中药药剂学第三章制药卫生.ppt

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1、2010-2-26绪论1中药药剂学制药卫生 朱朱 亮亮 药剂教研室药剂教研室第三章 制药卫生学习目标学习目标 l 掌握常用灭菌方法和主要防腐剂正确用法。掌握常用灭菌方法和主要防腐剂正确用法。l 熟悉制药卫生的意义和基本要求，预防药剂污染的熟悉制药卫生的意义和基本要求，预防药剂污染的主要环节。主要环节。l 了解制药环境卫生的要求与管理、无菌操作和无菌了解制药环境卫生的要求与管理、无菌操作和无菌检查法。检查法。第一节 概 述一、制药卫生概念一、制药卫生概念 制药卫生时药品生产管理的一项重要内容，涉及到药品制药卫生时药品生产管理的一项重要内容，涉及到药品生产的全过程，是确保药品质量的重要手段，是实施

2、生产的全过程，是确保药品质量的重要手段，是实施GMPGMP的具的具体要求。体要求。第一节 概 述二、中药制剂的卫生标准与检验方法二、中药制剂的卫生标准与检验方法（一）致病菌（一）致病菌 口服药品不得捡出大肠杆菌，含动物药及脏器的药品同口服药品不得捡出大肠杆菌，含动物药及脏器的药品同时不得捡出沙门菌；外用药品不得捡出绿脓杆菌、金黄色葡时不得捡出沙门菌；外用药品不得捡出绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌；阴道、创伤、溃疡用制剂不得捡出破伤风杆菌。萄球菌；阴道、创伤、溃疡用制剂不得捡出破伤风杆菌。（二）活螨（二）活螨 螨属于节肢动物，种类繁多，分布甚广。螨的存在不仅螨属于节肢动物，种类繁多，分布甚广。螨的存在

3、不仅可蛀蚀药品，使其变质失效，也可直接危害人体健康或传播可蛀蚀药品，使其变质失效，也可直接危害人体健康或传播疾病。用于口服、创伤、粘膜和腔道药品，不得捡出活螨。疾病。用于口服、创伤、粘膜和腔道药品，不得捡出活螨。第一节 概 述二、中药制剂的卫生标准二、中药制剂的卫生标准（三）细菌与霉菌（三）细菌与霉菌 按照药品卫生标准规定，各种不同制剂均有不同要求。按照药品卫生标准规定，各种不同制剂均有不同要求。具体见具体见P39P39。暂无限度规定的药品如不含生药原料的中药膏剂、橡胶暂无限度规定的药品如不含生药原料的中药膏剂、橡胶膏剂等，暂时没有细菌数和霉菌数的限度要求。膏剂等，暂时没有细菌数和霉菌数的限度

4、要求。第一节 概 述二、中药制剂的检验方法二、中药制剂的检验方法1 1、热原检查、热原检查 热原是微生物产生的能引起人体温异常升高的物质。热原是微生物产生的能引起人体温异常升高的物质。主要是革兰氏阴性菌细胞壁分离出的内毒素主要是革兰氏阴性菌细胞壁分离出的内毒素2 2、无菌检查、无菌检查 3 3、微生物限度检查、微生物限度检查4 4、细菌内毒素检查、细菌内毒素检查第一节 概 述三、预防中药制剂污染的措施三、预防中药制剂污染的措施（一）原辅料和包装材料的选择与处理（一）原辅料和包装材料的选择与处理 原药材的洁净处理，各种辅料均要符合药典要求，包装原药材的洁净处理，各种辅料均要符合药典要求，包装材料

5、要符合规定外，要用适当方法清洗和灭菌处理。材料要符合规定外，要用适当方法清洗和灭菌处理。（二）生产过程与贮藏过程的控制（二）生产过程与贮藏过程的控制 1 1、环境卫生和空气的净化、环境卫生和空气的净化 2 2、制药设备和用具的处理、制药设备和用具的处理 3 3、操作人员的卫生管理、操作人员的卫生管理第二节 制药环境的卫生管理一、中药制药环境的基本要求一、中药制药环境的基本要求（一）生产厂区的环境（一）生产厂区的环境（二）厂区的合理布局（二）厂区的合理布局（三）厂房设计和设施装备要求（三）厂房设计和设施装备要求 均要符合均要符合GMP要求要求第二节 制药环境的卫生管理二、空气洁净技术与应用二、空

