主要组织相容性复合体及其编码分子.pps

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1、医学医学免疫免疫学学Medical Immunology第八章第八章 主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体(Major(Major HistocompatibilityHistocompatibility Complex,MHCComplex,MHC)教学内容教学内容 概述概述 MHC MHC 结构及其多基因特性结构及其多基因特性 MHC MHC 的多态性的多态性 MHC MHC 分子与抗原肽的相互作用分子与抗原肽的相互作用 MHC MHC 的生物学功能的生物学功能 HLA HLA 与临床医学与临床医学概述概述n2020世纪世纪4040年代已确定，年代已确定，小鼠小鼠近交系之间皮肤移植物的

2、排斥近交系之间皮肤移植物的排斥由分布在不同染色体上的多个基因决定。其中第由分布在不同染色体上的多个基因决定。其中第1717染色体染色体上的上的H-2H-2基因基因是一基因复合体，它在组织不相容引起的排斥是一基因复合体，它在组织不相容引起的排斥中起主要作用，故称其为中起主要作用，故称其为主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex,MHC)n各种哺乳动物都拥有，人的各种哺乳动物都拥有，人的MHCMHC统称为统称为HLAHLA（human leukocyte antige)。nMHCMHC在启动特异性免疫应答中起重要作用。在启动特异性免

3、疫应答中起重要作用。一、一、MHC的发现的发现二、基本概念二、基本概念n组织相容性：组织相容性：是在个体间进行，是在个体间进行，器官或组织移植时，器官或组织移植时，供体与供体与受体双方相互接受的程度。受体双方相互接受的程度。n组织相容性抗原：组织相容性抗原：(HistocompatibilityHistocompatibility antigen antigen）移植排斥反应属于免疫反应，它是由细胞表面移植排斥反应属于免疫反应，它是由细胞表面的同种异型抗原诱导的。这种代表个体特异性的同的同种异型抗原诱导的。这种代表个体特异性的同种抗原称为种抗原称为组织相容性抗原组织相容性抗原。（或。（或引起器

4、官移植排引起器官移植排斥反应的抗原，又称移植抗原。）斥反应的抗原，又称移植抗原。）二、基本概念二、基本概念n主要组织相容性抗原系统：主要组织相容性抗原系统：(major histocompatibility antigen system,MHS)能引起强而快的移植排斥反应的抗原。能引起强而快的移植排斥反应的抗原。n次要组织相容性抗原系统次要组织相容性抗原系统 (minor histocompatibility antigen system,mHS)引起弱而慢的移植排斥反应的抗原。引起弱而慢的移植排斥反应的抗原。二、基本概念二、基本概念n主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体 （major h

5、istocompatibility complex，MHC）是脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原、控制是脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原、控制细胞间相互识别、将抗原信息提呈给细胞间相互识别、将抗原信息提呈给CD4CD4+的的T T细胞、调节免疫细胞、调节免疫应答的一组紧密连锁的应答的一组紧密连锁的基因群基因群。MHC 编码编码MHC分子的基因组分子的基因组人类人类MHC HLA复合体（第复合体（第6Cs）编码的蛋白产物：编码的蛋白产物：HLA分子分子小鼠小鼠MHC H-2复合体（第复合体（第17Cs）编码的蛋白产物：编码的蛋白产物：H-2抗原抗原概念区分：MHC、H-2复合体

6、、复合体、HLA复合体复合体-基因基因 MHC分子、分子、H-2分子、分子、HLA分子分子-抗原抗原第一节第一节 MHC结构及其多基因特性结构及其多基因特性n多基因性是指多基因性是指MHC由多个位置相邻的基因座位组由多个位置相邻的基因座位组成，编码产物具有相同或相似的功能。成，编码产物具有相同或相似的功能。n组成组成MHC的基因传统上分为的基因传统上分为、类。类。nMHC-I和和MHC-II类基因的产物具有抗原提呈功类基因的产物具有抗原提呈功能，直接涉及能，直接涉及T细胞的激活和分化，参与调控特细胞的激活和分化，参与调控特异性免疫应答。异性免疫应答。类基因为免疫功能相关基因，类基因为免疫功能相

