病理生理学11-细胞信号转导与疾病.ppt

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1、病理生理学11-细胞信号转导与疾病 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望第一节第一节 细胞信号转导系统概述细胞信号转导系统概述v细胞通讯细胞通讯（cell communication）：指一个细胞发指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。的过程。v细胞通讯主要有三种方式：细胞通讯主要有三种方式：11 细胞间隙连接细胞间隙连接 2 2 膜表面分子接触通讯膜表面分子接触通讯 3 3 化学通讯

2、化学通讯细胞间隙连接膜表面分子接触通讯化学通讯化学通讯可分为4类：v信号转导信号转导（signal transduction）：指外界信号指外界信号（如光、电、化学分子）与细胞细胞表面受体作用，（如光、电、化学分子）与细胞细胞表面受体作用，通过影响细胞内信使的水平变化，进而引起细胞应通过影响细胞内信使的水平变化，进而引起细胞应答反应的一系列过程。答反应的一系列过程。v不同信号转导通路之间存在交差对话（不同信号转导通路之间存在交差对话（cross talk)cross talk)一、细胞信号转导的基本过程和机制一、细胞信号转导的基本过程和机制v信号的接受和转导信号的接受和转导细胞信号分子：细胞信

3、号分子：生物细胞所接受的信号既可以使物理信号（光、生物细胞所接受的信号既可以使物理信号（光、热、电流），也可以是化学信号，但是在有机体间热、电流），也可以是化学信号，但是在有机体间和细胞间的通讯中最广泛的信号是化学信号。和细胞间的通讯中最广泛的信号是化学信号。从产生和作用方式来看可分为内分泌激素、从产生和作用方式来看可分为内分泌激素、神经递质、局部化学介导因子和气体分子等四类。神经递质、局部化学介导因子和气体分子等四类。受体：受体：核受体核受体 膜受体膜受体控制信号转导蛋白活性的方式：控制信号转导蛋白活性的方式：1.1.通过配体调节通过配体调节2.2.通过通过G G蛋白调节蛋白调节G蛋白分子开

4、关 3.3.通过可逆磷酸化调节通过可逆磷酸化调节MAPKMAPK家族酶的激活家族酶的激活机制都通过磷酸化的机制都通过磷酸化的三级酶促级联反应三级酶促级联反应信号对靶蛋白的调节信号对靶蛋白的调节最重要的方式是可逆性的磷酸化调节最重要的方式是可逆性的磷酸化调节膜受体介导的信号转导通路举例膜受体介导的信号转导通路举例以以GPCRGPCR介导的信号转导通路为例介导的信号转导通路为例Gs 激活激活ACGi 抑制抑制ACGq 激活激活PLCG12 激活小激活小G 蛋白蛋白RhoGEF 而激活小而激活小G 蛋白蛋白 肾上腺素能受体 胰高血糖素受体激活Gs增加AC活性cAMPPKA促进心肌钙转运心肌收缩性增强

5、增加肝脏糖原分解进入核内PKA激活靶基因转录 使许多使许多Pr特定特定Ser/Thr残残基磷酸化从而调节物质基磷酸化从而调节物质代谢和基因表达代谢和基因表达1.1.通过通过GsGs，激活，激活ACAC，并引发，并引发cAMP-PKAcAMP-PKA途径途径2.2.通过通过GiGi，抑制，抑制ACAC活性，导致活性，导致cAMPcAMP水平降低，导致水平降低，导致与与GsGs相反的效应相反的效应3.3.通过通过GqGq蛋白，激活蛋白，激活PLCPLC，产生双信使，产生双信使DAGDAG和和IPIP3 34.G4.G蛋白蛋白-其他磷脂酶途径其他磷脂酶途径5.5.激活激活MAPKMAPK家族成员的信

6、号通路家族成员的信号通路6.PI-3K-PKB6.PI-3K-PKB通路通路7.7.离子通道途径离子通道途径二、细胞信号转导系统的调节v主要介绍受体调节主要介绍受体调节1.1.受体数量的调节受体数量的调节 向下调节：受体数量减少向下调节：受体数量减少 向上调节：受体数量增多向上调节：受体数量增多 机制：机制：受体合成速度和受体合成速度和/或分解速度变化或分解速度变化 膜受体介导的内吞与受体的再循环膜受体介导的内吞与受体的再循环 受体的位移或活性部位的暴露受体的位移或活性部位的暴露 配体与受体之间还存在异源性调节配体与受体之间还存在异源性调节配体与受体之间还存在异源性调节配体与受体之间还存在异源

