乳腺癌的辅助内分泌.ppt

《乳腺癌的辅助内分泌.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《乳腺癌的辅助内分泌.ppt（56页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、抗肿瘤激素抗肿瘤激素乳腺癌内分泌治疗乳腺癌内分泌治疗分子靶向分子靶向分子靶向分子靶向生物治生物治生物治生物治疗疗手手术放放放放疗疗内分泌治内分泌治内分泌治内分泌治疗疗化化化化疗疗治治 疗 方方 法法乳腺癌治疗中的三把利剑乳腺癌治疗中的三把利剑 手术手术仉仉式式之之剑剑乳腺癌治疗中的三把利剑乳腺癌治疗中的三把利剑 化疗化疗赵赵式式之之剑剑乳腺癌治疗中的三把利剑乳腺癌治疗中的三把利剑 放疗放疗王王式式之之剑剑乳腺癌治疗中的多情剑乳腺癌治疗中的多情剑 内分泌内分泌女女人人之之剑剑内分泌治疗内分泌治疗狭义：狭义：广义：广义：本质就是利用激素治疗乳腺癌本质就是利用激素治疗乳腺癌1896年年 Beatso

2、n用卵巢切除术治疗乳腺癌肺转移用卵巢切除术治疗乳腺癌肺转移1939年年 Ulrich用雄激素治疗乳腺癌用雄激素治疗乳腺癌1940年年 Haddow用雌激素治疗乳腺癌用雌激素治疗乳腺癌1945年年 Huggins用肾上腺切除术治疗转移性乳腺癌用肾上腺切除术治疗转移性乳腺癌1966年年 Jensen发现雌激素受体发现雌激素受体(ER)1977年年 FDA批准批准三苯氧胺三苯氧胺上市上市1992年年 高选择性芳香化酶抑制剂兰他隆上市高选择性芳香化酶抑制剂兰他隆上市1981年年 氨鲁米特氨鲁米特(AG)用于乳腺癌治疗用于乳腺癌治疗1984年年 甲地孕酮甲地孕酮(MA)用于转移性乳腺癌治疗用于转移性乳腺

3、癌治疗1998年年 第三代高选择性芳香化酶抑制剂上市第三代高选择性芳香化酶抑制剂上市内分泌治内分泌治疗疗的的历历史史 20022002年年 FDA FDA批准瑞宁得用于治疗早期乳癌批准瑞宁得用于治疗早期乳癌几个基本概念几个基本概念lER、PRl激素受体依赖性乳腺癌激素受体依赖性乳腺癌l非激素受体依赖性乳腺癌非激素受体依赖性乳腺癌l绝经绝经受体状态与内分泌治疗疗效受体状态与内分泌治疗疗效受体状态受体状态 有效率（）有效率（）ER，PR 6070ER，PR 3040ER，PR 3040ER，PR 10受体状态不明受体状态不明 2035绝经绝经2011 NCCN指南：绝经标准指南：绝经标准u双侧卵巢

4、切除术后；双侧卵巢切除术后；u年龄年龄60岁；岁；u年龄年龄180mg/日日240mg/日日 1mol/l5 mol/lAnti-E Non-Anti-E抗雌激素作用抗雌激素作用 非抗雌激素作用非抗雌激素作用 大剂量三苯氧胺没有大剂量三苯氧胺没有 与与AEBS蛋白结合作用蛋白结合作用tumouristatic Oncolytic肿瘤细胞停止生长肿瘤细胞停止生长 肿瘤细胞肿瘤细胞 死亡死亡雌激素受体蛋白雌激素受体蛋白（ER）肿瘤细胞肿瘤细胞Lancet 1987.Sept;12Lancet 1987.Sept;12适应症适应症l适用于治疗绝经后妇女雌激素受体阳性适用于治疗绝经后妇女雌激素受体阳性

5、/或不详或不详的转移性乳腺癌的转移性乳腺癌Faslodex 氟维司群氟维司群Faslodex 氟维司群氟维司群l雌激素受体下调剂，能降解雌激素受体蛋白，下调肿雌激素受体下调剂，能降解雌激素受体蛋白，下调肿瘤细胞内瘤细胞内ER、PR水平。水平。l剂型：剂型：250mg 水针剂水针剂l用法：用法：250mg 肌注，每肌注，每4周一次。周一次。l主要不良反应：与注射次数相关的注射部位红肿，疼主要不良反应：与注射次数相关的注射部位红肿，疼痛。痛。雌二醇雌二醇CoactivatorAF1EREEE+AF1+AF2ACTIVEReceptordimerizationNuclear localization

