神经递质和神经调质研究生复习过程.ppt

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1、神经递质和神经调质研究生一、概述1、化学性突触传递学说l 1904年，年，Elliot首次提出首次提出化学突触传递。l 1921年，年，Loewi首先在蛙心灌流实验中证实首先在蛙心灌流实验中证实了化学性突触传递的过程。了化学性突触传递的过程。l 1931年，年，Von Euler等从肠及脑组织中提取等从肠及脑组织中提取P物质是最早发现的神经肽。物质是最早发现的神经肽。l 20世纪世纪60年代后期，提出了年代后期，提出了神经肽的概念。的概念。化学性突触传递2、神经递质、神经调质与神经肽的概念l 神经递质（Neurotransmitter）:又又称称神神经经介介质质，简简称称递递质质。在在神神经经

2、元元的的化化学学突突触触传传递递过过程程中中，由由突突触触前前膜膜释释放，并向突触后膜起信息传递作用的特殊化学物质。放，并向突触后膜起信息传递作用的特殊化学物质。l 神经调质（Transmitter coexistence）:由由神神经经元元释释放放，本本身身不不具具有有递递质质活活性性，不不直直接接引引起起突突触触后后效效应应细细胞胞的的生生物物学学效效应应，而而是是对对递递质质的的突突触触传传递递效效率率起起调调节节作作用用的的化化学物质。学物质。l 神经肽（Neuropeptide）:是是生生物物体体内内的的一一类类生生物物活活性性多多肽肽，主主要要分分布布于于神神经经组组织织，也也存存

3、在在于于其其他他组组织织，按按其其分布不同分别起着分布不同分别起着递质、调质或或激素的作用。的作用。3、神经递质的主要特征l 递质必须在神经元内合成和储存:在在突突触触前前神神经经元元内内具具有有合合成成递递质质的的前前体体物质及其合成酶系统，递质被囊泡储存以物质及其合成酶系统，递质被囊泡储存以防止被胞浆内其它酶系所破坏。防止被胞浆内其它酶系所破坏。l 递质通过一定的机制释放入突触间隙:兴兴奋奋冲冲动动抵抵达达神神经经末末梢梢时时，囊囊泡泡内内的递质依靠突触前神经元去极化和的递质依靠突触前神经元去极化和Ca2+进入突触前末梢，进入突触前末梢，释放入突触间隙。释放入突触间隙。l 递质作用于突触后

4、膜上的特异性受体:用用电电生生理理微微电电泳泳法法将将递递质质离离子子施施加加于神经元或效应细胞旁以模拟递质释放过程，能引致相同的生理效应。于神经元或效应细胞旁以模拟递质释放过程，能引致相同的生理效应。l 释放入突触间隙的递质有适当的失活机制:突突触触间间隙隙内内存存在在使使这这一一递递质质失失活的酶或其他环节，使递质可以迅速失活或进行摄取回收。活的酶或其他环节，使递质可以迅速失活或进行摄取回收。l 递质的突触传递作用能被递质激动剂或受体阻断剂加强或阻断（干预）。但但随随着着信信息息传传递递物物质质不不断断被被发发现现，人人们们发发现现神神经经肽肽、NO、CO等等并并不不完完全符合上述条件，所

5、以这个标准并不完善全符合上述条件，所以这个标准并不完善。4、神经调质的主要特征l 由神经细胞、胶质细胞或其它分泌细胞分泌。由神经细胞、胶质细胞或其它分泌细胞分泌。l 对对神神经经递递质质起起调调制制作作用用，本本身身不不直直接接负负责责跨跨突突触触膜膜的的信信息息传传递递或或不不直直接接引引起突触后效应细胞的功能改变。起突触后效应细胞的功能改变。l 间接调制神经递质在突触前神经末梢的释放及其基础活动水平。间接调制神经递质在突触前神经末梢的释放及其基础活动水平。l 影响突触后细胞对递质的反应性，对递质的效应起调制作用。影响突触后细胞对递质的反应性，对递质的效应起调制作用。神经递质与神经调质实际上

6、神经递质与神经调质实际上并不能绝对割裂开来，往往同一并不能绝对割裂开来，往往同一种神经化学调节物的具体作用，种神经化学调节物的具体作用，在某种情况下起递质作用，而在在某种情况下起递质作用，而在另一种情况下起调质作用。另一种情况下起调质作用。5、神经递质和神经调质的比较6、戴尔原则与递质共存l 戴尔原则（Dales principle）:1935年年，Henry Dale提提出出，神神经经细细胞胞各各终终末末部部位位所所释释放放的的递递质质应应是是同同样样的的。1957年年，Eccles将将其其概概括括为为一种神经元释放一种递质的戴尔原则。的戴尔原则。l 递质共存（Transmitter coe

7、xistence）:1979年年以以后后，随随着着组组织织化化学学技技术术的的发发展展，陆陆续续发发现现神神经经肽肽和和其其他他递递质质共共存存于于同同一一根根神神经经纤纤维维终终末末中中。一个神经元产生和释放两种以上的神经递质和/或神经调质的现象即为递质共存。的现象即为递质共存。戴尔原则递质共存7、递质与神经肽共存的形式l 不同经典递质共存:如如NA与与ACh共共存存于于发发育育中中的的交交感感神神经经节节；5-HT与与GABA共存于中缝背核；共存于中缝背核；DA与与GABA共存于中脑黑质等。共存于中脑黑质等。l 经典递质与神经肽共存:如如脑脑内内蓝蓝斑斑核核中中的的NA神神经经元元含含有有

