变更管理的审计.doc

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1、变更管理的审计编写说明：1、基本概念：药品的生产应依据国家批准的企业合法资料、生产工艺、质量标准、检验方法、包装规格等和企业批准的生产工艺规程、SOP 等相关文件。任何改变都有可能影响已确认的系统或仪器设备，已验证的工艺或流程。因此，企业必须制定完整的变更管理程序，并规定对变更所采取的质量控制或验证、确认等工作的相关要求和范围。变更应当提出正式申请，必要时应按照国家的变更注册要求向药品监督管理部门提交变更申请，所有变更都应当记录在案，经过批准方可执行。所有与变更相关的记录都应当妥善保存。2、目的：本审计模版是为了帮助企业对自身的变更管理情况做彻底的审查，以提高药品的质量管理水平和降低药品生产中

2、的质量风险。防止大量随意改变药品生产工艺和技术标准的状况。3、适用性：本模板用于制剂和原料药生产企业对本企业的药品生产中已发生的变更处理情况和相关文件体系进行审计，总体原则下的审计细节需要企业根据系统的技术特性进一步细化完善。基本信息审计对象：审计日期：审计小组人员组成：姓名： 部门审计主要内容清单：1. 文件2. 变更管理程序3. 工作岗位和人员的改变4. 厂房和设备的改变5. 原辅料和包装材料供应商的改变6. 制剂配方和生产工艺规程的改变7. 原料药生产流程和生产工艺规程的改变8. 质量标准和检验方法的改变审计结论：经对上述内容进行审查，相关变更管理方面，文件方面，履行职责方面。综上认为，

3、是否能确保本企业的变更处理在受控状态下持续符合要求。审计报告一、基本情况简介二、主要问题及其风险评估主要问题：经对上述问题的综合评估，本企业的变更管理在保证产品的质量和安全方面存在风险如下：三、整改建议和跟踪检查结果包括对存在问题的整改建议、整改时限建议，跟踪检查等内容。四、审计小组成员签字审计记录1. 文件YESNO1.1 是否根据GMP 原则制定了适当的变更管理程序1.2 是否规定了质量负责人对药品生产和质量管理相关的变更拥有批准权力1.3 是否对未经变更管理程序私自改变已批准的工艺规程、控制限度、操作程序等行为制订了惩罚性条款1.4 是否有变更申请单，内容至少包含了：- 变更对象- 变更

4、所涉及的文件名称及编码- 变更的依据- 变更的理由和相关附件- 1.5 变更管理的档案是否完整，是否包括变更申请、相关的资料和记录，以及实施后的跟踪调查和评估报告1.6 变更相关的档案是否由质量部妥善保管，并随时可以向检查人员2. 变更控制2.1 企业是否鼓励通过技术创新提高产品质量，而新的技术和标准的实施是否通过严格的变更管理程序进行控制2.1.1 对照批准的注册申报文件考察所有产品，是否存在违反注册批准的情况2.1.2 如果存在违反注册批准的情况，是否严格执行了变更管理程序2.1.3 对于改变了经过批准的注册申报的变更是否按照法规要求完成了药品注册的补充申请程序2.2 如果由于生产中发现反

5、复出现偏差，或由于在自检或产品质量回顾中发现质量偏离而决定改变控制条件或操作规程时，是否严格按照变更管理程序进行控制和管理2.3 是否针对变更进行验证，验证工作是否考虑了与该项变更相关的所有影响因素？是否包含了变更前后这些影响因素的对比2.4 是否对通过验证收集到的所有信息进行了风险评估和深入分析，以证明变更能够将质量风险降低到可接受的范围2.5 在每一项变更的批准之前是否评估了该项变更对药品的质量、安全、有效性、纯度和相关法律法规等方面的总体影响2.6 对批准的变更是否进行了跟踪检查？变更后的效果是否达到预期要求2.7 变更的文件是否按照文件管理程序收回了所有相关的旧文件，将新的文件发放到位

6、2.8 是否对变更管理程序进行了相关的培训，抽查相关的员工是否掌握了变更管理的程序和理念2.9 药品生产关键要素或关键控制参数变更后，是否对变更后三批以上的产品进行重点监控和稳定性考察，并对变更前后产品质量做对比分析2.10 所有变更是否按照GMP要求在自检和产品质量回顾中得到充分的审查3. 药品生产许可证的改变3.1 增加生产范围4. 机构和人员变更4.1 与药品生产相关机构的调整是否提出了变更申请4.2 质量部门是否认真地评估了机构的变化对产品质量可能带来的风险或不利影响，并通过培训和考核消除了这些风险4.3 影响产品质量的关键操作人员的更换是否对新的人员预先进行了认真的考核和培训，证明对