6、 offully active ERto ERE CoactivatorERERNAPOLIIFULLY ACTIVATEDTRANSCRIPTION(tumor cell division)AF1 and AF2recruit coactivatorsEAF2AF1EAdapted from:Wakeling AE.Endocr-Relat Cancer 2000;7:1728.Adapted from:Wakeling AE.Endocr-Relat Cancer 2000;7:1728.雌激素与受体的结合雌激素与受体的结合雌激素与受体的结合雌激素与受体的结合他莫昔芬他莫昔芬Coactiv

7、atorAF1ER+ERERNAPOLIIPARTIALLY INACTIVATEDTRANSCRIPTION(reduced rate of tumor cell division)TTTTTAF1氟维司群氟维司群AF1ER+AttenuateddimerizationReduced nuclearlocalization of inactiveER to EREERERNAPOLIINOTRANSCRIPTION(no tumor cell division)No coactivatorrecruitmentAF1+AF2INACTIVEFFFFFACCELERATED RECEPTOR

8、DEGRADATIONAdapted from:Wakeling AE.Endocr-Relat Cancer 2000;7:1728.Adapted from:Wakeling AE.Endocr-Relat Cancer 2000;7:1728.他莫昔芬和氟维司群的作用机制他莫昔芬和氟维司群的作用机制他莫昔芬和氟维司群的作用机制他莫昔芬和氟维司群的作用机制氟维司群氟维司群l氟维司群是一种全新的雌激素受体下调剂氟维司群是一种全新的雌激素受体下调剂 l氟氟维维司司群群为为绝绝经经后后晚晚期期乳乳腺腺癌癌患患者者提提供供了了新新的的治治疗疗选选择择l氟氟维维司司群群是是唯唯一一的的在在既既往往内

9、内分分泌泌治治疗疗失失败败后后，可可以以在在超过超过40的患者中体现临床获益的抗雌激素剂的患者中体现临床获益的抗雌激素剂l氟维司群是第一个至少和第三代芳香化酶抑制剂同样氟维司群是第一个至少和第三代芳香化酶抑制剂同样有效的抗雌激素药物有效的抗雌激素药物芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂(AI)ARO200705SLD01芳香化酶抑制剂的作用机制芳香化酶抑制剂的作用机制胆固醇胆固醇第三代芳香化酶抑第三代芳香化酶抑制剂作用部位制剂作用部位Kuerer HM,et al.J Surg Oncol.2001 Jun;77(2):139-47.皮质醇皮质醇醛固酮醛固酮雌雌 酮酮雌二醇雌二醇睾睾 酮酮雄烯二酮雄烯

10、二酮非选择性芳香化酶非选择性芳香化酶抑制剂抑制剂选择性芳香化酶抑制选择性芳香化酶抑制剂剂芳香化酶抑制剂作用机制芳香化酶抑制剂作用机制l抑抑制制雄雄激激素素转转化化成成雌雌激激素素，从从而而降降低低雌雌激激素素水平，减少对细胞的刺激；水平，减少对细胞的刺激；l抑抑制制肿肿瘤瘤细细胞胞内内的的芳芳香香酶酶活活性性，有有助助于于抑抑制制肿瘤细胞的生长。肿瘤细胞的生长。芳香化酶抑制剂的分类芳香化酶抑制剂的分类l按结构分类按结构分类u可逆的非甾体类：氨鲁米特、来曲唑、阿那可逆的非甾体类：氨鲁米特、来曲唑、阿那曲唑曲唑u不可逆的甾体类：福美司坦、依西美坦不可逆的甾体类：福美司坦、依西美坦l按选择性分类按选