7、性调节2.受体亲和力调节受体亲和力调节 受体磷酸化与脱磷酸化受体磷酸化与脱磷酸化GsGsP PGsGsGsGsP P抑制蛋白抑制蛋白P PP P抑制蛋白抑制蛋白P P 低pH受体去磷酸化受体去磷酸化PKAGRK内吞内吞再循环再循环溶酶体溶酶体降解降解 当体内某种激素当体内某种激素/配体剧烈变化时，受体的改变可缓配体剧烈变化时，受体的改变可缓冲激素冲激素/配体的变动，以减少有可能导致的代谢紊乱和对配体的变动，以减少有可能导致的代谢紊乱和对细胞的损害。但过度或长时间刺激，使靶细胞对配体反细胞的损害。但过度或长时间刺激，使靶细胞对配体反应性改变，可导致疾病的发生或促进疾病的发展；亦可应性改变，可导致

8、疾病的发生或促进疾病的发展；亦可造成长期应用某一药物时出现药效减退。造成长期应用某一药物时出现药效减退。脱敏：受体接触激素脱敏：受体接触激素/配体一定时间后其功能减退，配体一定时间后其功能减退，对特定配体的反应性减弱。对特定配体的反应性减弱。高敏：受体接触激素高敏：受体接触激素/配体一定时间后其功能增强，配体一定时间后其功能增强，对特定配体的反应性增强。对特定配体的反应性增强。第二节第二节 信号转导异常的原因和机制信号转导异常的原因和机制v一、信号转导异常的原因一、信号转导异常的原因 生物学因素生物学因素p通过通过TollToll样受体介导样受体介导 在病原体感染和炎症反应中起重要作用在病原体

9、感染和炎症反应中起重要作用p干扰细胞内信号转导通路干扰细胞内信号转导通路 如霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病如霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病TLR(Toll-like Receptor)果蝇中与胚胎发育有关的编码蛋白果蝇中与胚胎发育有关的编码蛋白TLR4（1998），哺乳动物与宿主免疫有关的同源蛋白），哺乳动物与宿主免疫有关的同源蛋白跨膜受体跨膜受体 胞外部分：富含亮氨酸重复序列胞外部分：富含亮氨酸重复序列 胞内部分：与胞内部分：与IL-1受体相似受体相似C pG-DNA真菌、酵母、细菌、螺真菌、酵母、细菌、螺旋体、支原体脂蛋白旋体、支原体脂蛋白LPS病毒病毒dsRNATLR-7,9TLR-1,6,

10、10?TLR-2TLR-4TLR-3MyD88MyD88TIRAP(TRIF?)MyD88TIRAPTRIFIRAKTRAF6MAPKKMAPK(ERK,P38,JNK)IKKIRF-3I B/NF BMyD88依赖性炎症基因转录依赖性炎症基因转录MyD88非依赖性诱导干扰素基因转录非依赖性诱导干扰素基因转录IFN IFN TNF IL-1 IL-6Cell1IFN /TNF IL-1 IL-6TNFR1(P55)TNFR2(P75)IL-1RIL-6RIFNRTRADDFADDRIPTRAF2TRAF2TRAF1Caspase细胞细胞凋亡凋亡TAK1TAB1NF BIRAKTRAF6IKKN

11、F BMAPKKMAPKAP-1JUNJAK1,2TyK2STAT1,3APRFJAK1TyK2STAT1,2,4ISGE STAT AAF INF 炎症和炎症和细胞激活细胞激活型急性期蛋白型急性期蛋白型急性期蛋白型急性期蛋白Cell2图图4 TLR4 TLR及其下游通路假设及其下游通路假设?霍乱弧菌产生分泌的外毒素（霍乱毒素），有选择性霍乱弧菌产生分泌的外毒素（霍乱毒素），有选择性的催化的催化GsGs亚基上的精氨酸亚基上的精氨酸201201核糖化，使核糖化，使GTPGTP酶活性丧酶活性丧失失，不能将不能将GTPGTP水解成水解成GDPGDP，从而使，从而使GsGs处于不可逆激活处于不可逆激活

12、状态状态,不断刺激不断刺激ACAC生成生成cAMP,cAMP,胞浆中的胞浆中的cAMPcAMP含量可增加至含量可增加至正常的正常的100100倍以上，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变，倍以上，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变，大量氯离子和水分子持续转运入肠腔大量氯离子和水分子持续转运入肠腔 ，引起严重腹泻，引起严重腹泻和脱水。和脱水。理化因素理化因素v体内某些信号转导成分是致癌物的作用靶点体内某些信号转导成分是致癌物的作用靶点v机械刺激机械刺激v电离辐射电离辐射 遗传因素遗传因素l染色体异常染色体异常l信号转导蛋白基因突变信号转导蛋白基因突变信号转导蛋白数量改变信号转导蛋白数量改变信号转导蛋白功能