6、气洁净技术与应用洁净室（区域）空气洁净度级别洁净室（区域）空气洁净度级别尘尘粒最大允粒最大允许许数数/立方米立方米 微生物最大允许数微生物最大允许数0.5m 5m 浮游菌浮游菌/立方米立方米 沉降菌沉降菌/皿皿100级 3500 0 5 110,000级 350000 2000 100 3100,000级 3500000 20000 500 10300,000级 10500000 60000 1000 15 第二节 制药环境的卫生管理注射剂生产车间的区域划分和洁净度的要求注射剂生产车间的区域划分和洁净度的要求 区域区域 工序工序 洁净洁净度要求度要求一般生产区 割瓶、圆口、容器粗洗、灭菌、灯检

7、、印字、包装等 无控制区 容器精洗、配液、粗滤等 100000级或300000级洁净区 药液的精滤、灌装、熔封等 100级或10000级 第二节 制药环境的卫生管理无菌药品生产环境的空气洁净度级别要求无菌药品生产环境的空气洁净度级别要求第三节 灭菌方法与无菌操作l 灭菌（灭菌（sterilization)：用物理或化学等方法杀灭或除去用物理或化学等方法杀灭或除去 所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段。所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段。l 灭菌法（灭菌法（the technique of sterilization）：指杀灭或除去指杀灭或除去 所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的方法

8、或技术。所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的方法或技术。n 无菌（无菌（sterility）：）：系指在任一指定物体、介质或环境中。系指在任一指定物体、介质或环境中。不得存在任何活的微生物。不得存在任何活的微生物。n无菌操作法（无菌操作法（aseptic technique）：）：系指在整个操作过程系指在整个操作过程 中利用或控制一定条件，使产品避免被微生物污染的一中利用或控制一定条件，使产品避免被微生物污染的一 种操作方法或技术。种操作方法或技术。第三节 灭菌方法与无菌操作u 防腐（防腐（antisepsis）：）：系指用物理或化学方法抑制微生物的系指用物理或化学方法抑制微生物的 生长与繁殖

9、的手段，也称生长与繁殖的手段，也称抑菌抑菌。对微生物的生长与繁殖具对微生物的生长与繁殖具 有抑制作用的物质称有抑制作用的物质称抑菌剂抑菌剂或或防腐剂防腐剂。u 消毒（消毒（disinfection）：）：系指用物理或化学方法杀灭或除去系指用物理或化学方法杀灭或除去 病原微生物的手段。对病原微生物具有杀灭或除去作用的病原微生物的手段。对病原微生物具有杀灭或除去作用的 物质称物质称消毒剂消毒剂。第三节 灭菌方法与无菌操作一、灭菌参数一、灭菌参数1、D值值 在一定温度下，杀灭在一定温度下，杀灭90微生物（或残存率为微生物（或残存率为10）所需）所需的灭菌时间的灭菌时间/或为降低被灭菌物品中微生物数至

10、原来的或为降低被灭菌物品中微生物数至原来的1/10或降低一个或降低一个对数单位（对数单位（lg100降低至降低至lg10）所需的时间。）所需的时间。2、Z值值 降低一个降低一个lgD值所需升高的温度，即灭菌时间减少到原来的值所需升高的温度，即灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度或在相同灭菌时间内，杀灭所需升高的温度或在相同灭菌时间内，杀灭99的微生物所需提的微生物所需提高的温度。高的温度。第三节 灭菌方法与无菌操作一、灭菌参数一、灭菌参数3、F值值 在一定灭菌温度（在一定灭菌温度（T）下给定的）下给定的Z值所产生的灭菌效值所产生的灭菌效果与在参比温度（果与在参比温度（T0）下给定的）下给

