2022老年心衰患者利尿剂的合理使用（全文）.docx

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1、2022老年心衰患者利尿剂的合理使用（全文）心力衰竭是心血管疾病的最后战场，发病率高、死亡率高，5年生存率比恶性肿瘤患者还低。中国人口的快速老龄化使得心衰患者每年以前赴 后继滚动模式增加，汹涌的心衰人群大潮正直面扑来，给患者、家庭和社 会带来沉重负担，我们一定要积极应对，重视心衰防治，关口要前移。老年患者的心衰有其特点。首先老年患者舒张功能障碍的心衰要多于 收缩功能障碍心衰；其次老年心衰的病症往往比拟隐匿，体征不明显，多 病共存,常伴有高血压、糖尿病、慢性肾病、冠心病、COPD、心房颤抖、 卒中、睡眠呼吸暂停等等多种疾病；再者，老年患者伴有老年综合征如衰 弱、肌少症、营养不良、低钠跌倒、高尿酸

2、血症、认知障碍、谑妄、睡眠 障碍、焦虑、抑郁、大小便失禁和多重用药等。这些使得老年心衰患者 病情复杂、处理棘手。我们先回顾下心衰治疗的历程。人类采用放血方法来缓解体液潴留持 续了上千年，上世纪50年代初出版的Harrison第一版内科学教科书里还 包括放血疗法。50-60年代问世的洋地黄和利尿剂、70年代问世的血管 扩张剂标志现代医学的介入，而80年代神经激素抑制剂ACEI的问世翻开 了改善心衰预后的大门，同时还有其它口服血管扩张剂和正性肌力药的问 世。90年代问世的B受体阻滞剂、螺内酯、ARB构成了心力衰竭金三角 的治疗方案；其它正性肌力药氨力农、米力农等也相继问世。2000年以 来非药物治

3、疗手段日新月异，有心脏再同步化治疗（CRT ）、植入型心律 转复除颤器（ICD）,左室辅助装置（LVADs ）等；药物方面内皮素受体拮抗 剂、肿瘤坏死因子拮抗剂等，虽然临床试验没有成功，但依然是探索方向。 近年来有很多药物如伊伐布雷定、托伐普坦、血管紧张素受体脑啡肽酶抑 制剂（ARNI）、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）、维立西呱等 进入心衰领域，给心衰治疗带来新的曙光。今天我们重点讲利尿剂的使用，2021老年人慢性心力衰竭诊治中 国专家共识指出：利尿剂是老年心衰治疗的基石，是目前仅有充分缓解 体液潴留的方法。目前常用的是裨利尿剂，但伴利尿剂是以牺牲有效血容 量为基础，激活RA

4、AS、导致电解质紊乱等为代价的。新型排水利尿剂托 伐普坦问世后成为心血管治疗领域的一个利器、对以往治疗是个补充，托 伐普坦是血管加压素V2受体拮抗剂，临床研究证实:可增加尿量，改善症 状，不激活RAAS、不增加电解质紊乱和肾功能恶化的风险，是老年患者的 优选。神经内分泌激素在心力衰竭进程中扮演重要角色。心衰时RAAS激活 导致醛固酮分泌增多，所以心衰患者总钠是不缺的，那患者为什么会低钠 呢？因为另外一个激素血管加压素分泌增加更多，导致水的潴留超过钠的 潴留，心衰患者病情越重血管加压素分泌越多。故心衰患者的低钠往往是 稀释性低钠血症，钠总含量并不低；心衰低钠患者补钠的话，不仅不能有 效纠正低钠，

5、反而会加重水钠潴留、恶化心衰。作为血管加压素受体拮抗 剂，托伐普坦不单纯是一个利尿剂，同时也是神经激素拮抗剂，能同时有 效纠正心衰低钠患者的血钠并消除体液潴留。低钠血症病因多种；除了心衰，老龄（Aging ）本身就是导致低钠的 原因，故老年患者低钠血症的发生率非常高。老龄本身导致的低钠血症缺 乏特异性病症和体征；低钠血症导致的注意力不集中、定向障碍和意识混 乱等病症，在临床上甚至被误诊为老年痴呆症，这说明老年痴呆症的知晓 率目前要远远高于低钠血症。如果老年患者有意识混乱同时也有低钠血 症，可能我们要先纠正低钠，再观察患者的情况。低钠血症不仅影响大脑, 还导致骨质丧失增加，低钠血症老人摔跤、骨折

6、的比例大大增加。华盛顿 特区四百万患者的数据比拟了各种因素的骨折危险比，低钠血症的危险比 超过3,高于所有其它危险因素，包括我们通常认为的高危险因素骨质疏 松。骨折不仅给患者生活带来不便、增加护理负担，也是导致死亡的危险 因素。前面说了，托伐普坦是老年低钠患者的优选，有许多试验证明其有 效性和平安性，中国专家在这方面也有丰富的经验，中国专家发表的SCI 文献证明90岁以上低钠患者长期服用苏麦卡（托伐普坦）平安有效。老年患者更多射血分数保存心衰（HFpEF）,而不同类型心衰患者的容 量分布不同；相较于射血分数下降心衰（HFrEF ）患者，HFpEF患者的 总容量并无明显增高，更多容量在组织细胞内

