药物安全与药物警戒.pdf

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1、药物安全与药物警戒药物安全与药物警戒学习指导药品不良反应监测和药物警戒的含义不尽相同。药品不良反应监测一般指有系统的发现、报告及评价药品的不良反应。而药物警戒，按照 WHO 在 2002 年出版的“药物警戒的重要性”一书，其含义为:药物警戒是指发现、评价、认识及预防药品不良反应或其它可能与药物相关问题的科学研究与活动。由此可见，药物警戒所涉及的不仅是药品的不良反应，还涉及与药物相关的其它问题:如用药失误、缺乏疗效的报告、药物相关死亡率的评价、药物滥用与误用、急性与慢性中毒病例报告、药物之间及药物与食物的相互作用等。药物安全事关人命，更与国家和民族兴旺息息相关，执业药师是药物安全与药物警戒的哨兵

2、，为做好药物安全工作，必须以史为镜，切实提高对药品不良反应监测和药物警戒的认识。本文作者从药物史上发生的重大事件来说明开展药物警戒工作的必要性，阐述了实施药物警戒途径、方法，呼吁我国尽早建立国家药物警戒中心，从组织机构上和队伍建设上保证药物警戒工作的顺利开展。学习的重点建议放在以下几个方面:药物治疗史上曾经发生的重大安全事件及分析;药物警戒的定义和实施药物警戒途径;国外开展药物警戒的成功经验。正 文一、药物安全性之“最”与教训(药物治疗史上最长的诉讼案件己烯雌酚致阴道癌女儿 11938 年，第个非甾体雌激素己烯雌酚(乙底酚，DES)由英国 Dodds 等合成成功，这一发明在科学界曾是一件重大事

3、件，因它一举改变了过去至少 20 年使用从动物体内获取活性激素治疗疾病的历史。很快美国 FDA 于 1940 年也批准此药上市。一方面，由于此药的研发单位为伦敦大学公共研究所，故未获专利;另一方面，上市后因企业大肆宣传其功效，包括能治疗不育症，防止先兆流就有多家药厂生产并在临床广泛、大量应用。仅在 19401970 年美国产、早产等，故在短短几年中,就有 5001000 万孕妇服用;而荷兰约有 44 万;然而，不幸的是时至 1970 年，Herbst 等首次报告在 7 例少女(1421 岁)阴道腺癌中，有 6 例的母亲曾服用 DES，故认为 DES 与诱发阴道透明细胞腺癌(CCA)密切相关，并

4、称为“乙底酚女儿”(diethylstibestrol daughters)，这一严重不良反应震惊全球，人们认识到孕妇用药确有遗传学问题。1981 年 Herbst 再次报告，在 400 例 CCA 患者中，有 21例为“乙底酚女儿”，她们的母亲 2/3 曾服用 DES，余者也都服用过相似的雌激素，如己烷雌酚(hexestrol)和己二烯雌酚(dienestrol)。以后不断有报告证实，乙底酚除诱发 CCA 外，还可诱发阴道上皮变化、宫颈癌、生殖道异常、异位妊娠、流产和早产，甚至失去生育能力以及增加 30%40%乳腺癌。目前，其发病率为服用DES 孕妇所生女儿的 0.1%。发病率虽然较低，但暴

5、露与未暴露乙底酚的孕妇相比，确有显著的统计学意义，为此，FDA 在 1971 年就及时发表公告:“乙底酚禁用于孕妇”。为什么“乙底酚女儿”事件是药物治疗史上最长的诉讼案件呢?因为数以百万计的、曾经服用过此药的母亲所生女儿，目前最小的己近 40 岁，她们随时都可能发生 CCA，如确证发生上述灾害，则要继续赔偿。此外，乙底酚不仅不能治疗不育症，还可诱发不育症。2001 年美国著名流行病学专家 Palmer 等和妇产科专家 Kaufman 等报告了他们在 1994 年进行的一项定群研究，服用乙底酚者 1753 名，未服对照者 1050 名;结果:经年龄校正后，未妊娠的RR 为 1.3(95%CI 1

6、.11.5);至少 12 个月以上欲怀孕而不成功者的 RR 为 1.8(95%CI1.62.1);因子宫问题不孕者 RR 为 7.7(95%CI 2.32.5);因输卵管问题不孕者 RR为 2.4(95%CI 1.24.6);结论:服用乙底酚者较未服者，因子宫或输卵管问题而不育的危险性显著为高(Am J Epidem,2001,154:316321.)。“乙底酚女儿”事件的教训十分深刻，药物遗传学将影响几代人的安全，任何涉药人员对用于孕妇的药物必须高度警戒，防微杜渐，按照新药报批条件严格试验，严格审批并准确定级(妊娠用药级别)，上市后根据发生的问题及时修改说明书并加警告，总之，来不得半点的马虎

