GPCR通路激活剂.pdf

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1、作者:王曼 徐华强来源:科学杂志（上海）录入:Admin字体:构成生物体数以亿计的细胞并非孤立地存在，而是一直处于互相联系中，感知周围环境的变化，作出相应反应，因为它们表面有“聪明”的受体。强光使人闭眼、花香使人愉悦、黑暗使人恐惧，你有没有想过，人的大脑是如何感知外部环境变化并作出反应的？人的身体由数万亿个细胞组成并精密协调地工作，完成各种生理功能，这其中又是什么充当传感器来传递信息，使细胞感知周围环境。这些问题一直是个谜，在20世纪的大部分时间里，人们不清楚充当传感器的这些物质是由什么组成的，以及它们如何工作。两位医生出身的科学家经过不懈的努力，揭示了其中的奥秘：细胞表面存在着一类称为 G

2、蛋白偶联受体(G-protein-coupled receptor，简称 GPCR)的蛋白质，它将从外界接受的不同信号分子，通过自身构象的变化激活细胞内异源三聚体的鸟苷酸结合蛋白（即 G 蛋白），后者将信号传至胞内的效应分子引起反应。这两位科学家是美国霍华德 休斯医学研究所和美国杜克大学医学中心医学教授莱夫科维茨（RobertJoseph Lefkowitz），斯坦福大学医学院分子与细胞生理学教授科比尔卡（Brian Kent Kobilka）。因为他们突破性地揭示了 G 蛋白偶联受体的内在工作机制，共同获得了2012年度诺贝尔化学奖。莱夫科维茨1968年利用放射性追踪细胞受体，将碘同位素标记

3、糖皮质激素和肾上腺素，证明了受体独立于腺苷酸环化酶（AC）的存在，随后分离纯化了 2肾上腺素能受体（2-adrenergic receptor），证实了细胞表面受体的存在。后加入的科比尔卡则将编码-肾上腺素能受体的基因从人类基因组中分离出来，并创造性地获得了-肾上腺素能受体被激素激活并向细胞发送信号的精确图像，弄清了它的三维结构及其信号转导机制。什么是 G 蛋白偶联受体生物体的基本单位是细胞，细胞由细胞膜及其内的细胞质和细胞核组成，外界信号进入细胞首先要通过细胞膜，水和氧气等小分子物质能自由通过，而某些离子和大分子物质则不能自由通过。因此，细胞膜除了起着保护细胞内部的作用外，还有控制物质进出的

4、作用。电子显微镜的观察显示，细胞膜的基本骨架是磷脂双分子层，其外侧和内侧还不同深度地镶嵌着很多蛋白质分子，或覆盖于磷脂双分子层表面，亦称细胞膜表面蛋白。这些蛋白质起着控制物质进出的作用，包括将外界信号传递到细胞内。G 蛋白偶联受体是细胞膜上众多膜表面蛋白中的一类，它们将胞外激素、神经递质、肽类等信号分子转导入细胞内的效应分子，最终引起细胞反应。具体来说，就是 G 蛋白偶联受体位于细胞外的氨基端（N端）区域可识别并结合环境中的多种信号分子，引起受体的构象发生改变，激活细胞内异源三聚体的鸟苷酸结合蛋白，后者将信号转导至胞内的效应分子，引起细胞反应。细胞外那些能激活受体的信号分子就是配体，它包括光、

5、气味、激素、神经递质和肽类等。这些细胞效应控制生物体的多种功能，包括人体的五官感觉。GPCR 蛋白只有一条肽链，由疏水的跨膜区和易变的亲水环构成。其中跨膜区有7个长度相近的 螺旋（多个氨基酸构成的一种特定螺旋状结构），肽链氨基端（N 端）在胞外，羧基端（C 端）在胞内（通常包含磷酸化位点），还有3个胞内环、3个胞外环。几乎所有的 GPCR 在跨膜螺旋区的氨基酸序列都比较保守，而 C 端、N 端和回环区域的氨基酸序列则有显著差异，因此会形成不同种类和功能的 GPCR。此外，在 GPCR基因的表达过程中，基因突变造成的单核苷酸多态性、翻译后修饰造成的磷酸化和糖基化，以及与配体作用方式的差异，都会造

6、成 GPCR 表型的多样性1。根据它们氨基酸序列的同源性和功能的相似性差异，可将其分为6大类:A 类，视紫红质(rhodopsin)类似受体；B 类，分泌素受体；C 类，代谢型谷氨酸受体；D类，真菌交配信息素受体；E 类，环腺苷酸受体；F 类，卷曲/平滑受体。人体内只有 A、B、C、E、F 等5类受体，D 类仅存在于低等真核生物体中，如酵母细胞。在细胞内 GPCR 的羧基端和连接第5、第6个跨膜螺旋的胞内环上都有 G 蛋白的结合位点。G 蛋白由3个亚单位（G、G、G）组成，易与 GPCR 蛋白结合或分开，也可解离成3个独立亚单位。目前估计人体内 GPCR 这个受体大家族有8001000种，但对

7、它们的精细结构还了解甚少，主要原因是GPCR 属于多次跨膜的蛋白质，其稳定性极差，导致其体外表达、提纯和结晶的难度极高，至今只有16种 GPCR的结构得到解析2，且大部分都是非活性状态的。G 蛋白偶联受体的研究历程早在1870年科学家就在视网膜上发现了对光敏感的视紫红质，1933年沃尔德（G.Wald）发现了视紫红质与视觉的关系，获得了1967年的诺贝尔生理学或医学奖，但没人把感光系统与体内激素的生理作用联系起来。受体理论也早在20世纪初由兰利（J.N.Langley）和希尔（.V.Hill）提出，并在19201970年间得到充分发展，然而受体本身是什么物质并不清楚。在争论受体是什么物质的同时

