喻东山讲精神药理笔记-多巴胺通路与精神病效应培训讲学.ppt

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1、喻东山讲精神药理笔记-多巴胺通路与精神病效应中中 江江 县县 精精 神神 病病 医医 院院ZhongjiangCountypsychiatrichospital中枢神经系统中枢神经系统生化基础生化基础中中 江江 县县 精精 神神 病病 医医 院院ZhongjiangCountypsychiatrichospital中中 江江 县县 精精 神神 病病 医医 院院ZhongjiangCountypsychiatrichospital中中 江江 县县 精精 神神 病病 医医 院院ZhongjiangCountypsychiatrichospital中中 江江 县县 精精 神神 病病 医医 院院Zho

2、ngjiangCountypsychiatrichospital相关概念受体：受体：受体：受体：对特定的生物活性物质具有识别能力并可选择性结合对特定的生物活性物质具有识别能力并可选择性结合对特定的生物活性物质具有识别能力并可选择性结合对特定的生物活性物质具有识别能力并可选择性结合能力的生物大分子。能力的生物大分子。能力的生物大分子。能力的生物大分子。配体：配体：配体：配体：对受体具有选择性结合能力的生物活性物质。对受体具有选择性结合能力的生物活性物质。对受体具有选择性结合能力的生物活性物质。对受体具有选择性结合能力的生物活性物质。效应器：效应器：效应器：效应器：配体与受体结合后进而引发机体某一

3、特定结构产生生物效应，这一特定结配体与受体结合后进而引发机体某一特定结构产生生物效应，这一特定结配体与受体结合后进而引发机体某一特定结构产生生物效应，这一特定结配体与受体结合后进而引发机体某一特定结构产生生物效应，这一特定结构称叫。构称叫。构称叫。构称叫。结合点：结合点：结合点：结合点：配体和受体大分子中的一小部分结合，这个部位即是配体和受体大分子中的一小部分结合，这个部位即是配体和受体大分子中的一小部分结合，这个部位即是配体和受体大分子中的一小部分结合，这个部位即是激动剂：激动剂：激动剂：激动剂：与受体结合并能产生生物效应的配体。与受体结合并能产生生物效应的配体。与受体结合并能产生生物效应的

4、配体。与受体结合并能产生生物效应的配体。完全激动剂：完全激动剂：完全激动剂：完全激动剂：产生最大反应作用的配体。产生最大反应作用的配体。产生最大反应作用的配体。产生最大反应作用的配体。部分激动剂：部分激动剂：部分激动剂：部分激动剂：只能引起较弱的生理效应，却能拮抗激动剂的部分生理效应。只能引起较弱的生理效应，却能拮抗激动剂的部分生理效应。只能引起较弱的生理效应，却能拮抗激动剂的部分生理效应。只能引起较弱的生理效应，却能拮抗激动剂的部分生理效应。拮抗剂：拮抗剂：拮抗剂：拮抗剂：与受体亲和力强，但缺乏内在活性。与受体亲和力强，但缺乏内在活性。与受体亲和力强，但缺乏内在活性。与受体亲和力强，但缺乏内

5、在活性。中中 江江 县县 精精 神神 病病 医医 院院ZhongjiangCountypsychiatrichospital完全激动剂完全激动剂完全激动剂完全激动剂 (地西泮地西泮地西泮地西泮)拮抗剂拮抗剂拮抗剂拮抗剂(氟哌啶醇氟哌啶醇氟哌啶醇氟哌啶醇)受体完全激活受体完全激活无受体活性无受体活性部分受体活性部分受体活性配体与受体结合效应配体与受体结合效应部分激动剂部分激动剂(阿立哌唑阿立哌唑)中中 江江 县县 精精 神神 病病 医医 院院ZhongjiangCountypsychiatrichospital轴突轴突神经冲动神经冲动神经神经冲动冲动经典化学突触传递经典化学突触传递Ca+突触前膜