7、关基因，主要参与调控固有免疫应答。主要参与调控固有免疫应答。9 一、一、经典的经典的 MHC-MHC-类和类和类基因类基因 1.1.小鼠的小鼠的MHCMHC：H-2H-2复合体复合体n位于小鼠的第位于小鼠的第1717对染色体对染色体,约约1500kb1500kbn由由类、类、类、类、类基因组成类基因组成n类和类和类基因参与免疫应答的遗传调控类基因参与免疫应答的遗传调控n类基因编码补体成分和炎症相关的免疫分子类基因编码补体成分和炎症相关的免疫分子n通常所说为通常所说为MHCMHC类和类和MHCMHC类基因类基因10 一、一、经典的经典的 MHC-类和类和类基因类基因 2.人的人的MHC：HLA复

8、合体复合体nHLA（human leukocyte antigen):最初在人的白细胞上发现的。nHLA：即人类白细胞抗原即人类白细胞抗原，是人的是人的MHC，位，位于第于第6号染色体短臂上的一群紧密连锁的基因号染色体短臂上的一群紧密连锁的基因群，其编码产物参与免疫应答和免疫调控。群，其编码产物参与免疫应答和免疫调控。11 一、一、经典的经典的MHC-类和类和类基因类基因2.人的人的MHC：HLA复合体复合体nHLAHLA基因复合体位于人基因复合体位于人6p21.31,6p21.31,全长约全长约3600kb,3600kb,包括包括224224个基因座位；个基因座位；n由由HLA HLA 类、

9、类、类、类、类基因组成类基因组成;nHLA-IHLA-I类基因集中在远离着丝点的一端，包括类基因集中在远离着丝点的一端，包括B B、C C、A A三个座位（经典基因）三个座位（经典基因）;nHLAIIHLAII类基因在复合体中位于近着丝点一端，由类基因在复合体中位于近着丝点一端，由DPDP、DQDQ、DRDR三个亚区组成三个亚区组成;nHLAHLA类基因包括编码补体成分的基因和炎症相关基因。类基因包括编码补体成分的基因和炎症相关基因。12 I-I-类基因类基因:HLA-A:HLA-A、B B、C CII-II-类基因类基因:HLA-DP:HLA-DP、DQDQ、DRDRIII-III-类基因类

10、基因MHC(HLA复复合合体体)HLA-IHLA-I类分子类分子HLA-IIHLA-II类分子类分子13 二、二、类和类和类基因的表达产物类基因的表达产物HLA分子分子13（一）（一）HLA抗原的组织分布抗原的组织分布类抗原分布：类抗原分布：广泛分布于体内广泛分布于体内各种有核细胞表面各种有核细胞表面（成熟红细胞、（成熟红细胞、神经细胞、成熟的滋养层细胞不表达）。神经细胞、成熟的滋养层细胞不表达）。类抗原分布：类抗原分布：B细胞、单核细胞、单核/M 、树突状细胞、并指状细胞等、树突状细胞、并指状细胞等抗原提呈细胞（抗原提呈细胞（APC）以及血管内皮细胞、精细胞、以及血管内皮细胞、精细胞、活化活

11、化 T细胞表面。细胞表面。14 14（二）（二）HLA抗原的分子结构抗原的分子结构 14 MHC-IMHC-IIa2a3 a1 b1b2 b2ma1a2 抗原肽结合单位Ig样单位跨膜单位 I和II类MHC分子均由一条a和一条b链非共价结合而成。a链均为跨膜蛋白，MHC-I的b链是可溶性的b2m，II类分子的b链为跨膜蛋白。从功能上可以将MHC分子分为抗原肽结合单位、Ig样单位和跨膜单位。1 1、HLA-HLA-类分子类分子 同内源性同内源性抗原肽结合抗原肽结合 同同T T细胞表细胞表面面CD8CD8结合结合参与信号转导参与信号转导 有两条肽链，一为有两条肽链，一为链（重链）链（重链），另另一一

12、为为2 2微微球蛋白球蛋白，形成异二聚体。，形成异二聚体。2 2、HLA-HLA-类分子类分子 由由链和链和链组成异二聚体。链组成异二聚体。同外源性抗原肽结合与T细胞表面CD4分子参与信号转导17 HLA-分子与分子与HLA-分子的比较分子的比较类别类别结构结构肽结合槽肽结合槽组织分布组织分布功功 能能HLA-(A、B、C)链链 2 2m m 链链1+21+2所有有核所有有核细胞表面细胞表面识别和提呈识别和提呈内内源性抗原源性抗原肽肽;与辅助受体与辅助受体CD8结合结合;(MHC限制限制)HLA-(DP、DQ、DR)链链 链链 1+11+1APCAPC和活化和活化T T细胞表面细胞表面识别和提

