群体药物代谢与动力学(population pharmacokinetics, pop PK)简介.pdf

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1、群体药物代谢与动力学（populationpharmacokinetics,pop PK）简介实际用药过程中，同剂量下不同个体的药物浓度可能存在显著的差异，其变异性可能源于患者内在个体差异（如肝肾功能差别，代谢酶遗传多态性等）和非患者相关的外在因素（如饮食，同服其他药物等）。在内在和外在因素的共同作用下，造成的药物浓度变化可能引起临床变化（如治疗失败或安全性风险）。在临床前或数据整齐的条件下，仅需用常规的PK 分析方法计算关键PK参数即可。而面对高变异性的临床数据常规的PK 分析方法可能比较局限，如何从大量数据中找到化合物的基础PK 性质，如何确定哪些因素影响了剂量-浓度关系，此时便需要pop

2、 PK 分析，进而根据分析结果决策对特定条件的人群是否需要剂量调整。因此，将传统PK 分析结合统计模型采用pop PK 分析合理准确地量化和解释这类PK 变异性，可有效的辅助药物开发与应用，有效地实施个性化治疗。上述 PK 变异性的影响因素常会在临床研究中单独进行试验，如食物效应、肝肾功能不全患者试验、DDI 研究等。然而，往往这些研究均为单因素研究，有可能单因素不一定造成较大的影响，而多个因素的共同作用可能造成较大的影响；亦有可能单因素造成较大的影响，在其他因素的反向作用下抵消。由此pop PK 分析方法的出现，可以有效地整合了所有内在和外在因素，从整体角度准确地进行各类因素对暴露量的综合影

3、响，并找到关键影响因素。1 Pop PK1 Pop PK 分析一般过程分析一般过程1.11.1 数据清洗数据清洗任何群体分析均需要对观测数据进行筛查，主要采用图表和统计的方法对因变量和人口数据进行汇总分析，将有助于基础结构模型与统计模型的初步确定，找到可能的协变量因素。由于样品定量分析条件的限制，会出现低于定量下限（BLQ）数据，当 BLQ 数据数据量低于总量10%时，一般定义为缺失值即可，在进行敏感性分析注意即可；当BLQ 数据比例较大时，需保留。1.21.2 模型构建模型构建模型的构建基本过程包括基础结构模型选择（一房室模型或二房室模型等），协变量结构模型选择（定义体重、年龄、肌苷酸清除率

4、等可能的协变量对 PK 参数的影响方式）和残差统计模型的选择。1.31.3 模型验证模型验证主要为了考察模型时候足够描述观测数据和可靠性。通常采用多种验证方法结合使用，如拟合优度（GOF）主要用于模型对数据的描述情况的考察，以展示因变量 VS 个体预测值，因变量VS 群体预测值，随机效应的正态性，随机效应之间的相关性和参数估计的精确度等。2 Pop PK2 Pop PK 分析的应用分析的应用2.12.1 制定临床试验给药方案制定临床试验给药方案Pop PK 分析在确定了影响PK 变异性的协变量，在后续试验设计中可以针对其特点设计给药方案以降低患者治疗过程中的变异性。如，发现化合物的暴露量与体重

5、关系密切，即可将剂量方案调整为按体重给药。同时，还可以结合临床前的 PK/PD/TOX 分析结果 PK 的变异造成治疗失败或安全性风险的高低，辅助决策试验方案的优化。此外，pop PK 自身亦可以作为预测模型预估未知剂量或给药间隔下的PK 特征，辅助有效剂量或安全剂量范围的摸索。2.22.2 样本量和采样方案的制定样本量和采样方案的制定从统计的角度，需要一定样本量才能确定某一变量对结果影响的显著性，因此 pop PK 分析可以反向计算协变量的显著性确定所需的特定人群样本量大小（如同服多种药物的患者数，肾功能不全患者等）。同样根据PK 变异的主要类型，如 Cmax 的变异性大或 t1/2 变异性

6、大等，可相应的调整采样的时间点和间隔，找到主要PK 特征，省去不必要的采样。2.32.3 进行暴露量进行暴露量-效应分析效应分析PopPK 分 析 可 以 作 为 基 础 模 型 结 合 药 效 结 果 进 行 暴 露 量-效 应（exposure-response,E-R）分析，进而得到协变量的对PK 的影响是否会造成药效的变化，排除其他因素对PK/PD 关系分析的影响。2.42.4 儿科人群试验设计儿科人群试验设计由于伦理的的原因，儿科人群临床试验的剂量设定、样本量大小、采样密度和制剂类型均会受到限制。由于儿科人群总采血量和耐受性的限制，存在采样时间点稀疏的情况，Pop PK 可以分析稀疏数据的特点发挥了极大的优势。此外，通过 pop PK 分析可预测儿科人群的PK 以辅助给药方案的设计，一般结合 PK 参数的异速放大，影响PK 的生长动力学参数和儿科制剂的生物利用度等方法进行应用。Pop PK 分析已经广泛的应用于药物研发决策和官方审评机构的沟通，popPK 分析是药代动力学与统计学的结合体，其包括试验设计、数据收集、数据分析和应用等方面，需要各方面研究者的协作才能有效实现其价值。