(ln chun)缺乏再评缺乏再评价价n n 动物研究不完善动物研究不完善第十三页，共103页。约约70%毒性可预测毒性可预测(yc)30%毒性不毒性不可预可预（科学（科学+多种动物）多种动物）种属差异种属差异 主主/客观原因客观原因参考性参考性局限性局限性 临床风险临床风险(fngxin)依存依存科学科学(kxu)的的动物动物试验试验第十四页，共103页。波及

8、中药注射剂企业波及中药注射剂企业 关注中药注射剂的安全和研发关注中药注射剂的安全和研发 注射剂的风险环节注射剂的风险环节 药物研究的全程控制药物研究的全程控制(kngzh)药物药材药物药材/成分成分/组分纯度组分纯度 工艺过程、质量标准、稳定性工艺过程、质量标准、稳定性 安全试验验证安全试验验证 第十五页，共103页。中药、天然药物注射液中药、天然药物注射液 资料立题依据不充分资料立题依据不充分 未进行未进行药代动力学探索药代动力学探索已上市注射剂比较已上市注射剂比较(bjio)(bjio)优势优势遗传毒研究遗传毒研究生殖毒性研究生殖毒性研究第十六页，共103页。XXX XXX 长毒试验长毒试

9、验20052005年结束年结束非非GLPGLP试验室试验室动物动物(dngw)-(dngw)-杂种犬（自发性疾病）杂种犬（自发性疾病）观察指标：不全面观察指标：不全面 如血液、生化学指标偏少，未观察电如血液、生化学指标偏少，未观察电解质，未进行眼科、骨髓等检查解质，未进行眼科、骨髓等检查第十七页，共103页。能口服不注射能口服不注射(zhsh)能肌注不静注能肌注不静注 能短期不长期能短期不长期第十八页，共103页。第十九页，共103页。FDA FDA批准批准阿糖胞苷脂质体注射剂阿糖胞苷脂质体注射剂 治疗淋巴瘤性脑膜炎，原注射剂半衰期治疗淋巴瘤性脑膜炎，原注射剂半衰期较短，需较短，需2 2次次/

10、周脊椎穿刺，此药仅需周脊椎穿刺，此药仅需1 1次次/2/2周。可缓慢周。可缓慢(hunmn)(hunmn)释药入脑脊液，释药入脑脊液，半衰期显著增加，且分布更均匀半衰期显著增加，且分布更均匀 1 1次次/6/6月，醋酸亮丙瑞林储库型控释注射月，醋酸亮丙瑞林储库型控释注射剂剂第二十页，共103页。FDA FDA批准批准 首个治疗妇女绝经后骨质疏松的唑来膦首个治疗妇女绝经后骨质疏松的唑来膦酸酸 输液剂（输液剂（zoledronic acidzoledronic acid，ReclastReclast）原仅口服剂型上市，每日口服，原仅口服剂型上市，每日口服，6 6个月个月 1 1次次/年，年，151

11、5分钟静脉滴注。分钟静脉滴注。3 3年，年，77007700多妇女关键性骨折研究多妇女关键性骨折研究-增加骨增加骨强度和减少脊柱和髋、腕、臂、腿等骨折。强度和减少脊柱和髋、腕、臂、腿等骨折。是唯一已证实可减少关键部位骨折的药。是唯一已证实可减少关键部位骨折的药。减少减少70%70%脊柱骨折和脊柱骨折和41%41%髋骨折的发生。其髋骨折的发生。其减少脊柱骨折作用减少脊柱骨折作用(zuyng)(zuyng)可维持可维持3 3年。年。第二十一页，共103页。二、二、SFDA相关要求相关要求第二十二页，共103页。关于印发中药关于印发中药(zhngyo)(zhngyo)注射剂安全性再评注射剂安全性再评

12、价生产工艺评价等价生产工艺评价等7 7个技术指导原则的通知个技术指导原则的通知国食药监办国食药监办20103952010395号号 2010 2010年年0909月月2929日日 发布发布 第二十三页，共103页。附件：附件：附件：附件：1.1.中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则（试行）2.2.中药注射剂安全性再评价质量控制评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价质量控制评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价质量控制评价技术原则（试