7、。2.药物治疗史上最早进行系统评价的药物氯霉素1955 年美国医学会(AMA)血液恶液质病分会第一次采取流行病学定群方法，对氯霉素与再生障碍性贫血的相关性进行了系统研究，于 1960 发表研究结果，证实发病率为 1/24 0001/41 000，属罕见范畴而可放心使用;这一做法开创了由专业学会组织进行药物不良反应系统评价的先例，以后又有沙利度胺、氟烷、万络、非典型抗精神病药、促红素(EPO)以及氯吡格雷等系统评价发表;采取流行病学定群方法(Cohort study)评价药物的有效性和不良反应一直沿用至今，为实施药物警戒奠定了重要基础。(Clin Pharmacol Ther,2006,80:1

8、6.)3(药物治疗史上最悲惨的事件沙利度胺致胎儿畸形19571962 年，欧洲、日本等国广泛使用镇静催眠药?沙利度胺(thalidomide，反应停)治疗妊娠呕吐反应，虽然疗效极为显著，但却导致了 8 000 多例婴幼儿海豹样畸形，其中 5 000 多例死亡。成为震惊全球的、药物治疗史上的最悲惨事件。此药于 1953 年首由瑞士 CIBA 药厂合成，但不知何因而停止研究;1954 年由西德 Chemie Grunenthal 公司作为抗生素开发合成，后发现并无抗菌活性，却有显著镇静作用，于是在 1957 年 10 月以商品名“Contergan”作为镇静催眠剂上市。此药因疗效好销售快，很快有

9、14 个药厂以“thalidomide”作为 INN 在全球 46 个国家销售使用，主要在欧洲、北美、非洲、澳洲和日本;仅德国在 1959 年每天约有100 万妇女服用;每月销售量达 1 吨之多;然而灾难却近在眼前，就在上市不久的19581962 年间，在全球发生的 12 000 多例婴儿畸形中，约 8 000 多例系沙利度胺诱发的海豹肢畸形儿。这次最悲惨的药源性事件是如何发现的,1961 年 11 月德国汉堡大学儿科遗传学家 Widulind Lenz 首先观察到服用此药与日益增多的海豹肢畸形儿相关，并将此发现通知了药厂，为日后该药的撒市和终止危害做了突出贡献;随后，在 1961 年12 月

10、的Lancet发表了澳大利亚产科医师 William McBride 写给该刊的一封信，第一次报告了海豹肢畸形儿与沙利度胺密切相关;不久，1962 年 1 月，McBride 与 Lenz 共同对此事件进行了调查研究，共报告达 4 400 例，从而揭开了药物治疗史上的一幕震惊世界的最大悲剧。为此，“沙利度胺”被企业从世界各国陆续强制撤回，Merrell 公司也撤回了在美国 FDA 的销售申请。经过长时间的法律较量，研发“沙利度胺”的德国Chemie Grunenthal 公司同意赔偿受害者的损失共 1 亿 1 千万马克，随即宣布倒闭。如此严重悲惨事业，为什么美国却躲过这一劫呢?一家小制药公司(

11、Richardson-Merrell 公司)获得“thalidomide”在美国的经销权，于 1960 年以商品名“Kevodon”向 FDA 提出上市销售申请。当时刚到 FDA 任职的坚定地怀疑主义者 Frances Kelsey 医学博士负责审批该项申请。她怀疑该药会对孕妇有不良作用，影响胎儿发育。公司答复说，他们已研究了该药对怀孕大鼠和孕妇的影响，未发现有问题。但是 F.Kelsey 坚持要有更多、更长时间的研究数据方可能批准，因此，此药一直被拒之门外，美国也因此躲过了这一劫(美国实际发生 52 例，均系孕妇从国外带回自行服用所致)。F Kelsey 博士的警戒性源自对患者用药安全的高度

12、责任心和高超的专业造诣，她曾于 40 年代研究过抗疟药奎宁及其代谢物的毒理学，发现有些作用在实验动物与人体的表现有着明显的区别。为表彰 Frances Kelsey 博士以一人之力避免成千上万的畸形婴儿在美国诞生，John F.Kennedy 总统于 1962 年 8 月 2 日授予她总统勋章。从此，FDA 也声望大振。美国国会在 1962 年通过法案强化药物管理，授予 FDA 更多的权力，要求新药在获准上市前必须经过严格的试验，提供药物不良反应和中长期毒性的数据;必须对至少 2 种怀孕动物进行致畸性试验。4.药物治疗史上风险最大的药物抗精神/神经病药过去临床有一误区，认为不良反应严重的药物肯

13、定是抗肿瘤药物，在美国 FDA发布的年终重点药物不良反应报告中，2005、2006 连续 2 年年终重申应关注抗精神/神经病药物的安全性。有报告指出:五羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)可增加患者自杀意念，尤其是有增加年青患者(24 岁)自杀意念的趋势。为此，FDA 提出对此类药物的安全性进行重新评估(Mkt,2003,30:23.)，并于 2003 年 10 月 27 日，FDA要求在瓶签上添加警告语:强调必须逐渐增量，不能突然停药，密切观察，尤其是用药的 19 天为高危患者，18 岁以下慎用。最新报告，新型 SSRIs 抗抑郁药度洛西汀导致健康受试者自杀 5 例(共 100 例受试者)，FD