7、，而传统伴利尿剂更多排血 管内容量，血浆容量下降更易导致HFpEF患者肾功能恶化。梅奥诊所测 试了 HFrEF和HFpEF对血管扩张剂的反响,研究显示HFrEF和HFpEF 对血管扩张剂反响完全不同。HFpEF使用血管扩张剂后血压下降是HFrEF 患者2.6倍(P0.0001), 35%HFpEF患者使用血管扩张剂后每博输出量降 ffi(P0.001),所以HFpEF不能从血管扩张剂中获益。HFpEF患者的体液更多在组织细胞内，选择能均衡排细胞内外液的治疗方法很重要。这里比拟了不同方法:吠塞米、达格列净、托伐普坦和超滤 排细胞内外液的比例。传统的伴利尿剂吠塞米主要排血管内液体；SGLT2 抑制

8、剂达格列净，也是更多排血管内液体，但其比例较味塞米略低些；而 托伐普坦排细胞内外液最均衡，能有效纠正患者体液的异常分布，更好地 消除器官淤血、保护器官功能。所以HFpEF患者要尽可能减少伴利尿剂 的剂量、尽早加用托伐普坦，多个临床研究证实了老年射血分数保存心衰HFpEF患者使用托伐普坦的有效性和平安性，日本心衰指南特别强调HFpEF患者出院后要继续使用托伐普坦，以到达长期控制淤血的目标。房颤也是发病率随年龄而增加的疾病，很多老年患者同时有心衰和房 颤，这两种疾病有着共同的病理生理过程，两者相互促进、相互恶化。所 以我们需要共同管理好这两个疾病。传统利尿剂容易导致电解质紊乱诱发 房颤。国内专家的

9、基础研究显示托伐普坦能逆转大鼠心房重构，从而降低 房颤的发生率，其机理是调控微小RNA-21来改善心房重构,这是托伐普 坦拮抗房颤的启航式的研究。那么托伐普坦在人体上对房颤的作用如何？ 开胸术后是发生阵发性心房颤抖高危时刻，日本研究显示托伐普坦可降低 开胸术后阵发性心房颤抖的发生率，那么老年患者使用托伐普坦理论上也能减少房颤的发生，我们可在这方面寻找更多证据。肌少症(Sarcopenia )是重要的老年综合征，越来越得到重视，随着 年龄增长，肌肉的质量和力量都有所下降。而传统的伴利尿剂会加重肌少 症，因为伴利尿剂作用于NKCC泵，而骨骼肌上也有NKCC泵，拌利尿剂 对肌肉上的NKCC泵也有作用

10、，损害成肌细胞的肌原性分化，科利尿剂的 使用剂量与肌肉丧失量相关：使用伴利尿剂剂量越高、肌肉丧失越多，带 来不良临床预后的概率就越大，肌肉丧失导致生存率下降。现在流行这么 句话：老年人不仅要存钱，更要存肌肉，有肌肉才能健康、长寿、享受生 活。托伐普坦作用机理与伴利尿剂不同，托伐普坦能增加肌肉指数，改善 生存率。高尿酸血症在老年人中很常见，尿酸水平也是预后不良的标志。传统 的排钠利尿剂均有导致尿酸升高的机制，拌利尿剂和嚷嗪类利尿剂都是在 近曲小管通过有机阴离子转运蛋白(Organic anion transporters ,OAT) 分泌至管腔，0AT4通过与尿酸盐交换转运，促进尿酸重吸收，导致

11、尿酸 增高。而托伐普坦作用在血管面，不需要与尿酸盐交换，2015年的研究 清晰地展示：利尿剂抵抗伴慢性肾病患者加用托伐普坦不增加血尿酸水 平。肾功能损伤随年龄增加而增加，85岁以上患者，三分之一以上(35%) 患者有肾功能不良，最容易发生肾功能不良的部位是肾脏外髓，裨利尿剂 作用于此，肾功能不良时伴利尿剂比拟容易失去效果，而托伐普坦作用于 肾脏内髓，比拟耐受肾功能不良。动物实验显示：托伐普坦能够改善肾脏 的血流和肾髓质的灌注，且改善肾脏的纤维化。临床研究也显示：老年失 代偿心衰患者加用托伐普坦可保护肾功能，说明托伐普坦是个能够保护脏 器的受体拮抗剂。最后我们总结心衰开展不同阶段治疗目标和利尿剂

12、的应用。Stage A 的主要目标是控制危险因素；Stage B主要目标是预防器质性心脏病进展; Stage C为临床心衰阶段，Stage D为难治性/终末期心衰阶段；Stage C 和D阶段涵盖急性心衰、慢性心衰急性加重、反复急性心衰和慢性心衰。 这两个阶段我们不仅要控制病症还要改善生活质量，这个阶段离不开利尿 剂的使用。在心衰急性期，要尽早使用吠塞米和托伐普坦，并尽可能减少 映塞米剂量，消除器官淤血、保护器官功能，特别是肾功能；在慢性期， 患者如病症有反复，要积极使用托伐普坦，可控制病症、改善生活质量、 减少再住院率。总之，老年心衰患者需要多靶点利尿、个体化治疗和精准治疗，利尿 剂是心衰治疗的一局部，我们还可以合用神经激素抑制剂ARNI、SGLT2L 奈西利肽等，当药物治疗无效时，可尝试血滤或者超滤。最后总结下新型的利尿剂托伐普坦的独特药理作用，它是血管加压素II型受体拮抗剂、清除自由水、能很好改善老年心衰的低钠血症，托伐普 坦均衡排细胞内外液，能纠正体液的不良分布，消除器官细胞水肿，保护 器官功能，这点闪耀于利尿剂的家族中。