13、改变信号转导蛋白功能改变 失活性突变失活性突变 如如TSHR的失活性突变的失活性突变 TSH抵抵抗征抗征 功能获得性突变功能获得性突变 如如TSHR的失活性突变的失活性突变 甲亢甲亢显性负性作用显性负性作用（dominant negative effect）：某些）：某些 信号转导蛋白突变后不仅自身无功能，信号转导蛋白突变后不仅自身无功能，还能抑制或阻断野生型信号转导蛋白的还能抑制或阻断野生型信号转导蛋白的 作用。这种作用被称为显性负性作用。作用。这种作用被称为显性负性作用。具有显性负性作用的突变体被称为显性具有显性负性作用的突变体被称为显性 负性突变体负性突变体（dominant negat

14、ive mutant)。组成型激活突变组成型激活突变（constitutively activated mutation）某些信号转导蛋白在突变后获得了自某些信号转导蛋白在突变后获得了自 发激活和持续性激活的能力。发激活和持续性激活的能力。免疫学因素免疫学因素受体抗体产生的原因和机制受体抗体产生的原因和机制自身免疫性疾病：因体内产生抗受体的自身抗体而引自身免疫性疾病：因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。起的疾病。重症肌无力重症肌无力 自身免疫性甲状腺病自身免疫性甲状腺病 抗受体抗体的产生机制尚不清楚抗受体抗体的产生机制尚不清楚抗受体抗体的类型：抗受体抗体的类型：刺激型抗体刺激型抗体 阻断型

15、抗体阻断型抗体刺激型抗体刺激型抗体：可模拟信号分子或配体的作用，激活特定可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。如如Graves病。病。阻断型抗体：阻断型抗体：阻断型抗体：阻断型抗体：该抗体与受体结合后，可阻断受体与配体该抗体与受体结合后，可阻断受体与配体的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，导的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，导致靶细胞功能低下。致靶细胞功能低下。如桥本病、重症肌无力。如桥本病、重症肌无力。内环境因素内环境因素二、信号转导异常的发生环节二、信号转导异常的发生环节v 无论是配体、受体或受体后信号

16、转导通路的任无论是配体、受体或受体后信号转导通路的任何一个环节出现障碍都可能会影响到最终效应，使何一个环节出现障碍都可能会影响到最终效应，使细胞增殖、分化、凋亡、代谢或功能失常，并导致细胞增殖、分化、凋亡、代谢或功能失常，并导致疾病。疾病。以尿崩症为例以尿崩症为例 ADHV2 受体位于远端肾小管或集合管上皮细胞膜上，当ADH与受体结合时 激活Gs AC活性 PKA 使微丝微管磷酸化 促进位于胞浆内的水通道蛋白插入集合管上皮细胞管腔侧膜 管腔内水进入细胞 肾小管腔内的尿液浓缩 按逆流倍增机制 尿量减少 尿崩症的发生至少可由尿崩症的发生至少可由ADHADH作用的三个环节异常导致：作用的三个环节异常

17、导致：ADH ADH分泌减少分泌减少 中枢性尿崩症中枢性尿崩症 ADH-V ADH-V2 2受体变异受体变异 肾小管上皮细胞水通道蛋白（肾小管上皮细胞水通道蛋白（AQPAQP2 2）异常）异常集合管上皮细胞对集合管上皮细胞对ADHADH的反应性降低的反应性降低家族性尿崩症家族性尿崩症不同受体介导的信号转导通路存在不同受体介导的信号转导通路存在cross-talk 并非所有的信号转导蛋白异常都能导致疾病并非所有的信号转导蛋白异常都能导致疾病第三节第三节 细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常与疾病v一、受体、信号转导障碍与疾病一、受体、信号转导障碍与疾病受体数量减少受体数量减少受体亲和力降低受体

18、亲和力降低受体阻断型抗体的作用受体阻断型抗体的作用受体功能所需的协同因子或辅助因子缺陷受体功能所需的协同因子或辅助因子缺陷受体功能缺陷受体功能缺陷受体后信号转导蛋白的缺陷受体后信号转导蛋白的缺陷特特定定信信号号转转导导过过程程减减弱弱或或中中断断激激素素抵抵抗抗征征 雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征原因和机制：原因和机制：AR减少和失活性突变减少和失活性突变AISAIS可分为：可分为：男性假两性畸形男性假两性畸形特发性无精症和少精症特发性无精症和少精症延髓脊髓性肌萎缩延髓脊髓性肌萎缩胰岛素受体与胰岛素抵抗性糖尿病胰岛素受体与胰岛素抵抗性糖尿病1.1.遗传性胰岛素受体异常

