第02章药物代谢动力学培训讲学.ppt

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1、第02章药物代谢动力学2 药物的体内过程药物的体内过程一一 、absorption（吸收吸收）(一一)吸收途径吸收途径 （routes of absorption）药物从给药部位进入血液循环的过程。药物从给药部位进入血液循环的过程。Absorption is the movement of a drug from its site of administration into the blood stream.1 1、消化道吸收、消化道吸收 (absorption from digestive tract)口腔口腔胃胃肠肠直肠直肠血液循环血液循环肝脏肝脏首关消除首关消除舌下含化、舌下含化、口服

2、口服（per os,po）、）、直肠给药直肠给药消化道消化道首关消除首关消除（first pass elimination）:Orally administered(口服口服)drugs reach the liver via(经过经过)the portal vein(门静脉门静脉).At this stage,or within the small intestine(小小肠肠),the drugs may be extensively metabolized(代谢代谢)and less drugs reach the systemic circulation(体循环体循环);this is

3、 known as first-pass elimination or first-pass metabolism.药物口服后经胃肠粘膜及肝脏的代谢药物口服后经胃肠粘膜及肝脏的代谢作用，使进入循环的药量减少。作用，使进入循环的药量减少。2、消化道外吸收、消化道外吸收注射注射给药给药(injection)iv 无吸收过程无吸收过程吸入吸入给药给药(inhalation)局部局部给药给药(topical application)(absorption from parenteral routes)Intramuscular(肌肉肌肉)injection,i.mSubcutaneous(皮下皮下)i

4、njection,s.cIntravenous(静脉静脉)injection,i.v（二（二 ）影响药物吸收的因素）影响药物吸收的因素 (factors affecting drug absorption)1 1、药物的理化性质和制剂特点药物的理化性质和制剂特点 physicochemical properties preparations2 2、给药途径和吸收环境给药途径和吸收环境 administration routes absorption environment3 3、环境环境pH：pH of the environment(环境环境)酸酸碱碱促吸收酸酸碱碱促吸收,酸碱碱酸促排泄酸碱

5、碱酸促排泄二二 分布分布（distribution）药物吸收后从血液循环到达各组药物吸收后从血液循环到达各组织器官的过程。织器官的过程。Distribution is the process(过程过程)by which a drug reaches(到达到达)the organs(器官器官)and tissues(组织组织)of the body.影响分布的因素影响分布的因素（一）（一）血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率D PDP暂时贮存形式暂时贮存形式不易跨膜不易跨膜 转运转运Factors affecting drug distribution(binding to plasma protein

6、)不产生药效不产生药效D:free drugDP:bound drug1 1、各药的结合率不同、各药的结合率不同2 2、有饱和现象、有饱和现象(saturation)和和 竞争抑制竞争抑制(competitive inhibition)华法林：抗凝血药华法林：抗凝血药 结合结合99%游离游离1%华法林保泰松华法林保泰松 结合结合98%游离游离2%出血出血（二）器官血流量（二）器官血流量(blood flow of organs)再分布（再分布（redistribution）硫喷妥钠硫喷妥钠(thiopental sodium)首先分布首先分布到血流量大的脑组织发挥全麻作用，随到血流量大的脑组织

7、发挥全麻作用，随后由于其脂溶性高又向脂肪组织转移，后由于其脂溶性高又向脂肪组织转移，病人迅速苏醒。病人迅速苏醒。（三）组织细胞结合（三）组织细胞结合碘碘甲状腺甲状腺T3、T4（四）体液（四）体液pH和药物的解离度和药物的解离度(pKa)pH 7.0pH 7.4HAHAH+A+弱酸性药物的中毒解救弱酸性药物的中毒解救(五五)体内屏障体内屏障血脑屏障血脑屏障(blood-brain barrier)胎盘屏障胎盘屏障(placental barrier)血眼屏障血眼屏障(blood-eye barrier)三三 代谢代谢(metabolism)药物在体内发生的药物在体内发生的化学结构化学结构的改变。

8、的改变。（一）药物代谢部位（一）药物代谢部位（sites of metabolism）肝脏肝脏（liver）胃肠道胃肠道(gastrointestinal tract)、皮肤皮肤(skin)、肺、肺(lung)、肾、肾(kidney)生物转化生物转化（biotransformation）（二）药物代谢步骤（二）药物代谢步骤 （Phases of metabolic reactions）第一相（第一相（phase）：氧化（）：氧化（oxidation）还原（还原（reduction）水解（水解（hydrolysis）活性改变（升高或降低），极性活性改变（升高或降低），极性第二相（第二相（phas