13、呈识别和提呈外外源性抗原源性抗原肽肽;与辅助受体与辅助受体CD4结合结合;(MHC限制限制)18 三、免疫功能相关基因三、免疫功能相关基因 （一）血清补体成分编码基因：（一）血清补体成分编码基因：IIIIII类基因类基因 （二）抗原加工提呈相关基因（位于（二）抗原加工提呈相关基因（位于IIII类基因区）类基因区）PSMPSM、TAPTAP、HLA-DMHLA-DM、HLA-DOHLA-DO、TAPTAP相关蛋白基因等。相关蛋白基因等。（三）非经典（三）非经典I I类基因：类基因：HLAHLAE E，HLAHLAF F，HLAHLAG G （四）炎症相关基因：（四）炎症相关基因：TNFTNF，I

14、-I-B,MHCIB,MHCI类相关基因（类相关基因（MICA/BMICA/B）,HSP70,HSP70第二节第二节 MHCMHC的多态性的多态性一、一、HLA多态性的概念多态性的概念多态性是指在一随机婚配的群体中，染色体同一基因座位有多态性是指在一随机婚配的群体中，染色体同一基因座位有两种以上基因型，即可能编码二种以上的产物。两种以上基因型，即可能编码二种以上的产物。MHC复合体复合体是已知的人体最复杂的基因复合体，有高度的多态性，其原因是已知的人体最复杂的基因复合体，有高度的多态性，其原因有二：有二：1、复等位基因、复等位基因MHC的每一个基因座位都存在为数众多的复等位基因，的每一个基因座

15、位都存在为数众多的复等位基因，由于各个基因座位组合是随机的，因此由于各个基因座位组合是随机的，因此MHC基因型可基因型可108，这，这是是MHC多态性的主要的原因。多态性的主要的原因。2、共显性、共显性 每个细胞表面表达父系和母系两种每个细胞表面表达父系和母系两种HLA分子。分子。二、连锁的不平衡性和单体型：二、连锁的不平衡性和单体型：由于MHC复合体的各座位是紧密连锁的，如果各等位基因随机组合构成单体型，则某一单体型的出现频率应等于组成该单体型的各基因频率的乘积。但实际上，MHC各基因并非完全随机地组成单体型。此即连锁不平衡性，即两个或两个以上基因座位的等位基因同时出现两个或两个以上基因座位

16、的等位基因同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率。在一条染色体上的几率高于随机出现的频率。三、多态性的意义三、多态性的意义 赋予物种极大应变能力，抵抗外来赋予物种极大应变能力，抵抗外来多种病原体多种病原体;可用于个体识别，但不利可用于个体识别，但不利于寻找同种移植物供者。于寻找同种移植物供者。第三节第三节MHCMHC分子和抗原肽的相互作用分子和抗原肽的相互作用25 一一、抗原肽与抗原肽与HLA分子相互作用的分子基础分子相互作用的分子基础锚定位锚定位:HLA分子肽结分子肽结合槽内与抗原肽特定氨基合槽内与抗原肽特定氨基酸残基结合的部位。酸残基结合的部位。锚定残基锚定残基:能与能与HLA分子

17、分子肽结合槽内锚定位结合的抗肽结合槽内锚定位结合的抗原肽特定氨基酸残基。原肽特定氨基酸残基。26 二、抗原肽与二、抗原肽与MHC分子相互作用的特点分子相互作用的特点1.抗原肽与抗原肽与MHC分子的结合具有一定的特异性：分子的结合具有一定的特异性：HLA分子识别抗原肽的共同基序而非抗原表位，分子识别抗原肽的共同基序而非抗原表位，一种一种HLA分子可以与具有共同基序的多种抗原肽分子可以与具有共同基序的多种抗原肽结合，也可以提呈同一抗原分子的不同表位，并结合，也可以提呈同一抗原分子的不同表位，并非呈现一对一的关系，非呈现一对一的关系，特异性不高。特异性不高。2.个体差异性：个体差异性：不同不同MHC

18、分子可选择性地结合具有分子可选择性地结合具有不同锚定位和锚定残基的肽段，造成不同个体对不同锚定位和锚定残基的肽段，造成不同个体对同一抗原的应答在强度上出现差异，也即同一抗原的应答在强度上出现差异，也即对对疾病疾病的易感性不同。的易感性不同。二、抗原肽与二、抗原肽与MHC分子相互作用的特点分子相互作用的特点3.包容性：包容性：一类一类MHC分子识别一群带有特定共同基序的肽段。分子识别一群带有特定共同基序的肽段。4.组成共同基序的组成共同基序的X氨基酸的可变性氨基酸的可变性 一种一种MHC 分子结合多种抗原肽，活化多个抗原特异分子结合多种抗原肽，活化多个抗原特异T细胞克隆细胞克隆 不同不同MHC分