6、突触前膜突触间隙突触间隙受体受体突触后膜突触后膜神经递质神经递质突触小泡突触小泡离子离子通道通道中中 江江 县县 精精 神神 病病 医医 院院ZhongjiangCountypsychiatrichospital中枢神经递质1.1.生物胺生物胺生物胺生物胺-单单单单 胺胺胺胺 类：多巴胺类：多巴胺类：多巴胺类：多巴胺(DA),(DA),去甲肾上腺素去甲肾上腺素去甲肾上腺素去甲肾上腺素(NE)(NE)，5-5-羟色胺羟色胺羟色胺羟色胺(5-HT)(5-HT)-胆胆胆胆 碱碱碱碱 类：乙酰胆碱类：乙酰胆碱类：乙酰胆碱类：乙酰胆碱(ACh)(ACh)-组组组组 胺胺胺胺 类：组胺类：组胺类：组胺类：

7、组胺(H)(H)2.2.氨基酸类：氨基酸类：氨基酸类：氨基酸类：-氨基丁酸氨基丁酸氨基丁酸氨基丁酸(GABA)(GABA)、谷氨酸等、谷氨酸等、谷氨酸等、谷氨酸等3.3.多肽类：多肽类：多肽类：多肽类：内啡肽、内啡肽、内啡肽、内啡肽、P P物质、前列腺素等物质、前列腺素等物质、前列腺素等物质、前列腺素等中中 江江 县县 精精 神神 病病 医医 院院ZhongjiangCountypsychiatrichospital中枢神经递质和受体中枢神经递质和受体多巴胺多巴胺五羟色胺五羟色胺去甲肾上腺去甲肾上腺多巴胺能受体多巴胺能受体五羟色胺能受体五羟色胺能受体去甲肾上腺能受体去甲肾上腺能受体胆碱能受体胆

8、碱能受体组胺受体组胺受体中中 江江 县县 精精 神神 病病 医医 院院ZhongjiangCountypsychiatrichospital多巴胺能与精神病效应多巴胺能与精神病效应中中 江江 县县 精精 神神 病病 医医 院院ZhongjiangCountypsychiatrichospitalDA的代谢酪氨酸酪氨酸酪氨酸羟化酶（酪氨酸羟化酶（TH）多巴（多巴（DOPA）多巴脱羧酶（多巴脱羧酶（DDC）多巴胺（多巴胺（DA）单胺氧化单胺氧化（MAO）高香草酸（高香草酸（HVA）Dopamine,DA中中 江江 县县 精精 神神 病病 医医 院院ZhongjiangCountypsychiatr

9、ichospital多巴胺受体的亚型药理学分类为：药理学分类为：药理学分类为：药理学分类为：D1D1、D2D2样受体样受体样受体样受体克隆技术分类为：克隆技术分类为：克隆技术分类为：克隆技术分类为：D1D1、D2D2、D3D3、D4D4和和和和D5D5D1D1样受体包括样受体包括样受体包括样受体包括D1D1及及及及D5D5受体受体受体受体D2D2样受体包括样受体包括样受体包括样受体包括D2D2、D3D3及及及及D4D4受体受体受体受体Dopamine,DA中中 江江 县县 精精 神神 病病 医医 院院ZhongjiangCountypsychiatrichospital多巴胺通路多巴胺通路中中

10、 江江 县县 精精 神神 病病 医医 院院ZhongjiangCountypsychiatrichospital多巴胺假说多巴胺假说继发性皮质下继发性皮质下继发性皮质下继发性皮质下DADA系统脱抑制、系统脱抑制、系统脱抑制、系统脱抑制、DADA功能亢进功能亢进功能亢进功能亢进引起阳性症状引起阳性症状引起阳性症状引起阳性症状原发性前额叶原发性前额叶原发性前额叶原发性前额叶DADA功能降低功能降低功能降低功能降低引起阴性症状引起阴性症状引起阴性症状引起阴性症状Dopamine,DA中中 江江 县县 精精 神神 病病 医医 院院ZhongjiangCountypsychiatrichospital多