8、神神经经肽肽Y（NPY）；中中缝缝大大核核的的5-HT神神经经元元含含有有SP与与TRH；颈颈上上交交感感神神经经节节神神经经元有元有NA和脑啡肽共存等。和脑啡肽共存等。l 不同神经肽共存:如如下下丘丘脑脑弓弓状状核核有有-内内啡啡肽肽（-EP）与与ACTH共共存存；下下丘丘脑脑室室旁旁核核大大细细胞胞有有SP与与VIP的的共共存存；降降钙钙素素基基因因相相关关肽肽（CGRP）与与SP共存于感觉神经节与支配心脏神经末梢等。共存于感觉神经节与支配心脏神经末梢等。8、神经递质与神经调质的相互作用l 协同作用：两两种种递递质质均均经经突突触触间间隙隙作作用用于于同同一一突突触触后后细细胞胞的的一一种

9、种或或两两种种受受体体，共共存存的的辅辅递递质质或或调调质质对对突突触触后后细细胞胞上上主主递递质质的的受受体体数数量量和和反反应应性性起起调调制制作用。作用。l 拮抗作用：一一种种递递质质激激活活突突触触后后细细胞胞的的一一种种受受体体，另另一一种种递递质质则则阻阻断断另另一一种受体。种受体。l 反馈调节：一一种种递递质质作作用用于于突突触触后后细细胞胞，另另一一种种递递质质则则作作用用于于突突触触前前末末梢梢自自身身受受体体，行行使使递递质质释释放放的的反反馈馈调调节节，共共存存的的经经典典递递质质与与神神经经肽肽可可互互相相调调节节彼此的释放。彼此的释放。l 抑制或易化调节：一一种种递递

10、质质作作用用于于突突触触后后细细胞胞，另另一一种种递递质质作作用用于于其其它它神神经末梢上的突触前受体，发挥突触前的抑制或易化作用。经末梢上的突触前受体，发挥突触前的抑制或易化作用。l 区别调节：一种递质作用于一类细胞，另一种递质作用于另一类细胞。一种递质作用于一类细胞，另一种递质作用于另一类细胞。9、神经递质的分类l 按分子大小划分 大分子神经肽（神经调质）：相对分子量为数百至数千，如相对分子量为数百至数千，如P物质。物质。小分子经典神经递质：相对分子量为相对分子量为100或数百，如或数百，如NA，Ach等。等。其他：如气体信使分子如气体信使分子NO、CO，嘌呤类腺苷、，嘌呤类腺苷、ATP以

11、及组胺等。以及组胺等。l 按递质信息传递的时程划分 快突触传递：递质激活配体门控离子通道受体，如氨基酸类、如氨基酸类、Ach等。等。通常发生在神经环路中，调节快速的反射活动。通常发生在神经环路中，调节快速的反射活动。慢突触传递：出现在促代谢型受体或G蛋白偶联受体，如单胺类、神如单胺类、神经肽类等。这种慢速传递调节活动包括经肽类等。这种慢速传递调节活动包括:调节突触前递质释放；调节突触前递质释放；调调节快突触传递电位；节快突触传递电位；改变神经元的兴奋性和增强与某种行为（如学习改变神经元的兴奋性和增强与某种行为（如学习行为）有关的神经环路的突触联系等。行为）有关的神经环路的突触联系等。l 按化学

12、性质划分 胆碱类：如乙酰胆碱（如乙酰胆碱（Ach）。）。单胺类：如多巴胺（如多巴胺（DA）、去甲肾上腺素（）、去甲肾上腺素（NE）、肾上腺素（）、肾上腺素（A）、）、5-羟色胺（羟色胺（5-HT）、组胺等。、组胺等。氨基酸类：包括兴奋性氨基酸如谷氨酸、天门冬氨酸；抑制性氨基酸包括兴奋性氨基酸如谷氨酸、天门冬氨酸；抑制性氨基酸 如如-氨基丁酸（氨基丁酸（GABA）、甘氨酸等。）、甘氨酸等。多肽类：内源性阿片肽、内源性阿片肽、P物质、神经加压素、胆囊收缩素（物质、神经加压素、胆囊收缩素（CCK）、）、生成抑素、血管加压素和缩宫素、神经肽生成抑素、血管加压素和缩宫素、神经肽Y等。等。其它：核苷酸类、

13、气体信使分子、花生酸碱、阿南德酰胺等。核苷酸类、气体信使分子、花生酸碱、阿南德酰胺等。l 按分布的部位划分 中枢神经递质：主要包括乙酰胆碱、单胺类、氨基酸类和肽类。主要包括乙酰胆碱、单胺类、氨基酸类和肽类。周围神经递质：主要有乙酰胆碱（副交感）和去甲肾上腺素（交感）。主要有乙酰胆碱（副交感）和去甲肾上腺素（交感）。10、神经递质的代谢l 合成：底物和酶是合成的限速因素。经典递质：在突触前末梢由底物经酶催化合成。酶在胞体内合成，经在突触前末梢由底物经酶催化合成。酶在胞体内合成，经慢速轴浆运输运至末梢；底物通过胞膜上的转运蛋白或转运系统摄入。慢速轴浆运输运至末梢；底物通过胞膜上的转运蛋白或转运系统

