抗癌药物的研究.pdf

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1、目录目录一、抗癌药物的研究历程.31 氮芥.32 氨甲喋呤.33 嘌呤拮抗剂.44 放线菌素 D.45 长春花.46 顺铂.47 抗雌激素药物.58 鬼臼提取物.59 紫杉醇.510 干扰素.611 诱导分化治疗.6二、现在的抗癌药物.61 抗癌药物种类.62 识别各类抗癌药物.7三、抗癌药物的发展前景.81 肿瘤研究的根本目的.92 抗癌药物筛选的特点及趋势.93 纳米技术的应用.1011 1引言引言恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病。目前治理恶性肿瘤多采用综合手段，除了手术、放射治疗、免疫治疗及中药治疗以外，化学治疗的重要性日益受到重视，因其强调全身治疗，对已扩散、转移的晚期恶

2、性肿瘤亦具有治疗作用。但现有药物在临床实用中存在许多不尽如人意的地方，仅有 5%的恶性肿瘤有可能通过化学治疗得到治愈，而且抗癌药物普遍存在选择性差的缺点，在杀伤恶性肿瘤细胞的同时，对某些正常组织也有一定程度的损害，易产生严重不良反应。所以，新药的研究刻不容缓。22 2抗癌药物的发展进程抗癌药物的发展进程2.12.1抗癌药物的研究历程抗癌药物的研究历程用药物治疗恶性肿瘤有悠久的历史，我国早在公元前一些古籍如黄帝内经中已有一些肿瘤的症状及防治方法的记载，国外亦在 500 年前已用银、锌、汞等金属治疗肿瘤，随后又通过不断的研究和总结，相继发现并研究了多种抗癌药物，主要代表性研究成果如下：2.1.12

3、.1.1氮芥氮芥肿瘤药物治疗作为一门学科，是从 20 世纪 40 年代应用氮芥治疗恶性淋巴瘤以来才逐步形成。氮芥是硫芥的衍生物，硫芥早在1917 年第一次世界大战期间用作毒气，它有很强的刺激性，一旦接触，除了刺激眼、皮肤及上呼吸道，引起组织起疱坏死外，还可引起白细胞减少，骨髓再生不良，淋巴组织萎缩及胃黏膜溃疡形成等。曾有人以硫芥局部涂布或瘤内注射，终因毒性太大而放弃。Alfred Gilman 用其衍生物氮芥对淋巴瘤小鼠进行抗肿瘤试验取得成功。于 1941 年 Gilman 和 Goodman 等遇到一例晚期恶性淋巴瘤病人，纵隔、腋下及周身淋巴结均明显肿大，引起呼吸困难，吞咽困难，病人命在旦夕

4、，于是觉得用氮芥一试，剂量为每天 0.1mg/kg。于用药后 48 小时内肿块开始软化，第四天呼吸、吞咽困难症状明显,接着锁骨下及腋下淋巴结缩小甚至消失，经过 3 周治疗，白细胞降至 2108/L，不得已停药后，骨髓功能得到恢复，但肿块又渐长大，第二疗程后仅获得短暂疗效，第三疗程未见疗效。就在这第一例病人身上，化疗的疗效、毒性及抗药性均明显表现出来。由于当时是战争年代，这一成果直到1946 年才在 Science 杂志上发表，氮芥的发明奠定了肿瘤化学治疗的基础，并为烷化剂的研究揭开了序幕。2.1.22.1.2氨甲喋呤氨甲喋呤第二个成功应用于恶性肿瘤的药物是氨甲喋呤，Seeger 等于 1949

5、 年合成了氨甲喋呤并用于临床治疗急性白血病有明显疗效，而且可使某些滋养细胞瘤病人治愈，因而氨甲喋呤成为第一个能治愈恶性肿瘤的药物。32.1.32.1.3嘌呤拮抗剂嘌呤拮抗剂嘌呤拮抗剂作为抗癌药物经历了一个漫长的过程，早在 20 世纪 40 年代初，Hitchings 等提出了核酸碱基的类似物可能使细胞内核酸合成停止，直到 1948 年对嘌呤拮抗剂概念的突破，发现二氨基嘌呤具细胞毒作用，在体内可抑制 AKR 白血病的生长，但该药毒性大不能用于临床。1951 年他们合成并试验了一百余种嘌呤类似物，发现其中以 6-巯基嘌呤（6-MP）及 6-硫代鸟嘌（6-TG）对小白鼠和移植性肿瘤作用最强。1953