14、A 将调查与评估此事件。另有20 个安慰剂对照试验表明，有 8 种 SSRIs 可增加自杀的危险性，其中以氟西汀 RR1.16 和帕罗西汀 RR 1.29 为著，FDA 于 2006 年 7 月 19 日重申了 SSRIs 的严重不良反应:?孕妇服用 SSRIs 停药后，抑郁症的复发率是未服者的 5 倍;?孕妇服用SSRIs 后，新生儿的肺动脉高压(PPHN)使新生儿的死亡率是未服药者的 6 倍;?孕妇头 3 个月服用帕罗西汀可增加新生儿心脏缺损发病率。欧盟不久前完成对两类抗抑郁药SSRIs 和 SNRIs(5-HT 去甲肾上腺素再摄取抑制剂)的再评价，结论是这两类抗抑郁药不应超适应证用于儿童

15、和青少年的抑郁症和焦虑症，只适用于成人，因与安慰剂相比自杀行为和攻击行为增加;美国和加拿大则要求修改说明书。此外，抗精神/神经病药引发的内分泌代谢紊乱、血压失调等心血管事件以及生殖与性功能的不良影响等报告也是屡见不鲜。5(最复杂的 ADR 机制药物相互作用药物治疗史上最复杂的 ADR 机制药物相互作用:尤其是代谢性相互作用，包括 1 个或多个药物;同类与异类药物;手性药物及基因多态性等问题，使药物 ADR的发生机制越来越复杂，同时也造成人体的严重伤害和巨大的经济损失，近几年因发生代谢性相互作用而撤市的药品有美贝地尔、特非拉定、阿司咪唑、西沙必利及西伐他汀等。6(上述五个之“最”给我们带来的启示

16、国内、外无数惨痛的药源性事件，使我们清醒的认识到，只管好事后的监测和反馈管理是不够的，所有不良事件都是以血和生命为代价换来的，同对又以巨大的经济损失(药物撤市和赔偿)而告终。最近，美国宾西伐利亚州药物安全研究所的 Moore 教授等撰文(Arch InternMed,2007,167:1752-1759.)，惊呼美国药品不良反应在激剧增加，严重药品不良事件报告数由 1998 年的 34 966 份增至 2005 年的 89 842 份，即增加了 2.5 倍;致死性不良事件由 5 519 份增至 15 107 份，增加了 2.7 倍;严重药品不良事件发生率的增加是同期门诊处方量增加率的 4 倍。

17、值得关注的是有 13 种新的生物工程药物的严重不良事件的发生，在 1998 年为 580 例，但到 2005 年增加到 9 181 例，即增加了 15.8 倍。据 FDA 报告，2005 年药品不良反应报告总数为 464 068 份，其中由占总共 1 489 种药物中 20%的 298 种新药所致不良反应为 407 394 份，占总数的87%，可见药品不良事件如此快速增长主要归咎于新药。美国哈佛医院患者安全专家 Bates 教授认为，上述研究报告给人们敲响了警钟，药物安全问题非常值得关注，上述报告数据可能只显示了“冰山”一角而己，其他很多药品不良事件都未被报告。故对待药品不良事件应像对待疾病一

18、样，要彻底转变观念做到预防为主，通过采取各种警戒措施，尽可能把药品不良事件消灭在萌芽状态，为此，必须将药品不良反应监测工作作战略性前移。二、转变观念警戒重于监测从沙利度胺(反应停)事件到 COX-2 抑制剂罗非昔布(万洛)等无数事件都充分表明，新药的研发与应用确是喜忧参半，荆棘丛生，险途重重，使保障消费者用药安全遭遇到空前未有的挑战。制药企业加强药物警戒是刻不容缓的大事，更是延长新药寿命之必须。目前研发一个新药需耗资 10 亿美金，耗时 10 年，而成功率仅为0.01%0.1%(Lancet 2007;369:174175.)。在新药研发投入成本如此之高的情况下，加强药物警戒是避免其日后发生等

19、悲惨结局的重要手段。Institute of Medicine)发表的一份报告错误人人皆有，1999 年，美国医学研究所 IOM(构建一个更安全的保健系统震惊了整个医疗行业。文章指出，在美国每年由于医疗差错可导致 44,00098,000 人死亡，甚至超过了每年因交通事故或乳腺癌死亡的人数。但同时强调，不应只看到个人的差错，重要的是要从整个系统找问题，从整体上考虑成功的经验和失败的教训。药物安全也亦然。不应只针对某个药品不良反应的监测，而是应将药物安全性问题从根本抓起，避免并预防药物安全性问题的发生。据相关统计，50%的 ADR 是可以预防的，25%可以通过临床药师工作加以防治。中国医院协会提