13、行）中药注射剂安全性再评价质量控制评价技术原则（试行）3.3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）4.4.中药注射剂安全性再评价临床研究评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价临床研究评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价临床研究评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价临床研究评价技术原则（试行）5.5.企业对中药注射剂风险控制能力评价技术原则（试行）企业对中药注射剂风险控制能力评价技术原则（试行）企业对中药注射剂风

14、险控制能力评价技术原则（试行）企业对中药注射剂风险控制能力评价技术原则（试行）6.6.中药注射剂安全性再评价风险效益中药注射剂安全性再评价风险效益中药注射剂安全性再评价风险效益中药注射剂安全性再评价风险效益(xioy)(xioy)评价技术原则（试行）评价技术原则（试行）评价技术原则（试行）评价技术原则（试行）7.7.中药注射剂风险管理计划指导原则（试行）中药注射剂风险管理计划指导原则（试行）中药注射剂风险管理计划指导原则（试行）中药注射剂风险管理计划指导原则（试行）第二十四页，共103页。与毒理研究有关的文件与毒理研究有关的文件附件：附件：3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价中药注射剂安全

15、性再评价非临床研究评价技术原则技术原则(yunz)（试行）（试行）6.中药注射剂安全性再评价风险效益评价技中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则术原则(yunz)（试行）（试行）第二十五页，共103页。附件附件3 3 中药注射剂安全性再评价非临床研究中药注射剂安全性再评价非临床研究(ynji)(ynji)评价技术原则（试行）评价技术原则（试行）目的：系统发现药物潜在安全风险、揭示临床不良目的：系统发现药物潜在安全风险、揭示临床不良反应产生原因、弥补临床安全性研究反应产生原因、弥补临床安全性研究(ynji)(ynji)的的局限性、提供药品说明书所列与安全性相关项目局限性、提供药品说明书所列与

16、安全性相关项目的试验依据、提供质量控制项目的试验依据的试验依据、提供质量控制项目的试验依据根据受试物自身特点，考虑已有药理毒理信息、适根据受试物自身特点，考虑已有药理毒理信息、适应症和人群特点、已有的临床用药信息等设计试应症和人群特点、已有的临床用药信息等设计试验，选择合理试验方法，综合上述信息对结果进验，选择合理试验方法，综合上述信息对结果进行全面分析。行全面分析。对于具体的非临床安全性研究对于具体的非临床安全性研究(ynji)(ynji)项目，应参项目，应参考其他相关药物研究考其他相关药物研究(ynji)(ynji)技术指导原则。技术指导原则。第二十六页，共103页。n结合已上市同类药的有

17、效性和安全性，结合已上市同类药的有效性和安全性，综合比较，利弊权衡，寻找药物的特点综合比较，利弊权衡，寻找药物的特点（优（优/劣），寻找支持再评价劣），寻找支持再评价(pngji)(pngji)的充分依据。补充必要的支持性试验。的充分依据。补充必要的支持性试验。n初步预测该药的临床开发前景。初步预测该药的临床开发前景。n结合适应证结合适应证/功能主治、用药特点、人群、功能主治、用药特点、人群、周期等，评价周期等，评价(pngji)(pngji)已有各试验项目已有各试验项目和试验结论的相互衔接、融会贯通。注和试验结论的相互衔接、融会贯通。注意发现和分析各试验间的相关性与安全意发现和分析各试验间的

18、相关性与安全问题，并进行综合分析、评价问题，并进行综合分析、评价(pngji)(pngji)。确认确认(qurn)再评价原则再评价原则 第二十七页，共103页。附件附件3 3 中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）术原则（试行）一、一般原则一、一般原则按照国食药监安按照国食药监安20062006587587号号 关于推进实施关于推进实施 的通知的通知(tngzh)(tngzh)20072007年年1 1月月1 1日以前进行的中药注射剂可不要求在日以前进行的中药注射剂可不要求在GLPGLP实验室进行，但须符合实验室进行，但须符合GLPGLP。针