6、 年用 6-MP 治疗儿童急性白血病取得了满意疗效。目前 6-MP 与其它抗肿瘤药物合用可使80%儿童急性白血病获得治愈。6-TG抗癌药的作用较6-MP明显，但毒性较大。近年来 6-TG 与阿糖胞苷合用治疗白血病有明显疗效。itching 等还研究嘌呤拮抗剂的免疫抑制副作用，抗病毒作用，由于他们不断发明了多种治疗恶性肿瘤及其它病症的有效药，于 1988 年获得诺贝尔奖。2.1.42.1.4放线菌素放线菌素 D D放线菌素 D 是放线菌素中提取的一种细胞毒性抗生素，这一发现使一系列抗肿瘤抗生素开发成功，包括丝裂霉素用于胃肠道肿瘤，慢性粒细胞白血病，光辉霉素用于睾丸癌，博来霉素用于睾丸癌，鳞癌，柔

7、红霉素用于急性白血病，阿霉素用于多种恶性肿瘤。2.1.52.1.5长春花长春花长春花作为观赏植物，民间用于治疗高血压，糖尿病，亦可用于抗感染。1958年，Noble 等在动物身上进行长春花提取物的药理实验，未发现其降糖作用，但发现了细胞减少剂骨髓抑制作用。1963 年 Johnson 根据上述线索研究了长春花生物碱的抗肿瘤作用，结果发现长春碱对白血病、恶性淋巴瘤及一些癌症有明显疗效。在此基础上又人工半合成了长春碱酰胺及失碳长春碱（诺维本），临床上治疗效果又进一步扩大。2.1.62.1.6顺铂顺铂顺铂的发现有奇迹的色彩，1965 年 B.Rosenberg 等在研究电流对细菌生长繁殖4的影响时，

8、通过氧或空气铂电极通电后，可见细菌生长受抑制，而通以氮、氦对抗菌作用消失，分析发现：O、Cl、铂对抗菌作用关系密切，于是在细菌培养液中加入了 CNH4、PC、Cl 试验了一系列铂化合物，终于发现二氨二氮铂（顺铂），不仅有很强的抗菌作用，同时对移植性肿瘤有强大的抗癌作用，其它方式化合物则无效。于 1972年顺铂用于临床并证明对多种恶性肿瘤有效。2.1.72.1.7抗雌激素药物抗雌激素药物抗雌激素药物治疗乳腺癌的开发亦是很有趣的，百余年前就发现切去卵巢可缓解乳腺癌的症状。50 年代发现切除双肾上腺素或垂体，均可改善乳腺癌的症状。随着雌激素及促性腺激素的化学及药理作用的阐明，才认识到激素在乳腺癌的生

9、长中起的主导作用，雌激素生物鉴定及雌激素受体测定方法的建立，促进了抗雌激素药物研究的发展。30 年代合成了 MER-25 及他莫昔芬。临床应用 MER-25 治疗乳腺癌获得满意效果，但由于其产生的精神症状只得弃用。十年后又进一步研究他莫昔芬的抗雌激素作用，证明它有良好的疗效。目前他莫昔芬已成为治疗乳腺癌有效的辅助用药。2.1.82.1.8鬼臼提取物鬼臼提取物美国国立癌症研究所(NCI)在筛选抗肿瘤植物时发现鬼臼提取物具抗肿瘤作用，因它的毒性大不能用于临床，在此基础上进行半人工合成，终于找到了VP-16 及VM-26，并证明VP-16 对肺癌、睾丸癌、恶性淋巴瘤等有良好的治疗效果。并研究证明 V

10、P-26 与一般药物不同，其作用靶点是拓扑异构酶，为此类药物研究开发的先河。2.1.92.1.9紫杉醇紫杉醇美国化学家 Wanihh 和 Wall 于 1971 年从太平洋紫杉的树皮中提取一种化学成分定名为紫杉醇，应用X 射线衍生物分析，确定了该药的复杂成分。于1983 年紫杉醇在美国临床试验证明对卵巢癌及乳腺癌等有明显疗效，于 1992 年批准用于晚期卵巢癌治疗，其作用机理与一般抗癌药不同，能诱导和促进微量蛋白的聚合。NCI 研究所所长将紫杉醇誉为近年来发现的最主要的抗肿瘤药物。52.1.102.1.10干扰素干扰素生物治疗和基因治疗恶性肿瘤在临床上取得成功，使肿瘤成为医学界内最活跃的研究领