11、巴胺通路多巴胺通路黑质纹状体系统黑质纹状体系统黑质纹状体系统黑质纹状体系统运动协调运动协调运动协调运动协调EPSEPS中脑边缘系统中脑边缘系统中脑边缘系统中脑边缘系统情感活动情感活动情感活动情感活动抗精神病作用抗精神病作用抗精神病作用抗精神病作用中脑皮质系统中脑皮质系统中脑皮质系统中脑皮质系统精神理智精神理智精神理智精神理智复杂的作用复杂的作用复杂的作用复杂的作用结节漏斗系统结节漏斗系统结节漏斗系统结节漏斗系统神经内分泌神经内分泌神经内分泌神经内分泌催乳素分泌催乳素分泌催乳素分泌催乳素分泌Dopamine,DA中中 江江 县县 精精 神神 病病 医医 院院ZhongjiangCountypsy

12、chiatrichospital神经神经冲动冲动突触前膜突触前膜突触间隙突触间隙D2突触后膜突触后膜DA氯丙嗪氯丙嗪中脑中脑-边缘边缘 DADA通路通路中脑边缘中脑边缘DA通路通路中脑中脑-边缘边缘 DADA通路通路DAD2X阳性症状阳性症状氯丙嗪氯丙嗪D2阳性症状阳性症状DA氯丙嗪氯丙嗪D2阳性症状阳性症状D2中中 江江 县县 精精 神神 病病 医医 院院ZhongjiangCountypsychiatrichospital第二次第二次 至少至少 5 5年年-终身终身氯丙嗪长期维持氯丙嗪长期维持第一次第一次 至少至少 1-21-2年年抗精神病药抗精神病药D2剂量剂量抗精神病药抗精神病药D2剂

13、量剂量利培酮（26mg)氟哌啶醇(520mg)氯丙嗪(300600mg)喹硫平(300800mg)中中 江江 县县 精精 神神 病病 医医 院院ZhongjiangCountypsychiatrichospital多巴胺通路多巴胺通路中中 江江 县县 精精 神神 病病 医医 院院ZhongjiangCountypsychiatrichospital神经神经冲动冲动突触前膜突触前膜突触间隙突触间隙D1突触后膜突触后膜DA5-HT2a中脑中脑-皮质皮质 DADA通路通路X利培酮利培酮中中 江江 县县 精精 神神 病病 医医 院院ZhongjiangCountypsychiatrichospital

14、中脑中脑-皮质皮质 DADA通路通路中脑中脑-皮质皮质DA通路通路阴性症状阴性症状抑郁症状抑郁症状D1认知障碍认知障碍DA中脑中脑-皮质皮质DA通路通路DAD1D1思维活跃、情感愉快、思维活跃、情感愉快、精力增强精力增强中中 江江 县县 精精 神神 病病 医医 院院ZhongjiangCountypsychiatrichospitalCompany LogoD1受体受体5-HT2aDA利培酮利培酮X5-HT2aDAD1阴性症状阴性症状认知障碍认知障碍抑郁症状抑郁症状D1中中 江江 县县 精精 神神 病病 医医 院院ZhongjiangCountypsychiatrichospitalCompa

15、ny Logo经典与非典型抗精神病药物的区别经典与非典型抗精神病药物的区别典型抗精神病药：典型抗精神病药：对D2受体的阻断对5-HT2a受体的阻断，改善阳性症。非典型抗精神病药：非典型抗精神病药：对D2受体的阻断对5-HT2a受体的阻断，改善阴性症状、认知症状、情感症状、阳性症状。非典型抗精神病药的概念：非典型抗精神病药的概念：1.动物僵住作用弱，对人产生抗精神病作用的剂量很少或不引起EPS；2.迟发性运动障碍少；3.对某此难治病例可能有效；4抗精神病作用谱广，包括阳性、阴性情感症状和认知功能；5.不兴奋催乳素分泌，相关不良反应少。中中 江江 县县 精精 神神 病病 医医 院院Zhongjia