11、定的Z值所产生的灭菌效果相同时值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。所相当的时间。F值常用于干热灭菌。值常用于干热灭菌。4、F0值值 在一定灭菌温度（在一定灭菌温度（T）、）、Z值为值为10 所产生的灭菌效所产生的灭菌效果与果与121、Z值值10 所产生的灭菌相同时所相当的时间（所产生的灭菌相同时所相当的时间（min）。）。F0值仅限于热压灭菌。值仅限于热压灭菌。第三节 灭菌方法与无菌操作二、物理灭菌法二、物理灭菌法u 目的：目的：杀灭活除去所有微生物繁殖体和芽孢，最大限度杀灭活除去所有微生物繁殖体和芽孢，最大限度 提高药物制剂的安全性，保护制剂的稳定性，保证制剂提高药物制剂的安全性，保护制剂

12、的稳定性，保证制剂 的临床疗效。的临床疗效。u 灭菌法分为：灭菌法分为：n 物理灭菌法重点介绍物理灭菌法重点介绍n 化学灭菌法化学灭菌法n 无菌操作法无菌操作法第三节 灭菌方法与无菌操作u 灭菌方法灭菌方法火焰灭菌法火焰灭菌法药液灭菌法药液灭菌法物理灭菌法物理灭菌法化学灭菌法化学灭菌法湿热灭菌法湿热灭菌法滤过除菌法滤过除菌法紫外线灭菌法紫外线灭菌法微波灭菌法微波灭菌法辐射灭菌法辐射灭菌法流通蒸气灭菌法流通蒸气灭菌法煮沸灭菌法煮沸灭菌法低温间歇灭菌法低温间歇灭菌法射线灭菌法射线灭菌法灭菌方法灭菌方法气体灭菌法气体灭菌法干热空气灭菌法干热空气灭菌法干热灭菌法干热灭菌法热压灭菌法热压灭菌法第三节 灭

13、菌方法与无菌操作二、物理灭菌法二、物理灭菌法l 利用蛋白质与核酸具有遇热、射线不稳定的特性，采用利用蛋白质与核酸具有遇热、射线不稳定的特性，采用 加热、射线和过滤方法，杀灭或除去微生物的技术称为加热、射线和过滤方法，杀灭或除去微生物的技术称为 物理灭菌法，亦称物理灭菌技术物理灭菌法，亦称物理灭菌技术。u 该技术包括：干热灭菌法、湿热灭菌法、过滤灭菌法和该技术包括：干热灭菌法、湿热灭菌法、过滤灭菌法和 射线灭菌法。射线灭菌法。第三节 灭菌方法与无菌操作 1、干热灭菌法、干热灭菌法（1）火焰灭菌法火焰灭菌法：系指用火焰直接灼烧灭菌的方法。系指用火焰直接灼烧灭菌的方法。适用于金属、玻璃等，不适用于药

14、品。适用于金属、玻璃等，不适用于药品。（2）干热空气灭菌法：干热空气灭菌法：系指用高温干热空气灭菌的方系指用高温干热空气灭菌的方法。适用于耐高温的的金属、玻璃、粉末化学药品以及法。适用于耐高温的的金属、玻璃、粉末化学药品以及不允许湿气穿透的油脂类（如油性软膏基质、注射用油不允许湿气穿透的油脂类（如油性软膏基质、注射用油等），不适于橡胶、塑料及大部分药品的灭菌。等），不适于橡胶、塑料及大部分药品的灭菌。u 在干燥状态下，由于热穿透力较差，微生物的耐热性较强，必须在干燥状态下，由于热穿透力较差，微生物的耐热性较强，必须 长时间受高热作用才能达到灭菌目的。长时间受高热作用才能达到灭菌目的。l 干热空

15、气灭菌法采用的温度一般比湿热灭菌法高。干热空气灭菌法采用的温度一般比湿热灭菌法高。n 一般规定为：一般规定为：135145灭菌灭菌35h；160170 灭菌灭菌24h；180 200 灭菌灭菌0.51h。第三节 灭菌方法与无菌操作 2、湿热灭菌法、湿热灭菌法n 系指用饱和蒸汽。沸水或流通蒸汽进行灭菌的方法。系指用饱和蒸汽。沸水或流通蒸汽进行灭菌的方法。n 由于蒸汽潜热大，穿透力强，容易使蛋白质变性或凝固，因此该法灭由于蒸汽潜热大，穿透力强，容易使蛋白质变性或凝固，因此该法灭 菌效果比干热灭菌法高，是药物制剂生产过程常用的方法。菌效果比干热灭菌法高，是药物制剂生产过程常用的方法。u可分为：可分为