11、域。干扰素是第一个用于治疗癌症的细胞因子，于 1957 年发现，直至 1980年利用转基因的方法才解决了干扰素基因来源问题，加快了临床研究进程，并得到FDA 的批准。白细胞芥素-2 亦是常用的细胞因子，被认为在特异性免疫反应的调节中处于中心地位。NCI 的 Rosenberg 等发现，用 IL-2 在体外激活细胞产生的 LAK 细胞和 IL-2 联合对多种肿瘤有效，这为肿瘤治疗指出了新的方向。肿瘤坏死因子（TNF）作为第一个基因治疗药物用于癌症病人，Rosenberg 等将 TNF 基因转移到癌症病人的TIL 细胞，然后再输回该病人，这样 TIL 细胞可定位于肿瘤，并不断释放 TNF 以杀灭癌

12、细胞。2.1.112.1.11诱导分化治疗诱导分化治疗近年来，在肿瘤细胞的诱导分化治疗，抗肿瘤血管生成药，抗浸润药，抗转移药物等方面亦进行了不少工作，并取得了进展，肿瘤化疗是在姑息性治疗肿瘤中起步，经过几十年的艰苦努力，逐渐发展成熟，现已成为能够治愈肿瘤的根治性治疗手段之一。通过化疗，使肿瘤细胞消灭，达到肿瘤治愈是肿瘤内科的最终目的。2.22.2现在的抗癌药物现在的抗癌药物2.2.12.2.1抗癌药物种类抗癌药物种类我国现已批准上市的抗肿瘤药大约有 200 种，其中以各种癌症治疗为主要适应证的品种在 100 种左右。大部分的药学文献常按药物性质和来源将抗肿瘤药物分为以下九大类：烷化剂，如氮芥类

13、、乙撑亚胺类、甲磺酸酯及多元醇类、亚硝基脲类；抗代谢药，如嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物；抗肿瘤抗生素；植物类抗肿瘤药(或称来自天然药 物的抗肿瘤药)；激素类；金属铂类；其它抗肿瘤药；辅助抗肿瘤类药；免疫调节剂(免疫增强剂类)。前 7 种的临床适应证较集中在抗肿瘤治疗上，后两种适应证较多，在治疗其它疾病中也广泛采用。2003 年 5 月出版的新编药物学(第十五版)第十九章共收载了抗肿瘤药 6 大类 74 种通用名药物。中国药学会的 2004 年全国 16 典型城市抽样医院用药统计中共6有 109 种各类抗肿瘤药进入数据库。2004 年 9 月国家劳动和社会保障部新公布的国家基本医疗保险和工

14、伤保险药品目录收录的西药抗肿瘤药共 72 种，中成药 34 种，合计 106 种。2004 年版的国家基本药物目录收载了西药抗肿瘤药 49 种，中成药 25 种处方，合计 74 种。按照是否拥有专利，目前国内抗肿瘤药物分为两大阵营，一是国外近年来开发上市的新品种，如长春瑞宾、替尼泊苷、表柔比星、雌莫司汀和亮丙瑞林等，因涉及到专利保护问题，目前国内市场只能依赖进口以满足临床急需，但这些药通常价格非常昂贵；另一类是已经过专利保护期的仿制药，目前我国生产的抗肿瘤药物几乎全是仿制药品。我国抗肿瘤药物的研究、生产始于 20 世纪 50 年代末，现在能生产抗肿瘤药物的企业已发展到近百家，其中主要原料药生产

15、厂 20 多家，制剂厂和中药厂有 60 多家。产品形成 7 个系列，160 余个品种。生产的主要品种烷化剂类有环磷酰胺等 30 多种；抗生素类有阿霉素、丝裂霉素等 20 多种；天然植物类有长春新碱、秋水仙碱、喜树碱、紫杉醇、复方醋酸棉酚等40 多种；抗代谢类有阿糖胞苷等20 多种；杂类有丙脒腙等10 多种；激素类有10 多种；辅助类有近10 种。WHO 公布的 49 个常用抗肿瘤药物，大多数国内都能生产，占总数的 86%以上，常规抗肿瘤药物产销量基本可满足国内市场需求。目前我国年生产抗肿瘤药物约 50 吨左右，主要分布在上海、江苏、浙江和山东等地。同时，我国已对 300 多种中草药进行了抗癌筛