14、摄入。神经肽：在胞体内合成大分子前体，然后在运输过程中经裂解酶裂解、在胞体内合成大分子前体，然后在运输过程中经裂解酶裂解、修饰而成。修饰而成。l 储存：囊泡储存是递质储存的主要方式。经典递质：如如Ach、氨基酸类递质储存在直径、氨基酸类递质储存在直径40-60nm的的小囊泡小囊泡内，内，在电镜下，囊泡中央清亮，为小而清亮的囊泡。在电镜下，囊泡中央清亮，为小而清亮的囊泡。神经肽：储存在直径储存在直径90-250nm的的大囊泡大囊泡内，在电镜下，囊泡中央电子内，在电镜下，囊泡中央电子密度较高，为大的致密核心囊泡。密度较高，为大的致密核心囊泡。单胺类：为小的致密核心囊泡或大（为小的致密核心囊泡或大（

15、60-120nm）的不规则致密囊泡。）的不规则致密囊泡。l 释放：依赖Ca2+的囊泡释放是递质释放的主要方式。依赖Ca2+的囊泡释放：小分子递质通过钙通道靠近锚靠的囊泡，在动小分子递质通过钙通道靠近锚靠的囊泡，在动作电位到达神经末梢时，触发囊泡的胞裂进行外排；而神经肽和某些单作电位到达神经末梢时，触发囊泡的胞裂进行外排；而神经肽和某些单胺类递质依靠胺类递质依靠Ca2+在胞浆内的弥散以及这类囊泡与在胞浆内的弥散以及这类囊泡与Ca2+的高亲和力，被的高亲和力，被动员到突触前膜释放。动员到突触前膜释放。不依赖Ca2+的囊泡释放：如通过胞膜转运体反方向转运的释放。如通过胞膜转运体反方向转运的释放。弥散

16、式释放：某些膜通透性物质如前列腺素、某些膜通透性物质如前列腺素、NO、CO可以通过脂膜。可以通过脂膜。漏出式释放：这种释放对受体作用较小，甚至无效应。这种释放对受体作用较小，甚至无效应。l 失活：通过重摄取、酶解和弥散在突触间隙消除。重摄取：如如NA大部分由突触前膜将再摄取，回收到突触前膜处的轴大部分由突触前膜将再摄取，回收到突触前膜处的轴浆内并重新加以利用。氨基酸递质能被神经元和神经胶质再摄取而失活。浆内并重新加以利用。氨基酸递质能被神经元和神经胶质再摄取而失活。酶解：如乙酰胆碱被胆碱酯酶水解成胆碱和乙酸。如乙酰胆碱被胆碱酯酶水解成胆碱和乙酸。弥散：如如NA有一部分被血液循环带走，再在肝中被

17、破坏失活。有一部分被血液循环带走，再在肝中被破坏失活。11、膜转运体和膜受体l 膜转运体（Plasma membrane transporter）性质：一种膜蛋白，一般由一种膜蛋白，一般由600个左右的氨基酸组成。个左右的氨基酸组成。家族：Na+/Cl-依赖性递质转运体家族：单胺类递质和抑制性氨基酸递质单胺类递质和抑制性氨基酸递质的转运体，如的转运体，如去甲肾上腺素转运体（去甲肾上腺素转运体（NET）、多巴胺转运体（）、多巴胺转运体（DAT）、）、5-羟色羟色胺转运体（胺转运体（SERT或或5-HTT）、）、-氨基丁酸转运体（氨基丁酸转运体（GATGAT1-31-3）、脯氨酸转运体）、脯氨酸转

18、运体（PROTPROT）、牛磺酸转运体（）、牛磺酸转运体（TAURTTAURT或或rB16arB16a）、甘氨酸转运体（）、甘氨酸转运体（GLYTGLYT1a,-b,-c1a,-b,-c和和GLYTGLYT）等）等。Na+/K+依赖性递质转运体家族：兴奋性递质转运体。包括兴奋性递质转运体。包括3种谷氨种谷氨酸转运体，即酸转运体，即GLAST1（大鼠）、（大鼠）、GLT1（小鼠）和（小鼠）和EAAC1（兔、大鼠），随继（兔、大鼠），随继人的人的EAAT1（=GLAST1）、EAAT2（=GLT1）、）、EAAT3（=EAAC1）之后，）之后，EAAT4和和EAAT5也被发现也被发现。后二者兼有转

19、运体和离子通道的双重功能。后二者兼有转运体和离子通道的双重功能。l 膜转运体受蛋白激酶、膜电位和温度的影响 蛋白激酶（PKC,PKA）的调节：转转运运体体的的分分子子结结构构中中有有磷磷酸酸化化位位点点，PKA通通过过磷磷酸酸化化，可可负负性性调调节节DAT、GLYT1、SERT（5-HTT）以以及及EAAT1，正性调节，正性调节EAAT2和和EAAT3。电压依赖性的调节：转转运运体体的的转转运运速速率率在在膜超极化时增加，膜去极化时减少。这这种种电电压压依依赖赖性性受受电电压压依依赖赖性性突突出出前前受受体体活活动动的的影影响响，如如突突出出前前D2多多巴巴胺胺受受体体激激活活使使内内向向整