9、e）：结合（）：结合（conjugation）水溶性水溶性(water solubility),易排泄易排泄（三）药物代谢结果（三）药物代谢结果 （results of metabolism）1 1、药效、药效，水溶性，水溶性，易排，易排 （多数药）（多数药）2 2、药效、药效，毒性，毒性 （少数药）（少数药）3 3、中间代谢产物有活性、中间代谢产物有活性4 4、有些药物在体内不被代谢、有些药物在体内不被代谢思考思考是否所有药物均具有是否所有药物均具有A、D、M、E四大过程四大过程（四）代谢药物的酶（四）代谢药物的酶（metabolic enzymes s）1.1.特异性转化酶特异性转化酶(s

10、pecific convertase)乙酰化酶乙酰化酶(acetylase)2.2.非特异性转化酶非特异性转化酶(non-specific convertase)肝药酶肝药酶 (hepatic microsomal drug-metabolizing enzymes)存在于肝脏代谢多种药物的酶。存在于肝脏代谢多种药物的酶。细胞色素细胞色素P P450 450 (cytochrome P-450)特点特点(characters)：1 1）特异性低特异性低 (metabolize many drugs)2 2）具有个体差异具有个体差异 (have individual variation)3 3）

11、具有多种功能具有多种功能(represent a mixed-function oxidase system)4 4）可以被诱导或抑制可以被诱导或抑制 (can be induced or inhibited)肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂(enzyme inducer)：使肝药酶活性使肝药酶活性的药物，如苯巴比妥的药物，如苯巴比妥 Some drugs are able to increase the activity of cytochrome P450 and thus increase their own metabolism as well as that of other drugs.肝

12、药酶抑制剂肝药酶抑制剂(enzyme inhibitor)：使肝药酶活性使肝药酶活性的药物，如异烟肼的药物，如异烟肼思考思考华法林华法林 苯巴比妥苯巴比妥华法林华法林 异烟肼异烟肼形成血栓形成血栓出血出血药物与肝药酶诱导剂合用应增加剂量。药物与肝药酶诱导剂合用应增加剂量。四四排泄（排泄（excretion）routes of excretion(排泄途径排泄途径):kidneys(肾肾)gastrointestinal tract(胃肠道胃肠道)lungs(肺肺)breast milk(乳汁乳汁)sweat(汗汗)药物及其代谢产物从体内排出体外的过程。药物及其代谢产物从体内排出体外的过程。(一

13、一)肾脏排泄（肾脏排泄（renal excretion）1 1、肾小球滤过（、肾小球滤过（glomerular filtration）2、肾小管分泌肾小管分泌（tubular secretion）酸性分泌通道酸性分泌通道 碱性分泌通道碱性分泌通道竞争抑制竞争抑制如青霉素如青霉素G和丙磺舒和丙磺舒3、肾小管重吸收肾小管重吸收（tubular reabsorption）药物在肾小管的重吸收可通过改变尿药物在肾小管的重吸收可通过改变尿液液pH加以调节。加以调节。巴比妥类或阿司匹林中毒巴比妥类或阿司匹林中毒减少吸收减少吸收加速排泄加速排泄碱化尿液碱化尿液（二）胆汁排泄（二）胆汁排泄（bile excr

14、etion）肝肠循环肝肠循环（hepatoenteric circulation）经胆汁排进小肠的药物部分可再经小经胆汁排进小肠的药物部分可再经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环。肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环。This hepatoenteric circulation prolongs（延长延长）the effect of the drug.（三）乳汁排泄（三）乳汁排泄（breast milk excretion）1 1、quantitytime relationship1）time-concentration curve （时浓曲线）时浓曲线）药动学的药动学的定量规律定量规律quant

15、itative lows of pharmacokineticstC峰值浓度峰值浓度 Cmax达峰时间达峰时间 Tpeak曲线下面积曲线下面积 (AUC)反映吸收过程反映吸收过程反映消除过程反映消除过程(代谢和排泄代谢和排泄)消除半衰期消除半衰期 ：血药浓度下降一半的时间：血药浓度下降一半的时间2)2)time-effect curve（时效曲线时效曲线）TE基本疗效水平基本疗效水平潜潜伏伏期期持持续续期期残残留留期期2 2、major parameters（药动学重要参数药动学重要参数)1）bioavailability（生物利用度生物利用度）F进入体循环的药量（进入体循环的药量（A A）用

16、药剂量（用药剂量（D D）100%Dose entered into the systemic circulationDose administeredF 100%absolute bioavailability（绝对（绝对F）：）：F AUC血管外给药血管外给药AUC静脉给药静脉给药100%relative bioavailability （相对相对F）：F AUC受试药物受试药物AUC标准品标准品100%bioequivalence（生物等效性）生物等效性）两个药学等同的药品，若它们所含两个药学等同的药品，若它们所含的有效成分的生物利用度无显著差的有效成分的生物利用度无显著差别，则称为生物