20、出了 2007 年度患者安全的 8 项目标，其中目标之二就是要提高病房与门诊用药的安全性。归纳成一句话:药物警戒重于监测。1.什么是药物警戒?药物警戒(Pharmacovigilance，PVG)于 1974 年由法国首先提出，它拓展了药品不良反应监测(adverse drug reaction monitoring，ADRM)的内涵。全球药害的日益严重,使 PVG 受到 WHO 的关注而在全球范围内迅速推广，1996 年在日内瓦召开了“PVG 中心的设置与运行专题研讨会”并发布了会议纪要。作为全球 PVG 的历史，起源于第 20 届 WHO 的全体成员会议，即世界卫生大会(WHA)通过设立全

21、球ADRM 系统的决议作为起点，迄今已有 30 年，有 70 多个国家参加了这个系统。2002 年,WHO 出版的药物警戒的重要性:药品安全性监测一书中明确定义，“药物警戒是发现、评价、认识和预防药品不良作用或其他任何与药物相关问题的科学和活动”。药物警戒是对药物的整个生命周期，包括研发、生产以及上市前、后和临床应用全过程的风险管理，对所有潜在的 ADR 苗头进行监控和消除，不能消除的应采取相应的警告措施。对医务人员而言，药物警戒即为医疗实践中的风险管理，对潜在的 ADE“既要管住源头，又要干予全程”。药物警戒是一项极为复杂的系统工程，内容丰富而又复杂，既有管理问题，又有专业技术问题，值得深入

22、研究，我国亦应加大力度提前改进和实施药物警戒。2.如何实现药物警戒?药物警戒的目的可通过下列途径实现:?早期发现未知(新的)严重不良反应和药物相互作用，提出新信号;?监测不良反应的动态及其发生率;?确定风险因素，探讨不良反应的机制;?对药品的风险/效益进行定量评估、分析;?将全部信息进行反馈，改进相关监、管、用的法律、法规。药品不良反应除了应进行严密监测外，还应吸取经验教训，避免重蹈覆辙，因为很多药品不良反应是可以通过以下措施预防或避免的:(1)新药设计应吸取以往的经验教训研发新药时，应着重从已发生严重不良反应药物的几方面总结经验教训:?构效关系;?代谢途径;?相互作用;?手性拆分。如将特非拉

23、定改造为非索非拉定，氯雷他定改造为去甲氯雷他定，阿司咪唑改造为去甲阿司咪唑以及将氧氟沙星改为左氧氟沙星等。从而既保证或提高了药物的活性，又减轻了不良反应。未吸取以往的经验而导致召回的案例屡见不鲜,该为我们敲响警钟了。2007 年3 月 29 日 FDA 发表公告，同意礼来公司的美国代理商 Valeant 制药厂的申请，将多巴胺-2 受体激动剂甲磺酸培高利特(Pergolide Mesylate，商品名:Permax，协良行，Celance)因致瓣膜心脏病(VHD)而自动撤出美国市场。SFDA 决定自 2008 年 1月 1 日在中国也停止生产和销售。培高利特主用于帕金森病的辅助治疗和高泌乳素症

24、，也可用于肢端肥大症，于 1988 年在美国批准上市，仅 2005 年处方量达 210 万张;2006 年就有 12 000 例患者曾服用此药。礼来公司曾因致瓣膜心脏病于 2003年、2006 年两次修改说明书。该药于 1994 年在我国注册上市，并审定为国家基本药，虽在 2005 年版临床用药须知和多部专著中也有收载，然在不良反应项下，均无有关心瓣膜缺损的阐述。从而从另一个侧面说明,为什么在我国药品不良反应数据库中无一例瓣膜心脏病的记载?培高利特发生心脏瓣膜反流病的分子机制，是该药不仅是多巴胺-2 受体激动剂，其活性代谢产物甲基麦角新碱(methylergonovine)更是强效 5HT 受

25、体激动剂。无独有偶，恰与 1997 年因 2B引发心脏瓣膜缺损 30 多例而同时被撤市的著名减肥药芬氟拉明和右芬氟拉明相似，其活性代谢产物去甲芬氟拉明(norfenfluramine)也均是通过激动 5HT 受体而活化细胞有丝分裂径路，导致介导 2B信息的异三聚体 G-蛋白(Heterotrimeric G protein)解离，再使蛋白激酶C(PKC)和视网膜胚细胞瘤蛋白(Rb-P)磷酸化，从而诱发心脏瓣膜纤维化并缺损。由于引发心脏瓣膜缺损的药越来越多，故又产生了“促瓣膜病药(Valvulopathicdrugs)”的新类别，难道还能继续麻痹大意下去。培高利特的不良反应机制与 1997 年撤