20、整流流K+通通道道开开放放，导导致致短短暂暂的的膜膜超超极极化化，DAT重摄取的速度增加。而重摄取的速度增加。而D2多巴胺受体拮抗肌可以减少多巴胺受体拮抗肌可以减少DAT的活动。的活动。温度依赖性的调节：温度降低，转运体的转运能力也随之下降。如如将将纹状体的温度从纹状体的温度从37降至降至25，DAT的亲和力重度减少，转运速率降低。的亲和力重度减少，转运速率降低。膜莫转运体的反向转运：转转运运体体可可在在细细胞胞内内高高NA+、膜膜去去极极化化或或药药物物作用下反向转运，将细胞内的递质释放至细胞外。作用下反向转运，将细胞内的递质释放至细胞外。l 膜受体参见分述的主要神经递质l 囊泡转运体（Ve

21、sicular transport）分类：囊泡单胺类转运体（vesicula monoamine transporters,VMATs）囊泡乙酰胆碱转运体（vesicula acetylcholine transporters,VAChTs）囊泡抑制性氨基酸转运体（inhibitory amino acid transporters,IAATs）囊泡GABA转运体（vesicular GABA transporters）囊泡甘氨酸转运体（vesicula glycine transporters）囊泡兴奋性氨基酸转运体（excitatory amino acid transporters,EA

22、ATs）囊泡谷氨酸转运体（vesicula Rglutamate transporters,VGLUTs）囊泡转运过程：首首先先需需要要ATP驱驱动动的的H+泵泵，使使囊囊泡泡内内聚聚集集高高浓浓度度的的H+，囊囊泡泡内内液液呈呈微微酸酸性性，在在囊囊泡泡膜膜内内外外形形成成电电化化学学梯梯度度，以以此此为为动动力力，转转运体将递质与囊泡内运体将递质与囊泡内H+进行交换，递质得以进入囊泡。进行交换，递质得以进入囊泡。二、经典神经递质1、乙酰胆碱（acetylcholine,ACh）（1）乙酰胆碱的代谢l 乙酰胆碱的合成 合成原料及限速底物：由由乙酰辅酶A和和胆碱（限速底物）合成。合成。合成酶：

23、胆碱乙酰化酶（ChAC）或或胆碱乙酰基转位酶（ChAT）。反应式：CH3 CO-S-CoA +（CH）3N+CH2CH2OH （CH）3N+CH2CH2OCOCH3 +CoA （乙酰辅酶（乙酰辅酶A）（胆碱）（胆碱）（乙酰胆碱）（乙酰胆碱）（辅酶（辅酶A）合成部位：神经元不能合成胆碱，神经元不能合成胆碱，50%-85%来自突触前膜的重摄取，来自突触前膜的重摄取，部分来自血液。胆碱乙酰化酶由胞体合成，大部分存在于胞浆中。部分来自血液。胆碱乙酰化酶由胞体合成，大部分存在于胞浆中。ChACl 乙酰胆碱的储存和释放 乙酰胆碱储存在囊泡和胞浆内：囊泡和胞浆中囊泡和胞浆中Ach含量各占一半。含量各占一半。

24、囊泡中的囊泡中的Ach和囊泡蛋白结合。和囊泡蛋白结合。Ach依靠囊泡乙酰胆碱转运体（依靠囊泡乙酰胆碱转运体（VAChT）进行囊泡内的储存，）进行囊泡内的储存，Vesamicol是囊泡转运体的是囊泡转运体的特异性阻断剂。乙酰胆碱的囊泡释放和胞浆释放：静静息息状状态态下下，ACh囊囊泡泡有有少少量量的的自发性释放。当当神神经经冲冲动动到到达达神神经经末末梢梢时时，引引发发神神经经末末梢梢去去极极化化和和电电压压依依赖赖性性Ca2+内内流流时时，靠靠近近突突触触前前膜膜的的活活动动囊囊泡泡移移向向前前膜膜，与与之之融融合合通通过过胞胞裂裂外外排排方方式式释释放放Ach，一个囊泡内含有的一个囊泡内含有

25、的Ach称为一个量子，故称为称为一个量子，故称为量子释放。另另有有观观点点认认为为，Ach释释放放来来自自胞胞浆浆，囊囊泡泡只只是是其其储储存存库库。胞胞浆浆中中的的Ach通过突触前膜的膜闸门直接排出，并不断得到囊泡通过突触前膜的膜闸门直接排出，并不断得到囊泡Ach的补充。的补充。有有研研究究表表明明，静静息息时时Ach释释放放99%为为胞胞浆浆方方式式，囊囊泡泡方方式式仅仅占占1%；兴奋时，胞浆方式占；兴奋时，胞浆方式占70%，囊泡方式占，囊泡方式占30%。l 乙酰胆碱的失活 酶解是ACh失活的主要方式：由乙酰胆碱酯酶由乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AChE)酶解水

26、解。酶解水解。突触前膜对突触前膜对ACh的重摄取数量极少，无功能意义。的重摄取数量极少，无功能意义。乙酰胆碱酯酶：真性或特异性AChE：在在神神经经组组织织中中较较多多。突突触触间间隙隙内内的的Ach主主要要有有特特异异性性AChE水水解解。毒毒扁扁豆豆碱碱、新新斯斯的的明明和和治治疗疗早早老老性性痴痴呆呆药药物物他他可可林林（tacrine）、石石杉杉碱碱都都为为特异性AChE抑制剂。假性或非特异性AChE：主主要要由由肝肝脏脏合合成成，非非神神经经组组织织（血血浆浆、肝肝脏脏）和和神神经经胶胶质质细细胞胞中中含含量量较较多多。自自主主神经节内同时含这两种酶。神经节内同时含这两种酶。（2）乙

