抗病毒药物的进展与临床应用.pdf

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1、抗病 毒药 物的 进展 与临床 应用资料 来源：武 汉市 儿童医 院董 宗祈 教授 授课讲 义一、抗病 毒药 的基 本要 求：特异 性抑 制病毒 的复 制、激活 免疫系 统清除被 病毒 感染 的细 胞、防 止病 毒基 因组 整合到 细胞 染色 体中。在 90 年代前 抗病 毒药 物寥 寥无几，90 年代 以后 才有 所发 展。二、抗病 毒药 物展 史：20 世纪 80 年代 前有 9 种抗 病毒 药物：1、碘 苷（Idoxuridine,IDU)；2、马 啉胍（moroxydine,ABOB)；3、三 氟胸 苷（trifluridine,TFT）；4、环 胞苷（cydocytidine,CC）

2、；5、阿 糖腺 苷（cidarabine,Ara-C）；6、阿 糖胞 苷；7、甲 红硫 脲；8、利 巴韦 林（三氮 核苷、ribavirin,RBV）；9、金 刚烷 胺（amantadine）。20 世纪 80 年代 有 4 种：1、齐 多呋 啶（叠氮 胸苷，zidovudine，立妥 威，Retrovir ZDV，第 一个抗艾 滋病 HIV 药，参照 药）；2、膦 甲酸 钠（trisodiun,phosphonformate,PFA）；3、阿 昔洛 韦（forscarnot,acyclovir,1981）；4、金 刚烷 胺。20 世纪 90 年代 初有 8 种：1、贲昔 洛韦（pencido

3、vir,PCV）；2、泛 昔洛 韦（famciclovir,FCV，是 PCV 的前 体）；3、伐昔洛 韦（万 乃洛 韦，valacyclovir,VCR,1985年 6 月，在体 内 ACR）；4、更 昔洛 韦（ganciclovir,GCV）；5、西 多福 韦（cidofovir）；6、去 羟肌 苷（dideoxyinosine，DDI 地丹诺辛-Didanosine，惠妥 滋-Videx）；7、二 脱氧 肌苷（dideoxyinosine）；8、司 他夫 定（stavudine，赛 瑞特，1994 年 6 月，治疗艾滋 病歉疗 效最好的 药物 之一）。20 世纪 90 年代 后开 发的

4、共 17 种：1、拉 夫咪 啶（贺普 丁，lamivudine,治疗乙肝 的抗 HIV 药）；2、沙 奎那 韦（saqunavir）；3、茚 地那 韦（indinavir，佳息 惠）；4、瑞 妥拉 韦（ritonavir，利托 拉韦）；5、奈 非那 韦（nelfinavir）；6、依 非韦 伦（efavirenz,stocrin,施多宁）；7、责 纳米 韦（zanamivir，扎那 米韦）；8、奥 司他 韦（oseltamivir，奥塞 米韦）；9、德 拉维 丁（Delavirdine）；10、安伦 拉韦（Amprenavir，安普 那韦）；11、罗平 拉韦（Lopinavir）；12、扎西

5、他滨（Zalcitabine,DDC）；13、阿巴 卡韦（Abacavir、ABC、Ziagen）；14、奈韦 拉平（Nevirapine、维 乐命、Viramune）；15、阿德 福韦（adefovir）；16、氟双 脱氧 腺苷（F-ddA）；17、干扰 素；2001 年后 开发 的有 6 种：1、神 经氨 酸苷 酶抑 制剂：帕 拉米 韦（Peramivir）2、唾液 酸酶 抑制 剂（2 种）：BCX1812、Pleconaril（Viropharma）-能与 EV 的 VP1 整合，抑 制病 毒附 着宿 主细胞 和脱 胞膜3、解 旋酶-引物酶 复合体 抑制 剂（2 种）：BAY57-129