26、市的芬氟拉明和右芬氟拉明相同，如果在开发培高利特时能以此为鉴，召回的悲剧就不会重演。从该药的撤市，我们可以得出 4 点启示:?必须加强警戒:礼来公司曾在 2003 年第 1 次对说明书进行了修改，提出对胸膜、心瓣膜有潜在损伤或心瓣膜异常的风险;2006 年进行第 2 次修改，并加黑框警告可致“心瓣膜反流或心瓣膜病”，即警戒信号越来越强;但是国内有关方面却无任何反应;?必须与时俱进:国内仿制品的说明书亦未及时作相应修改;既说明监管部门和临床对此严重反应的忽视,又影响了公众的知情权;?必须重视药物的类效应:应加强对作用机制涉及 5-HT 的药物、包括 5-HT 受体激动剂、选择性 5-HT 再摄取

27、抑制剂(SSRIs)、选择性 5-HT/NE 再摄取抑制剂(SNRIs)等不良反应、尤其是心血管反应的观察研究，它们的反应多而严重(各种 5-HT 受体在心肌有广泛分布);如在 2005、2006 两年的 FDA 年终药物 ADR 警告中，均突出强调这类药品的危害;要求权衡利弊选用。?是否考虑修改说明书:现认为抗抑郁药、抗精神病药、抗焦虑药、抗偏头痛药等均系促瓣膜病药，故建议对上述药品说明书应即进行警戒性审定、修改。(2)必须进行药物代谢性相互作用的研究现代药物治疗的一个突出特点就是多药并用。门诊患者同时应用 2 种或 2 种以上药物可达 80%，而住院患者几乎可达 100%，尤其是老年人，同

28、时服用 45 种药物的情况极为普遍。有些住院患者天用药可达 3040 种，因此随之而来的是不良反应与死亡率显著增加。合并用药如处方合理，可获事半功倍之效，反之，就是事倍功半，得不偿失。据统计，危及生命的 ADR 的发生原因中，50%为 ADR，35%为变态反应，11%为药物相互作用，4%为处方错误。可见药物的相互作用是药物不良反应的一个重要原因。近几年因代谢性相互作用而被撤市的药品值得反思，现分述如下:第二代非镇静抗组胺药特非拉定和新型钙通道阻滞剂米贝地尔于 1998年先后被美国 FDA 撤出市场，其原因就是与其他常用药物(大多为 CYP3A4 底物或CYP3A4 抑制剂)易发生代谢性相互作用

29、，导致一系列严重不良反应甚至致死。特非拉定于 1985 年问世，在美国 13 年中，共有 730 万人次使用，其抗过敏疗效无可指责，但诱发的心脏毒性反应(主要是 QTc 延长而致 TdP，即尖端扭转型急性室性心律失常)却日益增多，全球因心源死亡和猝死者有 98 例，主要原因是与CYP3A4 抑制剂并用的结果，包括大环内酯类抗生素和唑类抗真菌药等中国新药杂志,1999,8(7):448-50.。这是药物相互作用导致撤市的一个典型案例。米贝地尔也是如此。该药是钙通道阻滞剂开发史上的一个重大突破，因与以往钙通道阻滞剂(阻滞 L 通道)不同，它是 T 通道阻滞剂。1998 年问世后已用于 60 万例?

30、期高血压和不稳定性心绞痛患者，疗效不错，但在不到一年时间里就从市场召回。究其原因是该药为强效 CYP3A4 抑制剂，当与许多药物尤其是心血管药物(大多为 CYP3A4 底物)并用时，因代谢性药物相互作用而产生不良反应，有的甚至极为严重。如与美托洛尔并用使其血药浓度增加 45 倍，导致严重的心动过缓，有 4 例发生严重心源性休克，其中 1 例死亡;如与环孢素并用，使其血药浓度增加 23倍，从而产生严重肾毒性和氮质血症;如与他汀类调血脂药并用，可显著增加骨骼肌溶解综合征的发生率;如与西沙必利(普瑞博思)、阿司咪唑并用，可使 QTc 显著延长，产生 TdP 而致死JAMA,1999,281(18):

31、1728-34.。西沙必利被停止市场销售更是说明了一点:很多药品不良反应是可以避免的。2000 年 3 月，美国 FDA 决定将西沙必利停止市场销售(2000 年 7 月 14 日实施)，我国规定仅在医院处方使用，原因是发生了 341 例心律失常，其中死亡 80 例。分析原因发现，?用药剂量大。在美国西沙必利的适应证是治疗胃食管反流引起的严重夜间烧心，每日剂量须用 6080 mg。?患者原有心脏疾病，尤其是心律失常。?药物代谢性相互作用，大多是并用了 CYP3A4 抑制剂，包括大环内酯类抗生素红霉素、克拉霉素等;唑类抗真菌药酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、咪康唑等;抗精神病药氟西汀、氟伏沙明、奈法唑