16、：热压灭菌法热压灭菌法流通蒸汽灭菌法流通蒸汽灭菌法煮沸灭菌法煮沸灭菌法低温间歇灭菌法低温间歇灭菌法第三节 灭菌方法与无菌操作（1）热压灭菌法）热压灭菌法l 系指用高压饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。系指用高压饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。l 适用于耐高温耐高压的的所有药物制剂、玻璃容器、金属容器、适用于耐高温耐高压的的所有药物制剂、玻璃容器、金属容器、瓷瓶、橡胶塞、滤膜过滤器等。瓷瓶、橡胶塞、滤膜过滤器等。u 热压灭菌所需温度（蒸汽表压）与时间关系为：热压灭菌所需温度（蒸汽表压）与时间关系为：115（67kPa）、30min；121（97kPa）、）、20min；126（139kPa）、）、

17、15minn 特殊药品和特殊情况下，可通过实验确认合适的灭菌温度和时间。特殊药品和特殊情况下，可通过实验确认合适的灭菌温度和时间。第三节 灭菌方法与无菌操作热空气灭菌柜热空气灭菌柜控制面板控制面板 灭菌柜门灭菌柜门 搬运车搬运车 灭菌柜外壳灭菌柜外壳 活动格车活动格车 第三节 灭菌方法与无菌操作（2）流通蒸汽灭菌法：）流通蒸汽灭菌法：在常压下，采用在常压下，采用100 100 流通蒸汽加热流通蒸汽加热杀灭微生物的方法。灭菌时间常为杀灭微生物的方法。灭菌时间常为303060min60min。适用于消毒及不耐高热。适用于消毒及不耐高热制剂的灭菌。不能保证杀灭所有的芽孢，是非可靠灭菌法。制剂的灭菌。

18、不能保证杀灭所有的芽孢，是非可靠灭菌法。（3 3）煮沸灭菌法：）煮沸灭菌法：将待灭菌物置沸水中加热灭菌的方法。煮沸将待灭菌物置沸水中加热灭菌的方法。煮沸时间常为时间常为303060min60min。该法灭菌效果较差，常用于注射器、针头等器。该法灭菌效果较差，常用于注射器、针头等器皿的消毒。皿的消毒。（4 4）低温间歇灭菌法：）低温间歇灭菌法：系指将待灭菌物置系指将待灭菌物置606080 80 的水或流通的水或流通蒸汽中加热蒸汽中加热60min60min，杀灭微生物繁殖体后，在室温条件下放置，杀灭微生物繁殖体后，在室温条件下放置24h24h，让，让待灭菌物的芽孢发育成繁殖体，再次加热灭菌、放置，

19、反复多次，待灭菌物的芽孢发育成繁殖体，再次加热灭菌、放置，反复多次，直至杀灭所有芽孢。适用于不耐高温。热敏感物料和制剂的灭菌。直至杀灭所有芽孢。适用于不耐高温。热敏感物料和制剂的灭菌。缺点是费时、工效低、灭菌效果差。缺点是费时、工效低、灭菌效果差。第三节 灭菌方法与无菌操作3、过滤灭菌法：、过滤灭菌法：适合于对热不稳定的药物溶液、气体、水等适合于对热不稳定的药物溶液、气体、水等 物品的灭菌。为有效除尽微生物，滤器孔径必须小于芽孢体积物品的灭菌。为有效除尽微生物，滤器孔径必须小于芽孢体积（0.5m）。常用除菌）。常用除菌过滤过滤器有：器有：0.22m或或0.3m的微孔滤膜滤的微孔滤膜滤 器和器和