19、，遗传性胰岛素受体异常，包括包括v受体合成减少受体合成减少v受体与配体的亲和力降低，如受体精氨酸受体与配体的亲和力降低，如受体精氨酸735735突变为突变为丝氨酸丝氨酸v受体受体TPKTPK活性降低，如甘氨酸活性降低，如甘氨酸1008 1008 突变为缬氨酸，胞突变为缬氨酸，胞内区内区vTPKTPK结构异常结构异常2.2.自身免疫性胰岛素受体异常自身免疫性胰岛素受体异常 血液中存在抗胰岛素受体的抗体血液中存在抗胰岛素受体的抗体Insulin pathway二、受体、信号转导过度激活与疾病二、受体、信号转导过度激活与疾病v某些信号转导蛋白过度表达某些信号转导蛋白过度表达v某些信号转导蛋白组成型激

20、活突变某些信号转导蛋白组成型激活突变v刺激型抗受体抗体刺激型抗受体抗体分泌生长激素（分泌生长激素（GHGH）过多的垂体腺瘤中，有）过多的垂体腺瘤中，有3040%3040%是由于是由于编编码码GsGs的基因突变的基因突变所致，其特征是所致，其特征是GsGs的精氨酸的精氨酸201201被半胱氨被半胱氨酸或组氨酸取代酸或组氨酸取代;或谷氨酰胺或谷氨酰胺227227被精氨酸或亮氨酸取代，这些被精氨酸或亮氨酸取代，这些突变抑制了突变抑制了GTPGTP酶活性，使酶活性，使GsGs处于持续激活状态处于持续激活状态，cAMPcAMP含量增含量增多，垂体细胞生长和分泌功能活跃。多，垂体细胞生长和分泌功能活跃。信

21、信号号转转导导通通路路过过度度激激活活如肢端肥大症和巨人症如肢端肥大症和巨人症三、多个环节的信号转导异常与疾病三、多个环节的信号转导异常与疾病v肿瘤肿瘤1.促细胞增殖的信号转导过强促细胞增殖的信号转导过强 生长因子产生增多生长因子产生增多 多种肿瘤组织能分泌生长因子多种肿瘤组织能分泌生长因子受体的改变受体的改变某些生长因子受体表达异常增多某些生长因子受体表达异常增多 如多种肿瘤组织中发现有编码如多种肿瘤组织中发现有编码EGFR的原癌基因的原癌基因c-erb-B的扩增及的扩增及EGFR的过度表达的过度表达突变使受体组成型激活突变使受体组成型激活 如多种肿瘤组织中证实有如多种肿瘤组织中证实有RTK

22、的组成型激活的组成型激活细胞内信号转导蛋白的改变细胞内信号转导蛋白的改变 如小如小G蛋白蛋白Ras的基因突变的基因突变 使使Ras自自身身GTP酶活性下降酶活性下降 造成造成Ras-Raf-MEK-ERK通路的过度激活通路的过度激活 导致细胞的过度增殖与肿导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生。瘤的发生。2.抑制细胞增殖的信号转导过弱抑制细胞增殖的信号转导过弱生长抑制因子受体减少、丧失生长抑制因子受体减少、丧失受体后信号转导通路异常受体后信号转导通路异常细胞的生长负调控机制减弱或丧失细胞的生长负调控机制减弱或丧失Smad2 SARASmad2Smad2Smad4Smad4P300Fast2P300Sm

23、ad4 Smad2Fast2-P-P-PP15、P21Smad6,7细胞膜细胞膜胞浆胞浆核膜核膜GSBetalycnEndoglin（TGF-）2TGF-途径途径（）v高血压心肌肥厚高血压心肌肥厚说明信号转导在疾病发展中的作用说明信号转导在疾病发展中的作用1.1.促心肌肥厚的信号：促心肌肥厚的信号：牵拉刺激牵拉刺激 直接导致信号转导、基因表达改变直接导致信号转导、基因表达改变 促进分泌生长因子、细胞因子促进分泌生长因子、细胞因子 激素信号激素信号 CA CA、AngAng、ET-1 GPCR ET-1 GPCR 细胞增殖细胞增殖局部体液因子局部体液因子 TGF-FGF TGF-FGF2.2.激活的信号转导通路激活的信号转导通路细胞膜细胞膜NaNa+/H/H+交交换蛋白磷酸化换蛋白磷酸化H+H+外流增加、外流增加、Na+Na+内流增加内流增加心肌细胞被拉长、心肌细胞被拉长、膜变形膜变形Na+Na+内流内流PI-3KPI-3KJAK-STAT炎症炎症其他疾病其他疾病