32、酮、舍曲林;抗菌药诺氟沙星，甲硝唑;抗病毒药茚地纳韦、尼菲纳韦(niflinavir)、利托纳韦、沙奎纳韦以及胺碘酮、地尔硫卓、奎宁、扎鲁司特和葡萄柚汁等。当然，如与可能延长 QTc 或导致心律失常的药物并用，毫无疑问患者发生心脏毒的危险性会显著增加。由上可知，西沙必利在美国撤市的根本原因，并非药物本身的不良反应太大所致。为此，只要掌握好适应证、剂量以及药物相互作用，这些不良反应是完全可以避免的。以上几个案例说明，只要在研发阶段时，对药物与其它药物可能的相互作用进行详细的研究，并在用药时加以注意是可以预防的。那么,应该如何避免药物代谢性相互作用,可以从以下五个方面着手:?总结经验教训，找出普遍

33、规律与构效关系，在新药设计时加以避免:如将特非拉定改造为非索那定，氯雷他啶改造为去甲氯雷他啶;?坚持体外、体内试验，判定代谢途径及对药酶的抑制或诱导常数;?临床药师应积极开展相关的科研;?积累代谢性相互作用资料，建立高效、完善的数据库供查询;?及对修改说明书或加警告。据报告，在不良反应发生机制中，约 60%与药酶的基因多态性相关，故美国FDA 已要求在开发新药时，必须进行体内、外药物代谢性相互作用的研究。所获数据既可防止因不良相互作用给人体造成的危害和开发新药的失败，又可为设计新的给药方案奠定科学基础，不断提高合理用药水平。(3)其它除上述之外，还应坚持审批新药“入门”标准,并不断提高;加强

34、GCP、GMP、GAP 等监督检查;积极组织开展上市后药品再评价;充分发挥药理基地和临床药师的作用;随着我国药品召回管理办法的建立，生产企业应积极建立 ADR 的监管机构，跟踪产品的质量,免遭“召回”之厄运;尽快制定 ADR 相关补偿管理办法等，对药品的不良反应要做到从源头抓起，干预药物从研发、生产到临床应用的全程,才能达到药物警戒的目的。总之，积极开展药物警戒，对于预防不良反应的发生，提高临床合理用药水平，不断促进新药的研发都具有非常重要的意义。三、建立国家药物警戒中心:势在必行30 年前，第 20 世界卫生大会(World Health Assembly)通过了一项决议，即设立全球药品不良

35、反应监测(adverse drug reaction monitoring，ADRM)系统，从此拉开了药物警戒的帷幕,但实践证明仅停留在药品不良反应监测阶段,是不能完全解决药品的安全性问题,故 WHO 在 2002 年推荐各国建立国家级药物警戒中心。其地位与国家药品不良反应监测中心平行，其主要任务是?收集和分析所有药品不良事件报告，包括新药研究，临床用药发生的全部问题;?从众多报告中提取最强烈的信号(即新的、严重的不良事件苗头);?根据信号的强度制定决策，跟踪评价与研究;?将新的不良反应或药品的风险/效益提供医师修改处方，企业修改说明书以及向公众宣传教育，提高用药水平。可见“国家药物警戒中心”

36、的任务更为广泛，涵盖了整个药品生命周期的风险评估与处置，为国家制定药品安全法律、法规提供依据和意见。发展至今，世界上已有多个国家包括尼日利亚、印度、巴西等都先后开展药物警戒工作，而我国尚在起步之中。开展药物警戒比较成熟的国家有美国、英国、加拿大、澳大利亚、新西兰、德国、南非等，有的是单独成立药物警戒中心，有的是附属在 ADR 监测中心，美国则是设在 FDA 的“药品评价与研究中心(CDER)”。相应的，有些国家还在省、市、县等地建有地区 PVG 中心。国外开展药物警戒的成功经验很多，重点推荐以下几点供借鉴:1.建立高质量的医药团队警戒质量与安全的保证要开展药物警戒，首先必须具备一支高素质、高质

37、量的医药团队。WHO 认为，医药团队应负责向国家提供药物安全相关方针政策的指导和建议。高素质团队应该由安全管理专家、流行病专家和临床各科专家组成。其主要任务包括:?及时发现严重不良事件(SAE)线索(苗头)，鉴别并主动上报;?对每一 SAE 进行评估,包括正确性、完整性及其风险性，并随访至满意解决;?开展安全策略和高效管理办法的研究;?培训骨干。医院如何开展药物警戒工作,一直困挠着我国的广大医务工作者。这里介绍1998 年由北美医学研究所等十多家医疗、保健、政策研究等单位、各临床科、药学、药物经济学、卫生保健及政策研究等 25 位著名专家、组成的名为“TheResearch on Advers