27、酰胆碱受体l 乙酰胆碱受体分类 药理学根据特异性配基的不同划分为：毒蕈碱受体（M-受体，受体，M-AChR）烟碱受体（N-受体，受体，N-AChR）分布：外周神经系统及其支配的效应器，外周神经系统及其支配的效应器，中枢神经系统均有两类受体的分布。中枢神经系统均有两类受体的分布。亚分型：毒蕈碱受体（M-受体）：又分为受体）：又分为M1、M2、M3、M4、M5。烟碱受体（N-受受体体）：外外周周N-受受体体分分为为骨骨骼骼肌肌-电电器器官官N受受体体（N1受受体体）和和神神经经节节N受受体体（N1受受体体）；中中枢枢N-受受体体分分为为-银银环环蛇蛇毒毒（-BGTBGT）不敏感）不敏感N N受体受

28、体和和-BGT-BGT敏感敏感N N受体受体，均与，均与-BGT有高亲和力。有高亲和力。l M-AChR是G蛋白偶联受体 M-AChR的蛋白偶联：M1、M3、M5受体结构相似，与受体结构相似，与Gq/11蛋白偶联。蛋白偶联。M2、M4与与Gi/o蛋白偶联。通过蛋白偶联。通过Gk（也可能属于（也可能属于Gi蛋白一族）开放蛋白一族）开放Ach敏感的敏感的K+通道，这种通道，这种K+通道可以被通道可以被G蛋白蛋白、亚单位激活，又亚单位激活，又称为称为G G蛋白偶联的内向整流蛋白偶联的内向整流K+通道。通道。分布：外周神经系统的外周神经系统的M受体主要为受体主要为M1、M2、M3亚型；中枢神经系统内各

29、亚型亚型；中枢神经系统内各亚型 均有分布，主要为均有分布，主要为M1、M3、M4亚型，亚型，以以M1受体最为丰富（受体最为丰富（50%以上）。以上）。M1受受体体主主要要分分布布于于皮皮质质和和海海马马；M2受受体体主主要要分分布布于于后后脑脑；M4受受体体主主要要分分布布于于基基底底前前脑脑和和纹纹状状体体；M5受受体体主主要要分分布布在在黑黑质质；M3受受体体的分布与的分布与M1和和M4受体相似。受体相似。功能：镇痛、学习记忆、运动、觉醒与睡眠、体温、心血管活动调节。镇痛、学习记忆、运动、觉醒与睡眠、体温、心血管活动调节。l N-AChR是配体门控离子（Na+/K+/Ca+）通道受体 N-

30、AChR的分子结构特征：配体门控离子通道型受体可分为三个基因家族：离子通道型谷氨离子通道型谷氨酸受体；酸受体；ATP受体的受体的P2X亚型；亚型；以以N-AChR作为代表，与作为代表，与N-AChR归在同一家族的有归在同一家族的有GABAA、甘氨酸受体和、甘氨酸受体和5-HT3受体，这类受体，这类受体的分子结构有共同的特征。受体的分子结构有共同的特征。N-AChR的共同特征：由多个（一般是五个）由多个（一般是五个）亚单位围成离子孔道。目前已克隆的亚单位围成离子孔道。目前已克隆的1616种种N-AChRN-AChR亚单位基因，即亚单位基因，即 1 9、1 4、编码相应的编码相应的1616种亚单位

31、（或亚基）蛋白。种亚单位（或亚基）蛋白。分布及构型：骨骼肌-电器官N-AChR：成人型成人型 11或或(1)2；胎儿型；胎儿型(1)2。神经元N-AChR：自自主主神神经经节节含含有有 3 4的的异异源源型型多多聚聚体体；中中枢枢系系统统为为含含有有 4 2的的异异源源型型五五聚聚体体如如(4)2(2)3，即即为为-BGT不不敏敏感感受受体体；或或为为同同源源型型五聚体如五聚体如(7)5，即为，即为-BGT敏感受体。敏感受体。（3）Ach和AchE功能紊乱相关疾病l 肌无力综合征：是是由由于于动动作作电电位位到到达达运运动动神神经经轴轴突突末末梢梢时时，Ach释释放放量量不不足足所所致致。症症

32、状状与与重重症症肌肌无无力力相相似似，但但病病因因不不同同。发发病病机机理理可可能能是是干干扰扰了了Ach释释放放所所必必需需的的Ca+的的供供给给，Ach释释放放不不足足，但但Ach的的合合成成及及胆胆碱碱摄摄取取均均正正常常，抗抗胆胆碱碱酯酯酶酶治治疗疗此此症的效果不如重症肌无力，而治疗肉毒毒素的药物却有效。症的效果不如重症肌无力，而治疗肉毒毒素的药物却有效。l 假性胆碱酯酶缺乏症：一一种种遗遗传传性性疾疾病病。平平日日无无症症状状，但但手手术术使使用用去去极极化化型型拮拮抗抗剂剂琥琥珀珀酸酸胆胆碱碱时时，因因它它不不能能被被AchE水水解解，而而血血浆浆又又缺缺乏乏BchE，故故琥琥珀珀