16、选，临床验证了 100 多种，经鉴定投产的抗癌中药逾 20 种。2.2.22.2.2识别各类抗癌药物识别各类抗癌药物目前，抗癌药物可以大致可分为以下几种：1、烷化剂 2、植物抗癌药 3、金属铂类抗肿瘤药品 4、抗癌抗生素 5、抗代谢药 6、激素类 7、非典型抗肿瘤药1、烷化剂 可与细胞中的多种有机物如 DNA，RNA 或蛋白质的亲核基团结合，以烷基取代这些基团的氢原子，使这些对生命有重要意义的生化物质和核酸、酶等不能进行正常代谢。缺点是选择性不强，对骨髓、消化道细胞和生殖细胞也有很强的杀伤作用。典型代表药物为氮芥和环磷酰胺，异环磷酰胺亚硝脲类等。2、激素类 包括性激素，黄体激素和肾上腺皮质激素

17、。前两类药物可干扰体内肿瘤发生的激素状态。干扰敏感的淋巴细胞的脂肪代谢，使淋巴细胞溶解、淋巴组7织萎缩而发生疗效；肾上腺皮质激素可改善毛细血管功能，促进药物进入肿瘤细胞，消除包围在肿瘤细胞周围的纤维组织，可杀伤增生的及非增生的淋巴细胞，抑制细胞由 G 1 期进入 S 期。代表性药物包括曲普瑞林，氟他胺，亮丙瑞林，托瑞米芬，阿那曲唑，他莫昔芬，戈舍瑞林3、金属铂类抗肿瘤药 治疗机理主要是依靠铂类产品对细胞的毒作用。目前临床上主要应用的铂制剂是顺铂（顺氯氨铂，DDP），替代顺铂的产品卡铂（又称碳铂，CBP），以及近年来新崛起的铂类药物新秀奥沙利铂（又称草酸铂）。在这三个药物中，顺铂的历史最悠久，用

18、量最大，卡铂正在取代顺铂的部分市场，奥沙利铂的市场份额急剧上升。4、抗代谢药这一类药物的结构和人体正常生理代谢的结构类似，因而可以干扰正常代谢物的功能，在核酸合成的不同水平加以阻断而产生疗效。抗代谢药物的最大缺点是在抑制肿瘤细胞的同时对增生旺盛的正常细胞也有相当的毒性，且易发生耐药。抗代谢药物的代表药有：吉西他滨，卡培他滨，去氧氟尿苷，阿糖胞苷。5、抗癌抗生素常用的有放线菌素、博来霉素、丝裂霉素、柔红霉素等。临床常用的抗癌抗生素主要来源于放线菌属，毒性较大。这类药物的作用机制不尽相同，例如丝裂毒素主要是烷化作用，柔红毒素是 RNA 合成的抑制剂，类似抗代谢药。6、植物类抗癌药此类药物由植物中提

19、取，作用机理各有不同，或抑制细胞的有丝分裂，或抑制细胞 RNA 的合成。该类药物为目前发展迅猛，且不断推陈出新的一类药物。常用的药物有紫杉醇。多西紫杉，长春瑞宾，羟基喜树碱。7、非典型抗肿瘤药具有抗癌活性的中药品种；如进入国家医保目录的金复康口服液、慈丹胶囊、消癌平片、安替可胶囊、复方氟尿嘧啶、复方斑蝥胶囊、消癌平糖浆等。2.32.3抗癌药物的发展前景抗癌药物的发展前景目前多数常见实体瘤如肺癌、肝癌、结肠癌及胰腺癌等还缺乏有效药物，不少抗肿瘤药在临床应用过程中产生耐药性。因此，新型抗肿瘤药物研究势在必行。近年来，随着科学技术的迅猛发展及分子肿瘤学、分子生物学技术的进步，新抗肿瘤药物不断涌现，抗

20、癌药物的研究与开发已进入一个崭新的阶段。82.3.12.3.1肿瘤研究的根本目的肿瘤研究的根本目的肿瘤研究的根本目的是降低死亡率及发病率，降低死亡率主要靠治疗。癌的化学治疗近年来有飞速发展，新抗癌药不断出现。紫杉醇、喜树碱衍生物及维甲类化合物抗肿瘤治疗作用的证实被誉为 90 年代抗癌药物研究的重大发现。降低发病率主要靠预防，现在已经知道肿瘤是一种特殊的疾病，不仅治疗离不开药物，预防也离不开药物，而且是最有希望的手段之一。这是因为，由正常组织转变为癌一般都经过癌前阶段，而癌前疾病的治疗是癌的药物预防的理想靶点。因此，抗肿瘤药物已不限于传统的细胞毒型药物，癌预防药物的研究与开发已成为有前景的新领域