17、等效。别，则称为生物等效。为了检验药物制剂与参比品在吸收利为了检验药物制剂与参比品在吸收利用的程度上是否一致，保证药物制剂的安用的程度上是否一致，保证药物制剂的安全可靠性，特地规定药物制剂的全可靠性，特地规定药物制剂的AUCAUC、TmaxTmax及及CmaxCmax应在参比品的应在参比品的8080120%120%范围内，称范围内，称为为“等效性检验等效性检验”。其中。其中AUCAUC等效反映了吸等效反映了吸收数量相近，收数量相近，Tmax Tmax等效说明吸收速率相近，等效说明吸收速率相近，Cmax Cmax 则与用药安全性有关。则与用药安全性有关。test of bioequivalenc

18、e（生物等效性检验）（生物等效性检验）2)2)apparent volume of distribution,VdVd（表观分布容积（表观分布容积）VdA(total amount of drug in body)C0(concentration of drug in plasma)A:体内药物总量体内药物总量C0：体内药物分布达平体内药物分布达平 衡时的血药浓度衡时的血药浓度significance of Vd（Vd意义）意义）1 1、可以估计药物的分布范围、可以估计药物的分布范围 Vd 5L 药物基本分布于血浆药物基本分布于血浆 15L 药物分布于细胞外液药物分布于细胞外液 100L 药物

19、在组织或器官浓集药物在组织或器官浓集2 2、可以计算出期望药物浓度、可以计算出期望药物浓度 所需要的给药量所需要的给药量。Vd AC03 3）clearance,CL（清除率清除率）The volume of plasma cleared of drug per unit time is known as the clearance.（total body clearance）。）。CLCL总总CLCL肝肝CLCL肾肾CLCL其它其它4)4)elimination half life,t1/2 （消除半衰期）（消除半衰期）The time taken for the plasma concen

20、tration of drug to fall to half of its original value.2 2、reflect the drug elimination，after 5 t1/2,the elimination of drug is above 96%反映体内药物消除的情况反映体内药物消除的情况significance of t1/2（意义）（意义）：1 1、establish the administration interval(确定给药间隔确定给药间隔 )3、forecast the time of reaching the steady state concentr

21、ation (预测达到坪值的时间预测达到坪值的时间45 t1/2)4、test liver and renal function indirectly (检测肝肾功能检测肝肾功能)思考思考 某一催眠药，某一催眠药，t1/2为为1 1个小时，一次个小时，一次给药给药100mg100mg后，患者立即入睡，当病人醒后，患者立即入睡，当病人醒来时，血中浓度来时，血中浓度12.512.5mg，请问其睡了几个请问其睡了几个小时小时？如果增加？如果增加100100mg能多睡几个小时能多睡几个小时？100mg50mg25mg1h12.5mg1h1h？4）steady-state concentration o

22、f multiple dose,Css）等量等间隔等量等间隔 多次给药多次给药经经4 45 5个个t1/2血药浓度稳定在某一水平血药浓度稳定在某一水平 Css,Css,(坪值坪值)。1 1、消除药量与吸收药量相等。消除药量与吸收药量相等。2 2、水平波动，在有效和中毒浓度之间；、水平波动，在有效和中毒浓度之间；3 3、坪值波动与每次剂量和给药间隔成正比。、坪值波动与每次剂量和给药间隔成正比。4 4、达坪时间与半衰期成正比。、达坪时间与半衰期成正比。5 5、首剂加倍立即达坪。、首剂加倍立即达坪。特点：特点：T T 1/21/2数数 累积量累积量 1 50A0 2 75 A0 3 87.5 A0

23、4 93.8 A0 5 96.9 A0 6 98.4 A0 1 1、名词解释：、名词解释：1）first-pass elimination 2)redistribution 3)bioavailability 4)elimination half-life 5)first-order elimination kinetics 6)zero-order elimination kinetics1 1、何谓何谓肝药酶诱导剂、肝药酶抑制剂？肝药酶诱导剂、肝药酶抑制剂？在实际用药中有何意义？在实际用药中有何意义？2 2、何谓半衰期、坪值？有何临床意义？、何谓半衰期、坪值？有何临床意义？3 3、列举重要的药动学参数：、列举重要的药动学参数：F T F T1/21/2 Vd CL Vd CL4 4、简述药物消除类型及特点、简述药物消除类型及特点想一想此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