33、酸酸胆胆碱碱与与Ach竞竞争争烟烟碱碱受受体体造成骨髓肌持续瘫痪。治疗可静脉吸入造成骨髓肌持续瘫痪。治疗可静脉吸入BchE。l 胆碱酯酶自身免疫性疾病：体内存在抗体内存在抗AchE抗体。抗体。l 胆碱酯酶交叉免疫性疾病：AchE第第144-199AA的的肽肽段段与与甲甲状腺球蛋白相应肽段相似。状腺球蛋白相应肽段相似。60%为为Grave眼病的病因。眼病的病因。l 其他：如常见的如常见的有机磷中毒、有机磷中毒、Alzheime病、柏金森病等。病、柏金森病等。2、儿茶酚胺（catecholamine,CA）（1）儿茶酚胺的代谢l 单胺类神经递质：儿茶酚胺（CA）、5-羟色胺（5-HT）和和组胺（H

34、A）。l 儿茶酚胺的组成及基本结构：儿茶酚胺的组成：去甲肾上腺素（NE或NA）、多巴胺（DA）以以及及肾上腺素（E或AD）。儿茶酚胺的基本结构：为为-苯苯乙乙胺胺，苯苯环环的的3,4位位碳碳上上有有羟羟基基，根根据据乙胺上取代基团的不同可得到不同的儿茶酚胺。乙胺上取代基团的不同可得到不同的儿茶酚胺。-苯乙胺苯乙胺 去甲肾上腺素去甲肾上腺素 肾上腺素肾上腺素 多巴胺多巴胺l 儿茶酚胺的合成 合成底物：酪氨酸。合成酶及限速酶：包括包括酪氨酸羟化酶（TH，限速酶）、多巴胺脱羧酶（、多巴胺脱羧酶（DDC）、）、多巴胺多巴胺-羟化酶（羟化酶（DH）以及苯乙醇胺氮位）以及苯乙醇胺氮位甲基转位酶（甲基转位酶

35、（PNMT）。）。合成酶的分布：TH存存在在于于儿儿茶茶酚酚胺胺能能神神经经元元和和肾肾上上腺腺髓质嗜铬细胞胞浆中。髓质嗜铬细胞胞浆中。DDC广广泛泛分分布布于于中中枢枢神神经经系系统统和和周周围围组组织（血管壁、胃、肾、肝）。织（血管壁、胃、肾、肝）。DH存存在在于于NE或或E能能神神经经元元和和肾肾上上腺腺髓髓质质嗜嗜铬铬细细胞胞胞胞浆浆中中，可可作作为为NE能能神神经经元元的特异性标志酶。的特异性标志酶。PNMT存存在在于于E能能神神经经元元和和肾肾上上腺腺髓髓质质嗜嗜铬铬细细胞胞胞胞浆浆中中，可可作作为为E能能神神经经元元的的特特异性标志酶。异性标志酶。酪氨酸羟化酶（限速酶）多巴胺脱羧

36、酶多巴胺-羟化酶苯乙醇胺氮位甲基转位酶l 儿茶酚胺的合成 合成限速：在在儿儿茶茶酚酚胺胺的的合合成成酶酶中中，酪酪氨氨酸酸羟羟化化酶酶的的含含量量最最少少，活活性性最最低低，反反应应速速度度最慢，故为限速酶。最慢，故为限速酶。TH酶的调控：短周期调节是TH酶活性的调节，在突触水平进行，作用快，维持时间短。可有两种调节方式：可有两种调节方式：胞胞浆浆内内游游离离的的终终产产物物DA或或NA增增多多，竞竞争争蝶蝶啶啶辅辅酶酶的的结结合合位位点点反反馈馈抑抑制制TH的活性。的活性。神神经经冲冲动动到到达达神神经经末末梢梢时时，末末梢梢去去极极化化，Ca+进进入入胞胞浆浆激激活活CaMKII使使TH磷

37、酸化，导致磷酸化，导致TH的活性增加。的活性增加。长周期调节是TH酶蛋白量的调节，在神经元胞体水平进行，作用发生慢，维持时间持久。酪氨酸羟化酶（限速酶）多巴胺脱羧酶多巴胺-羟化酶苯乙醇胺氮位甲基转位酶l 儿茶酚胺的储存和释放 NA储存囊泡分大囊泡和小囊泡：大囊泡形成于胞体，然后转运至轴突和末梢。形成于胞体，然后转运至轴突和末梢。小囊泡分布在末梢。分布在末梢。囊泡内的囊泡内的NA与ATP、嗜铬颗粒蛋白结合在一起，使在一起，使NA不易渗出。不易渗出。由于大囊泡中由于大囊泡中DH含量较多（含量较多（12分子分子/囊泡），而小囊泡中囊泡），而小囊泡中DH含含量较少（量较少（0.1分子分子/囊泡），囊泡

38、），故故NA主要在大囊泡中合成。主要在大囊泡中合成。囊泡储存依靠单胺类转运体（VMAT）：囊泡摄取和储存NA或DA类递质依赖囊泡膜上的VMAT，目前已克隆VMAT1和VMAT2。利血平可抑制利血平可抑制VMATs的转运功能。的转运功能。胞浆中DA过多可在降解时产生自由基，导致神经元的氧化性损伤。及时将胞浆中的及时将胞浆中的DA转运入囊泡，可避免转运入囊泡，可避免DA的毒性作用。的毒性作用。儿茶酚胺的释放：主主要要通通过过Ca2+依依赖赖的的胞胞裂裂外外排排方方式式释释放放。也也可可经经VMAT的反向转运而释放，的反向转运而释放，DA还可从树突经非胞裂外排的形式释放。还可从树突经非胞裂外排的形式