6、3（德甲拜 耳）、BILS197BS（美国 Boehringer Ingelheim）-为抗疱 疹病 毒带 来了 新希望4、缬更昔 洛韦（valganciclovir、2001-3-5，为更昔 洛韦的 前体，口服 吸收的 生物 利用 度为 60，是更 昔洛 韦的 10 倍。其它：如 转移 因子、白介 素-2、香 菇多 糖、葡 聚糖、苷 露聚 糖等。总之，到 目前 为止，抗病 毒药 物品 种很 少，不 超过 50 个，大 约 44 个。三、抗病 毒药 物分 类：抗脱 氧核 糖核 酸病 毒药 物（19 种）：碘苷、环 胞苷、阿糖 胞苷、阿糖 腺苷、三氟 尿苷、膦甲 酸盐、阿昔 洛韦、伐 昔洛 韦、

7、泛 昔洛韦、贲昔洛 韦、更 昔洛 韦、西多 福韦、拉米 呋啶、齐多 夫定、司他 夫定、缬 更昔洛 韦、氟双 脱氧 腺苷、BAY57-1293、BILS197BS等四、抗核 糖核 酸病 毒药 物（23 种）：甲红 硫脲、吗 啉呱、去羟 肌苷、扎西 他滨、阿得 福韦、阿巴 卡韦、奈韦 拉平、德 拉韦 丁、依 非韦伦、沙奎那 韦、茚 地那 韦、瑞妥 拉韦、奈非 那韦、安伦 拉韦、罗平 拉韦、金 刚烷胺、金刚 乙胺、责纳米 韦、奥司他 韦、帕拉 米韦、BCX1812、Pleconaril等。五、广谱 抗病 毒药 物（2 种）：利 巴韦 林、干扰 素等。六、按照 抗病 毒药 物对 酶的 抑制 作用 可分

8、为 以下 8 种：1、抗甲 型流 感病 毒表面 M2 受体：金刚 烷胺、金 刚乙 胺；2、抗神经 氨酸 苷酶：责纳 米韦、奥司他 韦（能 抗乙 型流 感病 毒）、帕拉米 韦；3、抗单 磷酸 次黄 嘌呤核 苷酸 脱氢 酶：利巴韦 林；4、抗病毒 DNA 多聚酶：阿昔 洛韦、伐 昔洛 韦、泛 昔洛 韦、贲昔 洛韦、更昔 洛韦、西多 福韦、拉米 呋啶、齐多 夫定、司 他夫 定、磷 甲酸盐、缬更昔 洛韦；5、抗 HIV 逆转 录酶：齐多夫 定、扎西 他滨、司他 夫定、拉米夫定、去羟肌 苷、依非 韦伦、阿巴 卡韦、奈 韦拉 平、德 拉维 丁、氟双 脱氧苷；6、抗 HIV 蛋白 酶：沙奎 那韦、茚地那 韦

9、、瑞妥拉 韦、奈非 那韦、安伦拉韦、罗 平拉 韦；7、抗唾 液酸 酶：BCX1812、Pleconaril(Viropharma)8、抗解 旋酶-引物酶复 合体 的药 物：BAY57-1293、BILS197BS。七、常用 抗病 毒药 的抗 病毒 谱：1、利巴 韦林：属单 磷酸 次黄 嘌呤 核苷 酸脱氢 酶抑 制剂，能有 效阻 碍病毒核 酸的 合成，是 广谱的 抗病 毒药 物，对 DNA、RNA 病毒均有 效。如RSV、流 感、付流 感病毒、单 纯疱 疹病 毒等；2、阿糖 腺苷：在体 内迅 速去 氨使 其成 为阿拉 伯糖 次黄 嘌呤，达到 广谱抗疱 疹病 毒、痘疹 病毒、单纯 疱疹 病毒 1、

10、2 型，带 状疱 病毒 的作 用，但对 CMV 疗效不 好。3、环胞 苷：外用 药，治 疗各 种疱 疹病 毒；4、阿昔洛 韦、伐昔 洛韦（阿昔 洛韦 的前 体）、泛 昔洛 韦（转化为 贲昔洛韦）、贲昔 洛韦 等：在 体内 转化 为三 磷酸化 合物，干 扰病 毒 DNA 聚合酶，抑制病 毒 DNA 复制。对疱 疹类 DNA 病毒（如 单纯 疱疹 1、2 型，水痘 带状 病毒、CMV）有 效；5、更昔 洛韦：与 阿昔洛 韦机 理相 似，但其三 磷酸 化合 物在 CMV 感染细胞 内的 浓度 比非 感染细 胞高 10 倍。对单纯 疱疹 病毒 2 型、CMV 的作用强 于阿 昔洛 韦，因其半 衰期 比