20、G6垂熔玻璃滤器。垂熔玻璃滤器。l 要在无菌条件下进行操作。要在无菌条件下进行操作。4、射线灭菌法：、射线灭菌法：系指采用辐射、微波和紫外线杀灭微生物和系指采用辐射、微波和紫外线杀灭微生物和 芽孢的方法。芽孢的方法。（1 1）辐射灭菌法采用放射性同位素（辐射灭菌法采用放射性同位素（6060CoCo和和137137CsCs）放射的）放射的射线射线杀灭微生物和芽孢的方法，适用于热敏物料和制剂的灭菌。杀灭微生物和芽孢的方法，适用于热敏物料和制剂的灭菌。（2 2）微波灭菌法：采用微波（频率为微波灭菌法：采用微波（频率为300MHz300MHz300kMHz300kMHz）照射）照射产生的热能杀灭微生物

21、和芽孢的方法。适合于液体和固体物料灭菌。产生的热能杀灭微生物和芽孢的方法。适合于液体和固体物料灭菌。（3 3）紫外线灭菌法：波长一般为紫外线灭菌法：波长一般为200200300nm300nm，灭菌力最强的波长，灭菌力最强的波长为为254nm254nm。属于表面灭菌。一般用于无菌室空气及蒸馏水灭菌。属于表面灭菌。一般用于无菌室空气及蒸馏水灭菌。第三节 灭菌方法与无菌操作四、化学灭菌法：四、化学灭菌法：用化学药品直接作用于微生物而将其杀用化学药品直接作用于微生物而将其杀 灭的方法。灭的方法。1、气体灭菌法：、气体灭菌法：如环氧乙烷、甲醛、丙二醛、过氧乙酸蒸汽如环氧乙烷、甲醛、丙二醛、过氧乙酸蒸汽等

22、。等。2、药液灭菌法：、药液灭菌法：常作为其他灭菌法的辅助措施，适用于无菌器具常作为其他灭菌法的辅助措施，适用于无菌器具、设备、皮肤等。如、设备、皮肤等。如7575乙醇、乙醇、0.10.1苯扎溴铵溶液等。苯扎溴铵溶液等。五、无菌操作法：五、无菌操作法：整个过程控制在无菌条件下进行。整个过程控制在无菌条件下进行。适合一些不耐热药物的注射剂、眼用制剂、皮试液、创伤制剂适合一些不耐热药物的注射剂、眼用制剂、皮试液、创伤制剂 的制备。的制备。l 无菌操作室无菌操作室/灭菌灭菌/无菌操作无菌操作第三节 灭菌方法与无菌操作六、无菌检查法六、无菌检查法 制剂经灭菌或无菌操作法处理后，需经无菌制剂经灭菌或无菌

23、操作法处理后，需经无菌检查证实已无微生物存在，才能使用。检查证实已无微生物存在，才能使用。1、无菌检查法：、无菌检查法：包括直接接种法和薄膜滤过法，按照药典规定操包括直接接种法和薄膜滤过法，按照药典规定操作。作。2、中成药的微生物学检查与活螨检查、中成药的微生物学检查与活螨检查包括以下项目：包括以下项目：（1 1）细菌总数检验；（）细菌总数检验；（2 2）霉菌总数测定；（）霉菌总数测定；（3 3）大肠杆菌检验；）大肠杆菌检验；（4 4）沙门菌、痢疾杆菌检验；（）沙门菌、痢疾杆菌检验；（5 5）绿脓杆菌检验；（）绿脓杆菌检验；（6 6）金黄色）金黄色葡萄球菌检验；（葡萄球菌检验；（7 7）厌气菌检验；（）厌气菌检验；（8 8）活螨检验。）活螨检验。第四节 防腐与防虫一、防腐与防虫措施一、防腐与防虫措施 防腐：防腐：主要防止污染。其次可选择性应用防腐剂主要防止污染。其次可选择性应用防腐剂防虫：防虫：首先杜绝虫源，其次采用灭虫处理。首先杜绝虫源，其次采用灭虫处理。二、防腐剂二、防腐剂主要在液体制剂章节介绍。主要在液体制剂章节介绍。2010-2-26绪论28 The End -制药卫生制药卫生