11、择性分类u第一代；氨鲁米特第一代；氨鲁米特u第二代：福美司坦第二代：福美司坦u第三代：来曲唑、阿那曲唑、依西美坦。第三代：来曲唑、阿那曲唑、依西美坦。第三代芳香化酶抑制剂的机制区别第三代芳香化酶抑制剂的机制区别第三代芳香化酶抑制剂的机制区别第三代芳香化酶抑制剂的机制区别J Michael Dixon,Expert Rev.Anticancer Ther:2(3),267-275(2002)。阿那曲唑阿那曲唑甾体类甾体类非甾体类非甾体类依西美坦依西美坦来曲唑来曲唑机制机制灭活剂灭活剂抑制剂抑制剂底物结合位点底物结合位点亚铁血黄素结合位点亚铁血黄素结合位点不可逆的共价键结合不可逆的共价键结合可逆的

12、离子键结合可逆的离子键结合芳香化酶水平芳香化酶水平芳香化酶水平芳香化酶水平第三代芳香化酶抑制剂的药效比较第三代芳香化酶抑制剂的药效比较第三代芳香化酶抑制剂的药效比较第三代芳香化酶抑制剂的药效比较孕酮类药物孕酮类药物机理机理l通通过过负负反反馈馈抑抑制制垂垂体体前前叶叶分分泌泌催催乳乳素素、促促黄黄体体生成素（生成素（LHLH）、促肾上腺皮质激素（）、促肾上腺皮质激素（ACTHACTH）；）；l大大剂剂量量对对敏敏感感细细胞胞直直接接有有细细胞胞毒毒作作用用，使使细细胞胞内内的的雌雌激激素素受受体体不不能能更更新新，使使ERER在在细细胞胞核核内内蓄蓄积积，从从而而对对抗抗雌雌激激素素对对乳乳腺

13、腺及及子子宫宫内内膜膜的的作作用用，以发挥抗癌作用。以发挥抗癌作用。l对对ERER、PRPR阳阳性性者者的的有有效效率率为为5050左左右右，对对ERER阴阴性性也也有有20203030的的有有效效率率，而而且且对对TAMTAM无无效效或或TAMTAM治疗失败者也有一定疗效。治疗失败者也有一定疗效。临床应用临床应用l主要用于晚期和复发性乳腺癌的治疗。主要用于晚期和复发性乳腺癌的治疗。l对对皮皮肤肤及及软软组组织织转转移移者者疗疗效效较较好好，对对骨骨和和内内脏脏转转移移者者疗效稍差。疗效稍差。l同同时时具具有有改改善善食食欲欲，保保护护骨骨髓髓的的作作用用，与与化化疗疗药药物物同同用尚有助于减

14、轻后者的不良反应。用尚有助于减轻后者的不良反应。l副副作作用用：食食欲欲增增强强引引起起肥肥胖胖，乳乳房房疼疼痛痛，性性器器官官出出血血等。等。l常用的药物：甲孕酮、甲地孕酮常用的药物：甲孕酮、甲地孕酮 作为抗肿瘤激素时，两者机理相似作为抗肿瘤激素时，两者机理相似不良反应及禁忌症不良反应及禁忌症u副作用：乳房胀痛、溢乳、阴道出血、月经改变、闭副作用：乳房胀痛、溢乳、阴道出血、月经改变、闭经、水肿、宫颈糜烂程度及宫颈分泌物改变等经、水肿、宫颈糜烂程度及宫颈分泌物改变等u禁忌症禁忌症u血栓性静脉炎、血栓性疾病血栓性静脉炎、血栓性疾病u严重肝功能不全严重肝功能不全u流产流产u原因不明子宫出血原因不明

15、子宫出血u对醋酸甲羟孕酮过敏对醋酸甲羟孕酮过敏u有可能出现高血钙症有可能出现高血钙症雌激素雌激素l生生理理剂剂量量会会刺刺激激乳乳腺腺癌癌细细胞胞生生长长，而而治治疗疗剂剂量量却却能能抑抑制制癌癌细细胞胞增增殖殖。而而对对绝绝经经后后5 5年年以以上上效效果较好。果较好。l常常用用于于治治疗疗绝绝经经后后5 5年年以以上上患患者者。ER(+)ORER(+)OR达达55%-60%55%-60%。l临临床床应应用用的的雌雌激激素素制制剂剂为为已已烯烯雌雌酚酚：5 5mg,mg,每每日日3 3次。目前极少应用。次。目前极少应用。雄激素雄激素l雄雄激激素素可可抑抑制制垂垂体体的的促促生生殖殖腺腺激激素