19、子结合的抗原肽，可拥有相似的共同基序分子结合的抗原肽，可拥有相似的共同基序第四节第四节MHC的的生物学功能生物学功能（2 2）介导）介导T T细胞在胸腺中的分化、成熟；细胞在胸腺中的分化、成熟；（3 3）疾病易感性个体的主要决定者；）疾病易感性个体的主要决定者；（4 4）参与构成种群基因结构的异质性，调控机体免疫功能。）参与构成种群基因结构的异质性，调控机体免疫功能。一、提呈抗原，参与适应性免疫应答一、提呈抗原，参与适应性免疫应答（1 1）提呈抗原供）提呈抗原供T T细胞识别，启动特异性免疫应答；细胞识别，启动特异性免疫应答；CD4CD4+Th-MHCTh-MHC类分子提呈的类分子提呈的外外源

20、性抗原肽；源性抗原肽；CD8CD8+CTL-MHCCTL-MHC类分子提呈的内源性抗原肽；类分子提呈的内源性抗原肽；形成形成MHC MHC 抗原肽抗原肽-TCR-TCR免疫三分子复合体免疫三分子复合体启动特异性免疫应答。启动特异性免疫应答。MHCMHC限制性：限制性：在免疫应答的过程中，只有当相互作用细胞双方的在免疫应答的过程中，只有当相互作用细胞双方的MHCMHC分子一致时，免疫应答才能发生。分子一致时，免疫应答才能发生。如：如：T T细胞与细胞与APCAPC，T T细胞与靶细胞等。细胞与靶细胞等。2.2.作为调节分子，参与固有免疫应答作为调节分子，参与固有免疫应答 MHCMHC免疫功能相关

21、基因参与对非特异性免疫应答的调控。免疫功能相关基因参与对非特异性免疫应答的调控。（1 1）经典）经典基因基因补体，参与炎症反应、对病原体的杀伤和补体，参与炎症反应、对病原体的杀伤和免疫性疾病的发生。免疫性疾病的发生。（2 2）非经典）非经典I I类基因类基因调控调控NK细胞活性。细胞活性。（3 3）炎症相关基因）炎症相关基因启动和调控炎症反应，并在应激反应中启动和调控炎症反应，并在应激反应中发挥作用。发挥作用。第五节第五节HLA与临床医学与临床医学一、一、HLA与器官移植与器官移植同卵双生同胞间同卵双生同胞间HLA单倍型完全匹配；单倍型完全匹配；家庭成员间两条家庭成员间两条HLA单倍型全相同者

22、移植成功率大于仅单倍型全相同者移植成功率大于仅1条单条单倍型相同者间的移植。倍型相同者间的移植。二、二、HLA分子表达异常与临床疾病：分子表达异常与临床疾病：1、HLA-类分子表达异常：肿瘤细胞低或不表达类分子表达异常：肿瘤细胞低或不表达HLA-类分类分子子,以逃避免疫杀伤。如以逃避免疫杀伤。如60%大肠癌细胞无大肠癌细胞无HLA-类分子表达。类分子表达。2、HLA-类分子表达异常：正常胰岛细胞无类分子表达异常：正常胰岛细胞无HLA-类分子表类分子表达，经达，经-干扰素或病毒刺激而表达，递呈自身抗原，活化自身干扰素或病毒刺激而表达，递呈自身抗原，活化自身反应性反应性T细胞，导致细胞，导致型糖尿

23、病。型糖尿病。33三、三、HLA与疾病关联：与疾病关联：四、与法医学的关系四、与法医学的关系 亲子鉴定；痕迹鉴定等。亲子鉴定；痕迹鉴定等。本章小结本章小结n 掌握：掌握：1.MHC/HLA1.MHC/HLA、MHCMHC限制性的概念限制性的概念 2.HLA2.HLA分子的分布分子的分布 3.MHC3.MHC的生物学功能的生物学功能n 熟悉：熟悉：1.MHC1.MHC的基因结构及多基因特性的基因结构及多基因特性 2.MHC2.MHC的多态性的多态性 3.MHC3.MHC分子和抗原肽的相互作用分子和抗原肽的相互作用n 了解：了解：HLAHLA与临床医学的关系与临床医学的关系 Thank You!Thank You!