39、释放。l 儿茶酚胺的失活 儿茶酚胺失活的主要方式：最简单的失活方式（稀释）：被细胞外液和血浆稀释到引起突触后被细胞外液和血浆稀释到引起突触后反应的阈下值浓度。反应的阈下值浓度。主要的失活方式（重摄取）：被突触前膜转运体重摄取（膜摄取），被突触前膜转运体重摄取（膜摄取），并储存于囊泡中（囊泡摄取）。并储存于囊泡中（囊泡摄取）。最终的失活方式（降解）：被单胺氧化酶（被单胺氧化酶（MAO）或儿茶酚胺）或儿茶酚胺-氧氧位位-甲基转移酶（甲基转移酶（COMT）降解。）降解。降解是儿茶酚胺失活的最终步骤：单胺氧化酶（MAO）：广泛存在于神经和非神经组织中，在神经广泛存在于神经和非神经组织中，在神经元中，位

40、于线粒体的外层膜上。分元中，位于线粒体的外层膜上。分A、B两型，两型，MAO-A的专一底物的专一底物有有5-HT、NA和和AD，而，而MAO-B的专一底物主要为苯乙胺。的专一底物主要为苯乙胺。儿茶酚胺-O-甲基转移酶（COMT）：广广泛泛存存在在于于非非神神经经组组织织（如如肝肝、肾肾）内内，在在突突触触间间隙隙特特别别是是突突触触后后膜膜上上也也存存在在，是是循循环环中中儿儿茶茶酚胺的主要降解酶。酚胺的主要降解酶。（2）儿茶酚胺受体l 去甲肾上腺素受体 根据药理学特征分为和受体两大类，均为G蛋白偶联受体：随着选择性配体的出现，又进一步分为，又进一步分为1、2和和1、2。从分子学克隆技术获得9

41、个亚型，1A、1B、1D、2A、2B、2C和和1-3受体。受体。分布：脑内1、2和受体均有分布，但主要为1和1亚型。脊髓以受体（1B、1D、2A）占多数，与受体（1和2）比例约为1:2:=6.6:2:1。NA受体的作用：在在脑脑内内，2受受体体主主要要起起突突触触前前自自身身受受体体作作用用，对对NA或或AD的的释释放放进进行行负负反反馈馈调调节节。受受体体也也可可分分布布突突触触前前，易易化化NA的的释释放放。在在突突触触后后，1受受体体激激动动，神神经经元元去去极极化化，产产生生兴兴奋奋效效应应；2受受体体激激动动，使使神神经经元趋向超极化，产生抑制效应。元趋向超极化，产生抑制效应。NA受

42、体主要参与心血管运动、痛觉、体温和摄食中枢的调控。受体主要参与心血管运动、痛觉、体温和摄食中枢的调控。l 多巴胺受体 根据分子生物学技术克隆可分为D1和D2两型，均为G蛋白偶联受体：D1受体家族：包括包括D1和和D5受体，与受体，与Gs蛋白偶联，激活蛋白偶联，激活AC。D2受体家族：包括包括D2、D3、D4受体，与受体，与Gi蛋白偶联，抑制蛋白偶联，抑制AC。分布：在中枢神经系统内，存在于黑质、中脑腹侧被盖区、下丘脑等部位在中枢神经系统内，存在于黑质、中脑腹侧被盖区、下丘脑等部位的的DA能神经元内。能神经元内。在大鼠中枢神经系统内，纹状体、伏隔核、嗅结节都有密集分布。在大鼠中枢神经系统内，纹状

43、体、伏隔核、嗅结节都有密集分布。DA受体的功能：突触前突触前DA自身受体对神经元电活动、自身受体对神经元电活动、DA合成和释放的负反馈调节。合成和释放的负反馈调节。D2受体也可在突触前作为异源受体，调节其他递质如受体也可在突触前作为异源受体，调节其他递质如GABA、谷氨、谷氨酸、酸、Ach等的释放。等的释放。突突触触后后DA受受体体对对运运动动和和精精神神活活动动的的调调节节。垂垂体体D2受受体体激激动动抑抑制制催催乳乳素素释释放放，延延髓髓呕呕吐吐中中枢枢化化学学感感受受器器的的D2受受体体兴兴奋奋可可致致呕呕吐吐；精精神神分裂症患者分裂症患者D1功能减退，而功能减退，而D2功能亢进；功能亢

44、进；D3受体激活抑制运动。受体激活抑制运动。（3）DA和DA受体功能紊乱相关疾病l 多巴反应性肌张力障碍：是是由由于于合合成成TH辅辅因因子子四四氢氢蝶蝶啶啶（P-H4）的的限限速速酶酶基基因因突突变变，P-H4合合成成减减少少，间间接接影影响响纹纹状状体体多多巴巴胺胺的的合合成成，导导致致多多巴巴胺胺功功能能不不足足，表表现现为为疲疲劳劳、步步态态异异常常、躯躯干干肌肌张张力力障障碍碍所所致致的的腰腰椎椎前前凸凸，最最终终出现帕金森样症状和体征出现帕金森样症状和体征。l 帕金森氏症：脑脑内内的的中中脑脑黑黑质质-纹纹状状体体通通路路（参参与与锥锥体体外外系系的的运运动动调调节节）受受损损，多