16、素，从从而而抑抑制制FSHFSH及及LHLH，使乳腺组织萎缩。，使乳腺组织萎缩。l雄雄激激素素注注入入体体内内后后转转化化成成雌雌激激素素，进进一一步步与与雌雌激激素素受体结合，从而减少雌激素对乳腺的刺激。受体结合，从而减少雌激素对乳腺的刺激。l药药用用剂剂量量时时可可使使雌雌激激素素受受体体由由细细胞胞质质转转向向细细胞胞核核内内防防止止细细胞胞内内雌雌激激素素受受体体的的再再合合成成，从从而而抑抑制制DNADNA的的合合成成l对对绝绝经经后后妇妇女女比比绝绝经经前前者者好好，对对晚晚期期乳乳腺腺癌癌有有一一定定的疗效，治疗骨转移较软组织转移效果好。的疗效，治疗骨转移较软组织转移效果好。常用

17、雄激素常用雄激素l丙丙酸酸睾睾丸丸酮酮：5050100100mgmg肌肌肉肉注注射射，每每周周2 23 3次，总量一般小于次，总量一般小于6 6g g；l二甲睾酮：二甲睾酮：5 5mgmg，每日，每日4 4次。次。内分泌治疗药物小结内分泌治疗药物小结 月经状况月经状况 治疗药物治疗药物 绝经前绝经前 醋酸戈舍瑞林醋酸戈舍瑞林(Goserelin acetate,zoladex),醋酸亮丙瑞林醋酸亮丙瑞林 (Leuprolide acetate）绝经后绝经后 氨鲁米特，瑞宁得氨鲁米特，瑞宁得(Anastrozole,Arimidex)，来曲唑来曲唑(Letrozole)依西美坦依西美坦(Exem

18、eestane）各种年龄各种年龄 他莫昔芬，孕激素他莫昔芬，孕激素 内分泌治疗的临床应用内分泌治疗的临床应用l晚期转移性乳腺癌的治疗晚期转移性乳腺癌的治疗l术后辅助治疗术后辅助治疗l新辅助治疗新辅助治疗晚期乳癌的内分泌治疗晚期乳癌的内分泌治疗首次复发部位首次复发部位 部位部位 百分比百分比 中位生存期中位生存期 骨骨 30 2年年 肺肺 20 1.52年年 胸膜胸膜 10 约约1年年 肝肝 10 6个月个月 局部局部 530 2年年 脑脑 少见少见 34个月个月 术后术后5年内约年内约30%的病人肿瘤复发和转移的病人肿瘤复发和转移晚期乳腺癌内分泌治疗适应证晚期乳腺癌内分泌治疗适应证l患者年龄患

19、者年龄35岁岁l无病生存期（无病生存期（DFS)2年年l骨和软组织转移；无症状的内脏转移骨和软组织转移；无症状的内脏转移lER和或和或PR阳性阳性依西美坦与非甾体类芳香化酶抑制剂的序贯治疗依西美坦与非甾体类芳香化酶抑制剂的序贯治疗依西美坦与非甾体类芳香化酶抑制剂的序贯治疗依西美坦与非甾体类芳香化酶抑制剂的序贯治疗时无交叉耐药性时无交叉耐药性时无交叉耐药性时无交叉耐药性Gianfilippo Berteli et al.Oncology.2005；69：471-477.l依西美坦与非甾体类芳香化酶抑制剂的序贯治疗时无交依西美坦与非甾体类芳香化酶抑制剂的序贯治疗时无交叉耐药性叉耐药性术后辅助治疗策略术后辅助治疗策略lTAM(各种年龄各种年龄)lAI(绝经后绝经后)lLH-RH(绝经前绝经前)早期乳腺癌的内分泌治疗早期乳腺癌的内分泌治疗l推荐对所有雌激素和推荐对所有雌激素和/或孕激素阳性的乳癌均应给予内或孕激素阳性的乳癌均应给予内分泌治疗分泌治疗lAI在绝经后乳癌是有效的在绝经后乳癌是有效的u 有关绝经前乳癌的研究正在进行中有关绝经前乳癌的研究正在进行中l推荐他莫昔芬用于绝经前乳癌推荐他莫昔芬用于绝经前乳癌A PAREXEL Company Confidential 2010 PAREXEL International56谢谢谢谢!