19、对临床使用中发现安全性风险信号而开展的非临针对临床使用中发现安全性风险信号而开展的非临床安全性研究，可在非床安全性研究，可在非GLPGLP实验室进行，但研究必实验室进行，但研究必需遵循需遵循GLPGLP。第二十八页，共103页。附件：附件：3.3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）则（试行）（二）试验设计（二）试验设计安全性评价难度大，如免疫毒性虽要求全身主动过安全性评价难度大，如免疫毒性虽要求全身主动过敏和被动皮肤过敏试验，但临床相关性差。因此敏和被动皮肤过敏试验，但临床相关性差。因此鼓励采用新技术、新方法，但需提供可行性依据。鼓励

20、采用新技术、新方法，但需提供可行性依据。中药成份复杂，药代中药成份复杂，药代/毒代研究尚未广泛开展，但对毒代研究尚未广泛开展，但对揭示药物揭示药物(yow)(yow)毒性（毒性靶器官、毒性剂量毒性（毒性靶器官、毒性剂量反应关系）具重要意义，鼓励开展药代反应关系）具重要意义，鼓励开展药代/毒代毒代第二十九页，共103页。n n必要必要(byo)(byo)的动物试验的动物试验n n -降低临床的投入和风险降低临床的投入和风险n n -完善非临床的研究完善非临床的研究n n -深入验证安全性和深入验证安全性和/或有效性或有效性 n n n n 可参照相关指导原则进行可参照相关指导原则进行2007.6

21、第三十页，共103页。三、三、技术要求与关注点技术要求与关注点第三十一页，共103页。附件：附件：附件：附件：3.3.3.3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）行）行）行）（一）受试物（一）受试物（一）受试物（一）受试物 制备工艺稳定的样品，并注明受试物的名称、来源、制备工艺稳定的样品，并注明受试物的名称、来源、制备工艺稳定的样品，并注明受试物的名称、来源、制备工艺稳定的样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及

22、配制方法等，并批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并提供药品自检报告。试验中所用溶媒和提供药品自检报告。试验中所用溶媒和提供药品自检报告。试验中所用溶媒和提供药品自检报告。试验中所用溶媒和/或辅料应标明或辅料应标明或辅料应标明或辅料应标明批号、规格及生产厂家。批号、规格及生产厂家。批号、规格及生产厂家。批号、规格及生产厂家。非临床安全性非临床安全性非临床安全性非临床安全性:上市前完成上市前完成上市前完成上市前完成-中试或中试以上规模样品中试或中试以上规模样品中试或中试以上规模样品中试或中试以上规

23、模样品上市后完成上市后完成上市后完成上市后完成-生产模型样品生产模型样品生产模型样品生产模型样品特定目的如针对明显特定目的如针对明显特定目的如针对明显特定目的如针对明显ADR:ADR:ADR:ADR:选择特定样品如相应批次或分离选择特定样品如相应批次或分离选择特定样品如相应批次或分离选择特定样品如相应批次或分离(fnl)(fnl)(fnl)(fnl)其中各不同成份制成的样品、或相关的标准品其中各不同成份制成的样品、或相关的标准品其中各不同成份制成的样品、或相关的标准品其中各不同成份制成的样品、或相关的标准品等。等。等。等。第三十二页，共103页。附件：附件：附件：附件：3.3.3.3.中药注射

24、剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）行）行）行）（二）试验设计（二）试验设计（二）试验设计（二）试验设计临床发现严重临床发现严重临床发现严重临床发现严重ADEADEADEADE、或上市后新发现的、或上市后新发现的、或上市后新发现的、或上市后新发现的ADRADRADRADR，应探索原因，应探索原因，应探索原因，应探索原因，针对性进行非临床安全性研究，并注意研究方法设计。针对性进行非临床安全性研究，并注意研究方法设计。针对性进行非临床安全性研究，并