11、阿 昔劣 韦长，不需 一日 多次 用药；6、膦甲酸 钠：抑制 病毒 DNA 聚合酶。对疱 疹病 毒 1、2 型，CMV，乙肝病 毒、EB 病毒 有效；7、金刚 烷胺、金 刚乙胺：仅 对甲 型流 感有效；8、责纳米 韦、奥司 他韦、帕拉 米韦：抗 神经 氨酸 酶，对 甲、乙两 型流感有 效；9、BCX1812、Pleconaril：对甲、乙、丙 三型 流感 匀有 效；10、拉米 夫定、齐 多夫 定、司他 夫定、去羟 肌苷、瑞 妥拉 韦、依 非韦伦（抗 HIV 逆转 录酶）、沙 奎那 韦、茚地那 韦、奈非 那韦（抗 HIV 蛋白酶）：他们 都可 以与病 毒的 DNA 聚合酶结 合，中止 DNA 链

12、的 延长。主要 抗 HIV；11、重组 -2b 干扰 素：主要 用于 治疗 丙型肝 炎病 毒。八、儿科 常见 的病 毒感 染及 其药 物治 疗：、儿科 常见 病毒 感染 的患 病率 与检 出率：鼻病 毒（核糖 核酸 病毒）：26.3、38.1；副流 感病 毒（核糖 核酸病 毒）：18.0、26.0；流感 病毒 甲（核糖 核酸病 毒）：14.5、15.8；流感 病毒 乙（核糖 核酸病 毒）：9.1、8.8；RSV 病毒（核 糖核 酸病 毒）：7.3、4.1；腺病 毒（脱氧 核糖 核酸病 毒）：10.7、6.9；CMV（脱氧 核糖 核酸病 毒）：5.6、5.6；EBV（脱氧 核糖 核酸 病毒）：3

13、.5、3.5；、抗病 毒药 物儿 科的 应用：1、流感 的防 治：金刚烷（乙）胺 用于 治疗甲 型流 感，可以 干扰病 毒M2 蛋白跨 膜区 的功 能而 阻止 病毒 穿入 细胞和 脱去 衣壳，但 易产生 耐药性；神经 氨酸 酶（NA）抑 制剂可 抑制 病毒从 细胞 释放 并播 散，对 甲、乙型 流感 抑制 作用。其中 除金 刚烷（乙）胺-儿科 剂量 5mg/kg/day，10 岁以上 100mg，Bid-外，其 余在 使用方 面受 到限 制，责 纳米 韦需吸入 给药，学龄期 儿童开 始可 用 100mg，Bid，奥司他 韦需 成人或 13 岁以上 才好 使用（75mg，Bid）；2、RSV 感

14、染：利 巴韦林 是唯 一有 效的 抗 RSV 药物。以 20mg/ml 雾化吸入，每 天 34 次，或 10mg/kg/day，每日 一次 静脉 或口 服给药；疗程37 天，可缓 解症 状。此 外，RSV-IVIG 可用（每天 每公 斤体重 2 克），有预 防作 用。3、水痘带 状疱 疹病 毒：阿 昔洛 韦、更 昔洛韦 可用，伐昔 洛韦 和泛 昔洛韦暂 无儿 科剂 量，不好使 用；4、CMV 感染：更昔洛 韦。使用 方法 见相关 资料；5、EBV 感染：更昔 洛韦 有较 好的 疗效，3 天即 可退 热，10mg/kgkday，10 天为一 疗程；6、丙肝：重 组 -2b 干扰 素注 射剂 和利 巴韦 林胶 囊组 成的 Rebetron 联合疗 法获 美国 FDA 批准，可 用于 治疗 慢性丙 肝。但目 前国 无此药，故可用 两者 联用；7、乙肝：拉 米呋 啶-儿童 3mg/kg，成 人 100mg，每日 一次，疗 程一年。如果 无效 或肝 功失代 偿或 6 个月以 上病情 反复 者均 应停 药。8、艾滋 病：经 FDA 批准，有 10 个药 物可 用于 儿科。