38、e Drug Events and Reports(RADAR)Project”协作组，其任务是以监测临床严重不良事件为基础，从事系统研究、评估和传播有关严重的或未知的药物或器械的不良事件，提供给 FDA、企业和临床参考。巧的是“RADAR”正是中文的“雷)达”,其寓意深刻，即从事研究药品不良事件的“千里眼,顺风耳”!作为药物警戒的著名团队 RADAR 协作组，自成立以来做了大量工作，收集各种发表或未发表的临床研究、各种临床事件或病例报告、FDA 公布的数据以及企业提供的资料，并予以进一步研究，从而导出病例系列和典型报告，评估其发病率，有的还提出假说等，并借此提出各种警戒措施。截止 2005

39、年 5 月，RADAR 协作组共鉴定 16 种(见下表)、1,699 例严重 ADR，其中因不良反应致死 10 例(10%);从 5 个临床试验报告计算出发病率为 0.4%33%;由实验室实验支持提出的若干假说，包括中和抗体 3 个;组织病理学新发现 3 个;传递重要 ADR 报告 24 份:其中 8 份作为企业修改说明书依据;7 份发给临床医师信函提出警示;9 份发表重要论文。由此可见,RADAR 协作组不仅是现有常规不良反应监测系统的补充，更是一支卓越的警戒突击队和生力军(JAMA 2005;293:21312140.)。RADAR 协作组发现的 16 种药物的严重 ADR(1998200

40、4 年)药 品 ADR 首次发现/年 例数/死亡数 ADR 发生率 唑来膦酸钠 颔骨骨质疏松2003 661/0 1/100 胺碘酮 视神经炎 2002 262/0依泊汀 PRCA 2002 191/0 1/1,000 沙利度胺 血栓病 2000 192/12 1/35 吉西他滨 肺炎 1998 176/52 1/11 噻氯吡啶 TTP 1989 101/20 1/6,200 吉珠单抗SOS 2003 93/67 1/37氯吡格雷 TTP 1998 39/5 1/20,000 奈韦拉平 肝脏毒 2000 22/0 1/5 氟他胺肺炎 1999 16/7 1/2,500 西罗莫司支架 过敏反应

41、2003 13/2rHu-MGDF 血小板减少 1998 13/0 1/33 比卡鲁胺 肺炎 1999 12/3 1/1,000依诺肝素 假动脉瘤 2002 6/0 1/20 重组人-MGDF 淋巴瘤 2003 3/0紫杉醇支架 过敏反应 2004 3/1注:PRCA:单纯红细胞再生障碍性贫血;TTP:血栓性血小板减少性紫癜;SOS:窦状隙阻塞综合征;rHu-MGDF:重组人巨核细胞生长发育因子最近，RADAR 协作组又发表的一篇重要文章，题为“对严重药品不良反应的评价”,副标题是“RADAR 协作组在积极主动进行药物警戒工作方面与 FDA 和制药企业的对比”,主要内容是就上述 16 起严重不

42、良反应监测的内容与处置的数据，与FDA 和制药企业的数据进行比较。结果，FDA 数据库与 RADAR 协作组数据库所收到的报告数为 2,296:472;报告含有患者病史信息和体检资料者，两组比为 92%:45%，相差 2 倍多;含有基础科研资料者，两组比为 34%:4%，相差 9 倍多,P=0.08;通过药厂分销商较早传播被批准的安全信息通知,两组分别是 2 年:4 年;虽己发出通知，但所含严重不良事件发生率较少者，两组比为 6%:93%;P=0.02;含转归较少者，两组比为 8%:100%;P0.01;含治疗或预防较少者，两组比为 25%:93%;P0.01;含参考文献较少者，两组比为 8%

43、:80%;P0.01;由上述数据的比较可以看出，尽管 FDA 的报告数多于 RADAR 协作组，但 RADAR 协作组对药物安全相关信息的关注与提取，比FDA 和制药企业更全面、更突出、更翔实，即具有更敏锐的药物警戒性，不足之处，仅是在发布安全性信息方面，较 FDA 和制药企业欠及时。虽然有此缺陷，但RADAR 协作组在药物警戒方面所作的突出成绩确令人称赞，很值得我国借鉴(ArchIntern Med 2007;167:10411049.)。RADAR 协作组负责人 Dr Bennett 教授，最近就药物警戒工作对 BMJ 杂志谈话时指出:药物警戒程序是建立在药物流行病学和数据库的基础之上，关

44、注的焦点是需要手术者、器官移植者以及死亡的患者。Dr,Bennett 教授说:我们的工作要积极主动，面对数据库中所有的报告决不能消极等待。例如 1997 年 FDA 批准的抗血小板药氯吡格雷，上市仅 6 个月，RADAR 协作组就监测到该药与噻氯吡啶一样，也可致血栓性血小板减少性紫癜(TTP)。2.药物警戒的典型药例借鉴的方式方法医药专家应广泛开展药物警戒研究，既可指导临床合理用药,又可协助药监部门制定决策。1955 年美国医学会(AMA)血液恶液质病分会，采取流行病学定群方法，对氯霉素与再生障碍性贫血的相关性进行了系统研究，于 1960 发表研究结果，证实发病率仅为 1/24,0001/41