21、。近年来，随着分子生物学的进步及癌治疗研究的发展，已经证明，癌症是一种多基因疾病，由至少两种以上癌基因经多阶段变化所致。癌细胞生物学研究的进步为癌的预防提供了不少新靶点，开辟了新的领域。如癌细胞的分化诱导及分化治疗，抗癌侵袭及抗癌转移药研究，抑制癌新生血管生成、克服肿瘤耐药及耐药逆转剂研究，单克隆抗体及癌的导向治疗，细胞因子及免疫治疗，癌基因及基因治疗等。针对机理，寻找新抗癌药寻找抗肿瘤药物，自然离不开筛选，而抗肿瘤药物筛选是整个抗肿瘤药物研究过程中非常重要的一环，以往应用的筛选系统只适于随机筛选，比较理想的筛选体系应该是针对机理的筛选系统。以机理为基础的药物筛选包括新近发现的酶靶点，如端粒酶

22、、法尼基蛋白转移酶、氨肽酶 N 等，也包括常见的一些靶点，如DNA 拓扑异构酶。目前许多实验室都致力于拓扑异构酶抑制剂的设计与研究。细胞骨架微管蛋白是一种比较传统的靶点，干扰微管蛋白聚合或解聚的药物具有抗有丝分裂活性，紫杉醇的问世则重新引起了人们对微管靶点的重视。2.3.22.3.2抗癌药物筛选的特点及趋势抗癌药物筛选的特点及趋势科学的发展离不开技术的进步。细胞培养及方法的建立使得病毒学研究有了飞跃的发展；纸层析、纸电泳及凝胶电泳的建立使生物化学的分离研究进入一个新的阶段；放射性同位素示踪方法的出现使医学、生物学发生了革命性的变革；而限制性内切酶的发现、DNA、蛋白及序列分析技术的发展使分子生

23、物学成为世人注目、令人向往的新领域。同样，动物移植性肿瘤的出现及广泛应用使抗癌药的寻找成为可能。而且，近年来还强调采用裸鼠人类肿瘤的异种移植。这样的筛选系统在寻找选9择性作用于特定肿瘤尤其是实体瘤的药物方面会起到积极的推动作用。有关肿瘤发生发展分子机制的研究表明，在恶性肿瘤细胞中，细胞内的各种基本过程是调节失控。这些过程包括：细胞周期的调控、信号传递通路的阻断、细胞凋亡、端粒的稳定性、血管生成以及胞外基质的相互作用等。为了研制出具有特异性的药物，利用最新的肿瘤细胞生物学的新发现，研究者都将注意力转向癌的病因学与病理过程中起作用的特异的分子及生物靶点，如细胞凋亡诱导剂、信号传导阻滞剂、血管生成抑

24、制剂的寻找。2.3.32.3.3纳米技术的应用纳米技术的应用与普通抗癌药物相比，纳米控释抗癌药物具有可靶向输送、缓释药物、延长给药时间和减少毒副作用等优点，因而具有广阔的应用前景。纳米控释系统常有纳米粒子(nanoparticals)和纳米胶囊(nanocapsules)两大类，它们是直径在lO500 nm之间的固态粒子，活性组分(包括药物、生物活性材料)通过溶解、包裹作用位于粒子内部；或者通过吸附作用位于粒子表面21。因此，纳米控释抗癌药物可建立一些新的给药途径，有些药物口服的生物利用度低，通常只限于肠胃途径给药，为了能使其适用口服，可以制作纳米粒子或纳米胶囊以改变给药途径，或增加新的给药途径；消除生物屏障对药物作用的影响，载药纳米微粒可透过生物膜并穿透血脑屏障治疗现在不得不手术治疗的颅内疾病22。抗癌药种类繁多，毒副反应多种多样，抗癌药物的研究进展也不局限于上述介绍。烷化剂，抗代谢药，芳香酶抑制剂，抗肿瘤抗生索等药物的研究也受到广泛关注，相信随着对肿瘤发病机制研究的逐渐深入，许多选择性好、抗瘤活性强、毒副作用低的抗肿瘤新药将不断进入临床，造福广大肿瘤患者。10