7、产品质量不会带来额外的风险（参见机构与人员审计模版的相关内容）5. 厂房设施变更5.1 生产厂房的改变（包括新建、扩建和局部功能改变、因维护或重新装修引起的明显变化等）是否向质量管理部门提出了变更申请5.2 质量部门是否认真地评估了厂房改变对产品质量可能带来的风险或不利影响，并经过了充分的验证，制定预防和改进措施消除了这些风险5.3 空调净化系统的改变是否按照相应的办法进行了验证（见空调净化系统审计模版）5.4 生产厂房的变更档案是否齐全，包含所有的相关文件、图纸（包括工艺布局图、空调净化系统图等）、验证资料和记录？5.5 生产厂房的重大改变是否向监管部门申报6. 设备变更6.1 关键生产设备

8、的改变（包括更换和增加、因维护引起的明显变化、及运行参数的改变等）是否向质量管理部门提出了变更申请6.2 质量部门是否认真地评估了设备的改变对产品质量可能带来的风险或不利影响，并经过充分的验证消除了这些风险6.3 是否进行了设备验证，有充分的数据证明改变后的设备能够稳定地生产出符合注册批准要求和内控标准的产品6.4 自动化或计算机系统的改变是否按照相应的办法进行了验证（见自动化和计算机系统审计模版）6.5 制药用水的生产系统的改变是否按照相应的办法进行了验证（见制药用水系统审计模版）6.6 设备的变更档案是否齐全，包含所有的相关文件、图纸、验证资料和记录7. 物料供应商变更7.1 改变物料的供

9、应商是否向质量管理部门提出了变更申请7.2 质量部是否按照供应商审计程序对新的关键物料供应商进行了现场审计和其他必要的质量考察（参见供应商审计模版），并证明新的供应商生产的产品符合本企业的质量标准7.3 改变关键物料供应商是否经过了产品适应性考察和验证，证明对产品质量没有不利影响7.4 改变关键物料供应商所生产的产品是否进行了稳定性考察7.5 增加或更换原辅料供应商是否按规定程序向药品监管部门进行了申报并得到批准7.6 中药注射剂所用原料的产地发生变化时是否进行了验证和稳定性考察8. 制剂配方或生产工艺变更8.1 改变注册申报的制剂配方是否按规定程序向药品监管部门进行了申报并得到批准8.2 改

10、变注册申报的制剂生产工艺是否按规定程序向药品监管部门进行了申报并得到批准8.3 改变内包装材料是否按规定程序向药品监管部门进行了申报并得到批准8.4 改变产品规格是否按规定程序向药品监管部门进行了申报并得到批准8.5 改变制剂产品生产的批量是否进行了工艺适应性验证8.6 改变配方是否进行了工艺验证（参见工艺验证的审计模版），并进行了稳定性考察8.7 改变生产工艺是否进行了工艺验证（参见工艺验证的审计模版），并进行了稳定性考察8.8 改变中间产品的储藏条件或延长储藏时间是否经过相应的验证和稳定性考察9. 原料药生产工艺变更9.1 化学合成原料药合成工艺路线的改变、生物提取原料药的生物物种来源的改

11、变（如动植物种系的变化、发酵菌种的变化）是否按规定程序向药品监管部门进行了申报并得到批准9.2 可能影响产品质量的重大的工艺改变是否按规定程序向药品监管部门进行了申报并得到批准9.3 工艺改变是否按照企业的变更管理程序经过了认真的工艺验证，证明对产品质量不会产生明显的不利影响9.4 改变起始物料、精制过程中使用的溶剂以及其他关键原料的来源是否对供应商的生产现场进行了审计，是否对多批物料进行了严格的质量检验，并证明其能够稳定地达到要求的质量9.5 若通过采购中间体以缩短合成反应步骤时，是否能保证该中间体的供应商采用的合成路线与注册申报的路线相同，并保证在中间体中不存在额外和超限的未知杂质9.6

12、改变化学或物理加工过程的关键控制参数、终点判定方法，或改变中间体的控制和检验方法，是否经过工艺验证和方法学验证，证明新的方法至少与以前的方法等效9.7 增加母液或溶剂回收和再利用工艺或改变回收母液或容积的控制标准和检验方法是否按照变更管理程序进行了充分的验证，并经过质量部的批准9.8 增加或改变再加工的工艺流程和控制条件是否经过事先的验证，是否对再加工的产品进行长期稳定性考察10. 质量标准和检验方法的改变10.1 提高最终产品以及原辅料和内包装材料的质量标准或增加新的控制方法是否进行了充分的标准适用性论证和方法学验证？如降低控制标准，或替换原注册申报的控制指标或检验方法，是否按规定程序向药品监管部门进行了申报并得到批准10.2 改变原辅料和内包装材料的检验方法是否进行了充分的方法学验证，证明新的检验方法至少与以前的方法等效10.3 改变最终产品的放行安排和质量控制程序是否得到质量管理部负责人（或质量受权人）的批准和授权10.4 改变原辅料、内包装材料、中间产品的批放行安排和质量控制程序是否得到上报质量管理部负责人批准10.5 改变包装规格或说明文字是否按规定程序向药品监管部门进行了申报并得到批准10.6 改变产品的有效期或复检期是否经过严格的稳定性考察，是否按规定程序向药品监管部门进行了申报并得到批准