45、多巴巴胺胺上上行行投投射射系系统统功功能能障障碍碍，出出现现静静止止性性震震颤颤、运运动动迟迟缓缓、肌肌张张力力增增高高及及姿姿势势反反射射障障碍碍等等临临床床表表现现。左左旋旋多多巴巴可可以以穿穿过过血血脑脑障障壁壁，在在脑脑部部代代谢谢成多巴胺，发挥治疗作用。成多巴胺，发挥治疗作用。霍金霍金-著名物理学著名物理学家、帕金森氏症患者家、帕金森氏症患者l 精神分裂症：20世世纪纪60年年代代提提出出精精神神分分裂裂症症的的多多巴巴胺胺假假说说，即即认认为为精精神神分分裂裂症症患患者者中中枢枢DA功功能能亢亢进进。假假说说认认为为，脑脑内内存存在在两两条条与与精精神神分分裂裂症症相相关关通通路路

46、，当当多多巴巴胺胺功功能能亢亢进进时时，经经中中脑脑边边缘缘通通路路造造成成精精神神分分裂裂阳阳性性症症状状（如如幻幻觉觉、妄妄想想、思思维维紊紊乱乱等等），多多巴巴胺胺功功能能低低下下则则通通过过中中脑脑皮皮质质-额额叶叶皮皮层层通通路路产产生生阴阴性性症症状状（如如回回避避社社交交、情情感感淡淡漠漠、思思维维贫贫乏乏、快快感感缺缺失失等等）和和认认知知功能障碍（如注意力、工作记忆、执行功能破坏等）。功能障碍（如注意力、工作记忆、执行功能破坏等）。3、5-羟色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）（1）5-羟色胺的代谢l 合成：合成底物：底物为色氨酸。为为人人体体必必需需氨氨

47、基基酸酸，体体内内不不能能自自身身合合成成，只能从食物蛋白中摄取。只能从食物蛋白中摄取。合成酶与限速酶：色色氨氨酸酸经经色氨酸羟化酶（TPH）羟羟化化生生成成5-羟羟色色氨氨酸酸，再再经经5-羟色氨酸脱羧酶（5-HTPDC）脱羧生成脱羧生成5-HT。色氨酸羟化酶需需要要O2、Fe2+以以及及辅辅酶酶四四氢氢生生物物蝶蝶呤呤，但但在在脑脑内内含含量量较较少少，活性较低，是活性较低，是5-HT合成的限速酶。合成的限速酶。合成速度的调节：脑脑内内5-HT浓浓度度对对合合成成起起反反馈馈性性自自我我调调节节作作用用。而而血血中中游游离离色色氨氨酸酸的的浓浓度度增增高高时时，进进入入脑脑的的色色氨氨酸酸

48、就就增增多多，从而加速了从而加速了5-HT的合成。的合成。l 5-羟色胺的储存和释放 5-HT的储存囊泡需要5-HT结合蛋白（SBP）：5-HT在胞浆内合成后进入囊泡储存。在胞浆内合成后进入囊泡储存。在囊泡内，在囊泡内，5-HT与一种特异的与一种特异的5-HT结合蛋白（结合蛋白（specific 5-HT binding protein，SBP）紧密结合，有利于）紧密结合，有利于5-HT的囊泡储存。的囊泡储存。5-HT仅在含仅在含K+和和Fe2+的缓冲液内能与的缓冲液内能与SBP结合。结合。5-HT的释放：囊泡内的囊泡内的K+浓度高时，经胞裂外排，浓度高时，经胞裂外排，5-HT与与SBP的复的

49、复合物被释放到细胞外；因细胞外液中的合物被释放到细胞外；因细胞外液中的Na+浓度高，浓度高，K+浓度低，此时浓度低，此时5-HT与与SBP的复合物发生解离，解离后的的复合物发生解离，解离后的5-HT发挥递质作用。发挥递质作用。l 5-羟色胺的失活 释放后主要依靠突触前膜转运体重摄取，终止其生理活动：5-HT转转运运体体与与NA、DA转转运运体体同同属属Na+/Cl-依依赖赖型型转转运运体体。5-HT被被膜膜转转运运体体摄摄取取回回到胞浆内，再经囊泡膜单胺类转运体转运入囊泡内储存。到胞浆内，再经囊泡膜单胺类转运体转运入囊泡内储存。部分被酶解清除：先先在在单单胺胺氧氧化化酶酶（MAO）作作用用下下

50、氧氧化化脱脱氨氨而而成成为为5-羟吲哚乙醛，然后经醛脱氢酶快速氧化成羟吲哚乙醛，然后经醛脱氢酶快速氧化成5-羟吲哚乙酸（羟吲哚乙酸（5-HIAA）。）。（2）5-羟色胺受体l 分类：根据分子生物学克隆，可分为7种亚型，即5-HT1-7受体。5-HT1受体又又有有5种种亚亚型型，即即5-HT1A、5-HT1B、5-HT1C、5-HT1D和和5-HT1E。5-HT2受体有有3种种亚亚型型，即即5-HT2A、5-HT2B和和5-HT2C。l 5-HT受体除5-HT3外，均为G蛋白偶联受体：受受体体的的信信号号转转导导分分二二类类，5-HT3受受体体是是离离子子通通道道型型受受体体，其它的其它的5-H