25、注意研究方法设计。针对性进行非临床安全性研究，并注意研究方法设计。如：针对过敏反应、肝、肾毒性如：针对过敏反应、肝、肾毒性如：针对过敏反应、肝、肾毒性如：针对过敏反应、肝、肾毒性(d xn)(d xn)(d xn)(d xn)等，试验设计等，试验设计等，试验设计等，试验设计应考虑寻找引起致敏或毒性应考虑寻找引起致敏或毒性应考虑寻找引起致敏或毒性应考虑寻找引起致敏或毒性(d xn)(d xn)(d xn)(d xn)反应成份、靶器反应成份、靶器反应成份、靶器反应成份、靶器官、剂量毒性官、剂量毒性官、剂量毒性官、剂量毒性(d xn)(d xn)(d xn)(d xn)反应关系、毒性反应关系、毒性反

26、应关系、毒性反应关系、毒性(d xn)(d xn)(d xn)(d xn)机理。机理。机理。机理。无规范非临床安全性研究，且缺乏充分、规范的临床安全无规范非临床安全性研究，且缺乏充分、规范的临床安全无规范非临床安全性研究，且缺乏充分、规范的临床安全无规范非临床安全性研究，且缺乏充分、规范的临床安全性数据支持的应进行系统的非临床安全性研究。性数据支持的应进行系统的非临床安全性研究。性数据支持的应进行系统的非临床安全性研究。性数据支持的应进行系统的非临床安全性研究。第三十三页，共103页。附件：附件：3.3.中药注射剂安全性再评价非临床中药注射剂安全性再评价非临床(ln(ln chun)chun)

27、研究评价技术原则（试行）研究评价技术原则（试行）（二）试验设计（二）试验设计 注射剂辅料用量超过常规用量，应提供非临注射剂辅料用量超过常规用量，应提供非临床床(ln chun)(ln chun)安全性试验资料或文献资料。安全性试验资料或文献资料。如使用了未经国家食品药品监督管理局按注如使用了未经国家食品药品监督管理局按注射途径批准生产或进口的辅料，应提供可用射途径批准生产或进口的辅料，应提供可用于注射给药途径的依据，必要时提供相关的于注射给药途径的依据，必要时提供相关的非临床非临床(ln chun)(ln chun)安全性试验资料或文献安全性试验资料或文献资料。资料。第三十四页，共103页。文

28、献背景调研文献背景调研-含有马兜铃科属含有马兜铃科属 肾脏毒性、肝脏毒性肾脏毒性、肝脏毒性-莲必治注射液莲必治注射液 与浓度有关的肾脏损伤与浓度有关的肾脏损伤(snshng)(snshng)-华蟾素的水溶性成分华蟾素的水溶性成分 含大量吲哚生物碱：含大量吲哚生物碱：5-HT 5-HT 静脉非特异性炎症静脉非特异性炎症 蟾蜍色胺蟾蜍色胺 部分敏感者窦性心动过速部分敏感者窦性心动过速第三十五页，共103页。具有(jyu)小毒、有毒、大毒的中药 小毒（24种）：丁公藤、九里香、土鳖虫、川楝子、小叶莲、水蛭、艾叶、北豆根、地枫皮、红大戟、两面针、吴茱萸、苦木、苦杏仁、草乌叶、南鹤虱、鸭胆子、重楼、急性

29、子、蛇床子、猪牙皂、绵马贯众、蒺藜、鹤虱。有毒（38种）：干漆、土荆皮、山豆根、千金子、千金子霜、制川乌、天南星、木鳖子、甘遂、仙茅、白附子、白果、半夏、朱砂、华山参、全蝎、关木通、芫花、苍耳子、两头尖、附子、苦楝皮、金钱白花蛇、京大戟、制草乌、牵牛子、轻粉、香加皮、洋金花、常山、商陆、硫磺、雄黄、蓖麻子、蜈蚣、罂粟壳、蕲蛇、蟾素。大毒（10种）：川乌、马钱子、马钱子粉、天仙子、巴豆、巴豆霜、红粉、闹羊花、草乌、斑蟊。第三十六页，共103页。附件：附件：3.3.中药中药(zhngyo)(zhngyo)注射剂安全性再评价非临床研究注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）评价技术原则（试行