16、ngCountypsychiatrichospitalCompany Logo黑质纹状体DA通路正常情况下，黑质纹状体DA通路激动时引起DA释放增加，激动突触后膜的D2受体，引起肌张力下降。阻断D2受体则引起肌张力增高，这是EPS的总机制。利培酮阻断D2受体比氟哌啶醇还要强，但其EPS并不太严重。原因是该药同时阻断DA神经元突触前膜的5-HT2a受体，引起DA的脱抑制释放，部分抵消了药物对D2受体的阻断，使EPS减轻。属于中等强度的EPS。氯丙嗪是中等强度的阻挡D2受体，同时还有抗胆碱作用（类似苯海索），减轻了EPS。另外氯丙嗪还可以抗H1受体，可以强化抗胆碱作用，改善EPS。所以氯丙嗪的EP

17、S较少。氯氮平和喹硫平阻断D2受体较弱，EPS较轻；另外有较轻的抗胆碱和抗H1受体作用；同时又可以阻断DA神经元突触前膜的5-HT2a受体，所以EPS很少见。中中 江江 县县 精精 神神 病病 医医 院院ZhongjiangCountypsychiatrichospitalCompany Logo下丘脑漏斗通路DA通路该通路激动时强效抑制催乳素释放。氯丙嗪阻断D2受体，催乳素脱抑制释放，高到一定程度时就是高催乳素血症。当催乳素20g/L，称为高催乳素血症；当催乳素30g/L，可以出现高催乳素血症的症状；当催乳素200g/L，必然有高催乳素血症的症状。高催乳素血症的症状：1.乳房：男性表现为乳房

18、女子化；女性肥大一般不是问题，但有可能出现胀痛或触痛、溢乳等。2.生殖症状：正常情况下雌激素和孕激素使子宫内膜增厚，没有受孕就会血管收缩、缺血、缺氧而坏死，子宫内膜脱落而来月经。催乳素抑制雌激素和孕激素，引起月经延长或闭经（超过3个月不来月经）。3.雄激素降低：雄激素维持两性性欲。催乳素增高导致雄激素降低，从而引起男性、女性的性欲下降，男性表现性欲低下、阳痿、快感缺失、精子量下降。高催乳素血症的处理：中中 江江 县县 精精 神神 病病 医医 院院ZhongjiangCountypsychiatrichospitalCompany Logo下丘脑漏斗通路DA通路1.减药：利培酮和舒必利是最容易引

19、起高催乳素血症的。利培酮引起EPS较低，但其引起高催乳素血症方面并不轻，因为其阻断DA神经元突触前膜的5-HT2a受体在缓解高催乳素血症方面没有发挥多大作用，机制不明。舒必利是D2受体和D3的阻滞剂，其阻断的效应并不强，但穿过血脑屏障的量较少，故需要大剂量才能维持有效的治疗作用，引起EPS较轻（进入中枢黑质纹状体通路的药物较少）；但下丘脑漏斗通路在垂体，位于血脑屏障之外，当大剂量治疗精神病时对该通路作用较强，引起高催乳素血症的作用较强。2.换药：奋乃静对D2受体阻断较弱，不容易引起高催乳素血症，可以换奋乃静。氯氮平和喹硫平阻断D2受体较弱，催乳素多在正常水平，可以换氯氮平和喹硫平。但氯氮平容易流口水，而且造成难治性分裂症（再换其他药困难），限制了它的应用。3.加药：溴隐亭中中 江江 县县 精精 神神 病病 医医 院院ZhongjiangCountypsychiatrichospitalThanks for listening结束语结束语谢谢大家聆听！谢谢大家聆听！29