45、,000。说明以往临床流行的“谈氯色变”是大可不必的。这一做法开创了由专业学会组织进行药品不良反应系统评价的先例。采取流行病学定群方法评价药物不良反应一直沿用至今，为实施药物警戒奠定了方法学基础(Clin Pharmacol Ther 2006;80:16.)。药物警戒研究的结果可以指导药物的合理应用。如古巴国家药物警戒协作中心等单位，对在 1995.72000.7 期间、共 1,660 例使用重组链激酶(rSK)抢救 AMI 时的 ADR 按警戒程序进行了前瞻性研究，该研究为一项国家以前瞻性和自动报告为基础的药物警戒计划，患者来自社区，根据患者怀疑为 ADR 的主述记录文挡并进行分析。从 1

46、,496 份怀疑为 ADR 的报告中鉴定出 792 例(47.7%)ADR，其中男性占 71.3%，白人占 67.2，平均年龄 61.6 岁，从症状发作到首次给予rSK 平均 4.9h。结果，ADR 发生率最高的是低血压、心律失常、寒战、震颤、恶心、呕吐、变态反应、出血、发热等;其中轻度 564 例,占 37.7%;中度 573 例,占38.3%;重度 149 例，占 10%;非常严重 63 例，占 4.2%;因 ADR(主要是低血压、心律失常、呕吐)停药者 54 例，占 6.8%。1,660 例患者中，死亡 72 例(4.3%)，主要为心性死亡，占 79.2%;出血性死亡 3 例，占 4.2

47、%。ADR 出现时间与给药时间相关:?3h 较?3h 更易发生，OR 为 1.5(95%CI1.21.8)。其中心律失常最为突出，提示滴注速率宜缓慢。致死性 ADR 与年龄、性别(以老年，女性较多)直接相关。这一研究结果为以后合理使用 rSK 指明了方向。(BMC Clinical Pharmacology2005;5:17)另一药物警戒的典型药例是有关氯氮平的安全性评价。早在 1994 年起，不断有氯氮平引发心肌病/心肌炎的报告，新西兰 ADR 监测中心，利用近几年 WHO 和乌普沙拉药品不良反应监测中心(UMC)数据库数据，共 60 个国家的资料，对抗精神病药与心脏病的关系进行了药物警戒性

48、分析与评价，结果表明，氯氮平等抗精神病药与心肌病/心肌炎之间存在着强烈的信号。3.建议成立国家药物警戒中心当务之急我国除了要严格把好新药审批关之外，有必要建立国家药物警戒中心、国家合理用药监测中心、组建一支高素质的药物评价团队，以及建立完善的药物警戒制度。在国家药物政策的指导、支持下统行动,彼此关系见附图。药物警戒中心 药品不良反监测中心 国家药物政策各级药物与治疗学委员会处方集医药专家团队附图 药物警戒中心的框架(建议)4.做好药物警戒的关键高尚的职业道德无数事实证明，高度警戒性来自高尚的职业道德，无论工作在药品生命期周的哪一个阶段，包括工作在各阶段的执业药师，都要认真仔细观察、记录分析，不

49、放过任何一点蛛丝马迹。为此，首先应牢记国际著名的“埃利斯宣言”:把药物安全性监测工作当作衡量从业人员职业道德水平的标准;消除隐藏、压制及忽视 ADR 的风气;促进药物安全信息的交流，为全球公众服务。只有高质量的信号才能准确评估药品的风险/效益比;其次，作为医药工作者，积极培养对未知临床不良事件的研究和认知能力，是当前应进行的一项重要工作，这是做好 PVG 的基础;第三，要建立一支高素质的发堀与评估安全信号的团队，充分发挥集体的力量;最后，欲做好药物警戒工作，还需要全社会的积极参与，包括政府、企业、新闻媒体以及公众的鼎力支持。(孙忠实)考核试题A 型题:共 10 题，每题 10 分，共 100

50、分。每题共有 4 个选项，其中只有一个为最佳答案。请在每题给出的 4 个选项中选择一个最符合题意的答案，并涂黑答题卡上相应的选项。(美国 FDA 于何年批准己烯雌酚上市，又于何年发布公告:“己烯雌酚禁用于孕妇”1,1938 年，1940 年,1940 年，1971 年,1938 年，1981 年,1940 年，1994 年2(药物治疗史上最早采取流行病学定群方法，进行系统评价的药物是,氯霉素,沙利度胺,氟烷,氯吡格雷3(在药物治疗史上，哪一个国家躲过了“反应停事件”,日本,澳大利亚,德国,美国4(五羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)可,导致肾衰,引起儿童贫血,增加患者自杀意念,引起过敏性休克5(