30、）（二）试验设计具体要求参见中药（二）试验设计具体要求参见中药(zhngyo)(zhngyo)、天、天然药物非临床安全性评价的相关指导原则然药物非临床安全性评价的相关指导原则中药中药(zhngyo)(zhngyo)、天然药物一般药理学研究技术、天然药物一般药理学研究技术指导原则指导原则中药中药(zhngyo)(zhngyo)、天然药物急性毒性研究技术指、天然药物急性毒性研究技术指导原则导原则中药中药(zhngyo)(zhngyo)、天然药物长期毒性研究技术指、天然药物长期毒性研究技术指导原则、导原则、中药中药(zhngyo)(zhngyo)、天然药物刺激性和溶血性研究、天然药物刺激性和溶血性研

31、究技术指导原则技术指导原则中药中药(zhngyo)(zhngyo)、天然药物免疫毒性（过敏性、天然药物免疫毒性（过敏性、光敏性）研究技术指导原则光敏性）研究技术指导原则药物遗传毒性研究技术指导原则药物遗传毒性研究技术指导原则药物生殖毒性研究技术指导原则药物生殖毒性研究技术指导原则第三十七页，共103页。n n关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知国食药监办关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知国食药监办关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知国食药监办关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知国食药监办2009359200935920093592009359号号号号n n附件附件附件附件2

32、2 2 2：中药注射剂安全性再评价基本技术：中药注射剂安全性再评价基本技术：中药注射剂安全性再评价基本技术：中药注射剂安全性再评价基本技术(jsh)(jsh)(jsh)(jsh)要求要求要求要求n n 中药注射剂安全性再评价资料报送要求中药注射剂安全性再评价资料报送要求中药注射剂安全性再评价资料报送要求中药注射剂安全性再评价资料报送要求n n 资料资料资料资料9.9.9.9.非临床安全性研究资料非临床安全性研究资料非临床安全性研究资料非临床安全性研究资料n n 9.1 9.1 9.1 9.1安全性研究文献：提供本品非临床安全性研究的文献综安全性研究文献：提供本品非临床安全性研究的文献综安全性研

33、究文献：提供本品非临床安全性研究的文献综安全性研究文献：提供本品非临床安全性研究的文献综述。述。述。述。n n 9.2 9.2 9.2 9.2一般药理学研究：提供本品的一般药理学试验研究资料。一般药理学研究：提供本品的一般药理学试验研究资料。一般药理学研究：提供本品的一般药理学试验研究资料。一般药理学研究：提供本品的一般药理学试验研究资料。n n 9.3 9.3 9.3 9.3急性毒性研究：提供本品的急性毒性试验研究资料。急性毒性研究：提供本品的急性毒性试验研究资料。急性毒性研究：提供本品的急性毒性试验研究资料。急性毒性研究：提供本品的急性毒性试验研究资料。n n 9.4 9.4 9.4 9.

34、4长期毒性研究：提供本品的长期毒性试验研究资料。长期毒性研究：提供本品的长期毒性试验研究资料。长期毒性研究：提供本品的长期毒性试验研究资料。长期毒性研究：提供本品的长期毒性试验研究资料。n n 9.5 9.5 9.5 9.5制剂安全性试验：提供本品的制剂安全性试验研究资料。制剂安全性试验：提供本品的制剂安全性试验研究资料。制剂安全性试验：提供本品的制剂安全性试验研究资料。制剂安全性试验：提供本品的制剂安全性试验研究资料。n n 9.6 9.6 9.6 9.6遗传毒性试验：提供本品的遗传毒性试验研究资料。遗传毒性试验：提供本品的遗传毒性试验研究资料。遗传毒性试验：提供本品的遗传毒性试验研究资料。

35、遗传毒性试验：提供本品的遗传毒性试验研究资料。n n 9.7 9.7 9.7 9.7其它：必要时提供生殖毒性试验、致癌试验、辅料的安其它：必要时提供生殖毒性试验、致癌试验、辅料的安其它：必要时提供生殖毒性试验、致癌试验、辅料的安其它：必要时提供生殖毒性试验、致癌试验、辅料的安全性试验等。全性试验等。全性试验等。全性试验等。第三十八页，共103页。n n9.19.1安全性研究文献安全性研究文献 n n提供本品非临床安全性研究的文献综述提供本品非临床安全性研究的文献综述(zngsh)(zngsh)n n国内外的动物安全性研究国内外的动物安全性研究n n重视结合临床安全性评价的支持力度重视结合临床安

36、全性评价的支持力度第三十九页，共103页。品种再评价审视品种再评价审视 -充分的立题依据充分的立题依据 -临床的综合临床的综合(zngh)(zngh)考考虑虑 -科学的试验数据科学的试验数据 -安全有效的支持安全有效的支持第四十页，共103页。非临床安全性研究的文献综述非临床安全性研究的文献综述 结合药理结合药理(yol)(yol)毒理试验毒理试验/文献综述和评文献综述和评价价 背景：结构背景：结构/组分组分/处方、可能作用机制、适处方、可能作用机制、适应证应证/功能主治、给药途径、作用特点与功能主治、给药途径、作用特点与同类结构同类结构/组分药在临床疗效、不良反应组分药在临床疗效、不良反应等

37、。等。再评价药物的立题依据，与已上市药比较优再评价药物的立题依据，与已上市药比较优势及支持该药物进行再评价的相关依据。势及支持该药物进行再评价的相关依据。第四十一页，共103页。n 结合临床，利弊的风险评价是否符合要求？n 如毒性较大的药物:n -抗肿瘤药物n -抗高血压药物n n 考虑其有效、安全，权衡利弊n -与已上市药比较，有无优势？n -能否保证受试验者的安全？n n 如某药比上市药的安全范围稍宽，但出现(chxin)了其他药没有的如心、肝、肾或神经毒，是否有存在的必要？n n 第四十二页，共103页。XXX XXX XXX XXX未提供用本品进行的主要药效学、一般药理学、急性毒性、长

38、期毒性、未提供用本品进行的主要药效学、一般药理学、急性毒性、长期毒性、未提供用本品进行的主要药效学、一般药理学、急性毒性、长期毒性、未提供用本品进行的主要药效学、一般药理学、急性毒性、长期毒性、致突变致突变致突变致突变(tbin)(tbin)(tbin)(tbin)和生殖毒性试验和生殖毒性试验和生殖毒性试验和生殖毒性试验文献资料文献资料文献资料文献资料 物质基础：与文献资料的一致性？物质基础：与文献资料的一致性？物质基础：与文献资料的一致性？物质基础：与文献资料的一致性？给药途径：与本品不一致给药途径：与本品不一致给药途径：与本品不一致给药途径：与本品不一致 资料资料资料资料(zlio)(zl

39、io)的替代的替代的替代的替代 第四十三页，共103页。附件附件6 6：中药注射剂安全性再评价风险中药注射剂安全性再评价风险(fngxin)(fngxin)效益评价技术效益评价技术原则（试行）原则（试行）风险风险(fngxin)(fngxin)效益评价的基本要求效益评价的基本要求（一）需用按法定质量标准的处方和工艺生产且达到生（一）需用按法定质量标准的处方和工艺生产且达到生产规模的产品进行的相应研究。产规模的产品进行的相应研究。（二）应完成以下几方面的研究内容：（二）应完成以下几方面的研究内容：1 1非临床安全性研究非临床安全性研究（1 1）如果没有充分、规范的临床安全性数据支持，应）如果没有

40、充分、规范的临床安全性数据支持，应进行一般药理、急毒、长毒、遗传毒性、制剂安全性、进行一般药理、急毒、长毒、遗传毒性、制剂安全性、生殖毒性和致癌试验。生殖毒性和致癌试验。（2 2）对临床使用中发现的安全性风险）对临床使用中发现的安全性风险(fngxin)(fngxin)信号，信号，尤其是非预期的严重不良事件，需针对性开展非临床尤其是非预期的严重不良事件，需针对性开展非临床安全性研究。安全性研究。第四十四页，共103页。9.2 9.2 一般药理学研究一般药理学研究 提供本品的一般药理学试验提供本品的一般药理学试验(shyn)(shyn)研研究资料。究资料。第四十五页，共103页。一般药理学试验

41、中枢神经系统、呼吸系统 心血管系统或其他相关(xinggun)系统 试验结果评价与结论 结合其他试验结果，评价对临床试验或其他试验可能的安全关联和提示 第四十六页，共103页。n n9.2 9.2 一般药理学研究一般药理学研究n n试验项目完善试验项目完善n n剂量设计剂量设计 n n观察时间观察时间(shjin)(shjin)n n观察指标观察指标n n结果评价结果评价n n 第四十七页，共103页。一般一般(ybn)(ybn)药理学研究药理学研究剂量设计：完全同药效剂量设计：完全同药效试验项目：收缩压和舒张压？试验项目：收缩压和舒张压？指标：呼吸、心率加快等，但在长毒中指标：呼吸、心率加快

42、等，但在长毒中未见未见-原因？原因？时间观察：未观察指标变化恢复时间时间观察：未观察指标变化恢复时间评价：补充并提供符合要求的试验评价：补充并提供符合要求的试验 第四十八页，共103页。一般药理学研究一般药理学研究小鼠试验：不规范（动物数小鼠试验：不规范（动物数/组别少）组别少）小鼠和犬剂量：均偏低小鼠和犬剂量：均偏低犬：家犬？犬：家犬？项目项目(xingm)(xingm)：机能协调试验？：机能协调试验？与阈下剂量戊巴比妥钠催眠协同？与阈下剂量戊巴比妥钠催眠协同？心血管影响：缺具体测定数据，仅有图心血管影响：缺具体测定数据，仅有图阳性对照组：未设阳性对照组：未设 第四十九页，共103页。一般药

43、理学研究一般药理学研究 注射用注射用XXXXXX辅料对照：羟丙基辅料对照：羟丙基环糊精环糊精？心电图指标：心电图指标：QTQT间期等重要指标间期等重要指标？猫：实验动物猫：实验动物？途径：与临床静脉滴注不同途径：与临床静脉滴注不同剂量：与药效完全相同剂量：与药效完全相同小鼠小鼠/猫：均未观察猫：均未观察(gunch)(gunch)药后药后30min30min内变化内变化第五十页，共103页。9.3 9.3 9.3 9.3 急性毒性研究急性毒性研究急性毒性研究急性毒性研究 提供提供提供提供(tgng)(tgng)(tgng)(tgng)本品的急性毒性试验研究资料。本品的急性毒性试验研究资料。本品

44、的急性毒性试验研究资料。本品的急性毒性试验研究资料。附件附件附件附件2 2 2 2：2005200520052005年年年年7 7 7 7月月月月1 1 1 1日以后日以后日以后日以后(yhu)(yhu)(yhu)(yhu)进行的急性毒性试验应采用进行的急性毒性试验应采用进行的急性毒性试验应采用进行的急性毒性试验应采用啮齿类和非啮类两种动物。啮齿类和非啮类两种动物。啮齿类和非啮类两种动物。啮齿类和非啮类两种动物。第五十一页，共103页。急性毒性 不同动物单次给药的毒性反应 给药剂量和途径、对某系统、器官或指标的毒性反应及发生动物数、时间、反应强度、恢复时间、死亡(swng)、毒性靶器官或组织等

45、。必要时与同类药的比较结果。方法：半数致死量（LD50）、最大耐受量（MTD）或最大给药量等。第五十二页，共103页。XXX XXX XXX XXX 氯化钠注射液氯化钠注射液氯化钠注射液氯化钠注射液受试物：受试物：受试物：受试物：XXXXXXXXXXXX提取物提取物提取物提取物 非非非非“XXX“XXX“XXX“XXX氯化钠注射液氯化钠注射液氯化钠注射液氯化钠注射液 急毒：明显毒性急毒：明显毒性急毒：明显毒性急毒：明显毒性(d xn)(d xn)(d xn)(d xn)，安全范围有限，安全范围有限，安全范围有限，安全范围有限 症状：出现症状：出现症状：出现症状：出现CNSCNSCNSCNS抑制

46、抑制抑制抑制 -时间、表现、恢复时间、表现、恢复时间、表现、恢复时间、表现、恢复？动物死亡：时间、表现动物死亡：时间、表现动物死亡：时间、表现动物死亡：时间、表现？第五十三页，共103页。XXX XXX XXX XXX注射液注射液注射液注射液 急毒：犬？急毒：犬？急毒：犬？急毒：犬？结果结果结果结果(ji gu)(ji gu)(ji gu)(ji gu)描述：不全面描述：不全面描述：不全面描述：不全面 如毒性反应：如毒性反应：如毒性反应：如毒性反应：动物发生数量？动物发生数量？动物发生数量？动物发生数量？恢复时间？恢复时间？恢复时间？恢复时间？死亡原因？死亡原因？死亡原因？死亡原因？存活动物大

47、体解剖？存活动物大体解剖？存活动物大体解剖？存活动物大体解剖？第五十四页，共103页。9.4 9.4 长期毒性长期毒性(d xn)(d xn)研究研究 提供本品的长期毒性提供本品的长期毒性(d xn)(d xn)试验研究试验研究资料。资料。第五十五页，共103页。附件附件2 2：3.3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）价技术原则（试行）（二）试验设计（二）试验设计长期毒性试验应采用长期毒性试验应采用(ciyng)(ciyng)啮齿类和啮齿类和非啮类两种动物。非啮类两种动物。第五十六页，共103页。长期毒性试验目的长期毒性试验目的 观察动物在

48、给予超过动物或临床有效剂量观察动物在给予超过动物或临床有效剂量(jling)(jling)的数倍或数十倍以上剂量的数倍或数十倍以上剂量(jling)(jling)，及临床用药周期，及临床用药周期3 34 4倍以上的毒性反应。倍以上的毒性反应。寻找动物对受试药可耐受的剂量寻找动物对受试药可耐受的剂量(jling)(jling)范围。范围。设法发现引起毒性反应的剂量设法发现引起毒性反应的剂量(jling)(jling)及剂量及剂量(jling)(jling)与毒性反应之间的关系、中毒表现和与毒性反应之间的关系、中毒表现和程度、主要毒性靶器官或组织及可逆程度等，预程度、主要毒性靶器官或组织及可逆程度

49、等，预测临床研究中可能出现的毒性及安全问题。测临床研究中可能出现的毒性及安全问题。对严重毒性，尽可能制定防治措施或避免某些特殊对严重毒性，尽可能制定防治措施或避免某些特殊疾病的使用，以减少临床研究和上市后可能带来疾病的使用，以减少临床研究和上市后可能带来的风险。的风险。第五十七页，共103页。问 题无预试验：毒性较大的药物 安全范围窄的试验失败动物选择问题仅考虑临床人用剂量，忽略了动物药效的有效剂量 -毒性试验剂量低于药效剂量 设计剂量时兼顾(jing)两方面 第五十八页，共103页。问 题仅设2个剂量组 如低剂量组为有效(yuxio)剂量-剂距设计宽，高剂量可能出现明显毒性，甚至全部死亡 -

50、未找到安全剂量范围指标设计-全面、针对特点周期过短忽略了临床疾病的特点和用药的一般规律 关键病理检查不重视，无专业人员报告或描述不详细，甚至个别提供的病理组织学照片张冠李戴第五十九页，共103页。XXX 了解临床用药人群，确认试验针对性儿童用药:关注试验动物的选择(xunz)成年动物试验的替代？可能要求：-重新补充幼年动物长毒试验 第六十页，共103页。XXX XXX 注射剂注射剂 长毒资料不规范长毒资料不规范 指标过少（一般、生化、血液等）指标过少（一般、生化、血液等）体重降低体重降低-进食？性别差异？进食？性别差异？关键指标（骨髓）未观察关键指标（骨髓）未观察 白细胞、血小板减少白细胞、血