8、，对 GPCR 信号转导机制研究和应用研究已经开始。美国科学家萨瑟兰（E.W.Sutherland Jr.）成功地阐明了激素调控的分子机制，尤其对肾上腺素受体第二信使cAMP 的信号转导进行了系统阐述，获得了 1971年诺贝尔生理学或医学奖；吉尔曼（A.G.Gilman）和罗德贝尔（M.Rodbell）则因发现 G 蛋白及其在 GPCR 信号通路中的关键连接作用而分享1994年诺贝尔生理学或医学奖；2000年坎德尔（E.Kandel）和格林加德（P.Greengard）凭借对 cAMP 信号通路及其生理功能的诠释而获得诺贝尔生理学或医学奖。另一方面，GPCR 的基础研究也为药物开发提供了理论依

9、据和方向性指导。博韦特（D.Bovet）等首次研究了组胺在免疫及过敏反应中的作用，并成功利用抗组胺药物用于治疗过敏，这一突出贡献最终获得1957年诺贝尔生理学或医学奖。布莱克（J.Black）因发明 受体阻断剂普萘洛尔（propranolol）于1988年获得诺贝尔生理学或医学奖。卡尔松（A.Carlsson）因对多巴胺及其在帕金森病治疗中的应用研究获2000年诺贝尔生理学或医学奖。纵观百年诺贝尔奖的历史，针对 GPCR 系统的研究引领着生命科学基础与应用研究的重要方向，同时也为人类健康作出了重大贡献。目前关于 GPCR 的认知很大程度上受益于莱夫科维茨和科比尔卡的开创性工作，他们从根本上改变

10、了人们对 GPCR 受体和跨膜信号传递的认识，对现代药物设计的方式有着重要的影响。两位获奖者的科研之路莱夫科维茨1966年于哥伦比亚大学医学院获得医学博士学位，1968年开始利用放射性同位素追踪受体。他将碘同位素结合到多种激素上，通过观测同位素的放射性，发现了糖皮质激素和肾上腺素，证明受体独立于腺苷酸环化酶存在，并逐步摸索受体的分离方法，直至1979年他首次改进了纯化蛋白质的方法，并纯化出 2肾上腺素能受体，证明将其放回细胞中后有受体活性，使人们真正相信细胞表面受体的独立存在。他用同位素配体结合的方法提出配体-受体-效应器结合的三级复合物模型，之后从细胞膜上提取到这种受体并初步阐明了其工作机制

11、。1980年代人 2肾上腺素能受体蛋白被成功分离后，新加入的科比尔卡尝试从庞大的人类基因组中克隆编码仓鼠和人2肾上腺素能受体的基因获得成功，并发现人2肾上腺素能受体含有7个螺旋，该结构与视网膜中负责感应光的视紫红质的结构类似，当时视紫红质的序列已测出（因其蛋白质丰度远远高于其他 GPCR），但并不知道视紫红质也是 GPCR。莱夫科维茨认为 2肾上腺素能受体和视紫红质蛋白同属于一个尚未发现的蛋白质家族，从而第一次将光能感应和激素感应的受体直接联系起来。GPCR 蛋白质家族以7个 螺旋为标志，并可能大部分都可偶联 G 蛋白。这一推断很快被他自己实验室和其他实验室克隆的一系列受体所证实，包括光、味道

12、、气味、肾上腺素、组织胺、多巴胺和血清素（5-羟色胺）等3。这些研究揭示了 GPCR 是一个包括孤儿受体在内的有8001000个成员的信号转导超家族，改变了早期化学家只能通过合成与天然激素或神经递质结构相类似的分子来制造 G 蛋白偶联受体药物的局面，也加速了嗅觉受体这一超家族的发现和克隆。莱夫科维茨同时致力于阐明 GPCR 的工作原理，率先阐明GPCR 被 G 蛋白偶联受体激酶（GRK）磷酸化导致脱敏的机理，继而发现 GPCR 被 G 蛋白偶联受体激酶（GRK）磷酸化后，还与抑制蛋白（arrestin）结合，从而介导受体内吞和脱敏（受体内吞是抑制蛋白介导的细胞内吞，受体两边的细胞膜互相靠近，最

13、后连接起来形成小泡，游离于细胞质中，有助于 GPCR 的脱敏）。最近10年来，发现抑制蛋白不仅在受体内吞中起重要作用，还会启动一波新的信号转导，从而提出了偏向性信号通路和配体的概念，并引导了一些新的临床前期药物的发现。科比尔卡的科研经历坎坷，为进一步阐明 GPCR 的工作原理，他独立奋斗了15年。期间曾被一所重要的基金资助研究所解聘，实验室面临缺乏研究经费而关闭的危险，但他一直坚持做GPCR 晶体结构的工作，之后斯坦福大学给了他稳定的资助，终于让他在20062007年间找到了通过抗体结合和在受体细胞内第三环中插入溶菌酶的技术，使大部分低丰度的扩散型配体的 GPCR 得以表达、提纯和结晶，从而成

14、功解析了人 2-肾上腺素能受体的晶体结构。更重要的是其研究团队于2011年成功捕获 2-肾上腺素能体被一激素分子激活、并向细胞内传递信号的瞬间图像，从而解析了 2-肾上腺素能受体与 G 蛋白三聚体复合物的晶体结构，第一次在原子水平分辨率上阐明 GPCR 如何把激素信号从细胞外转导到细胞内的分子机制3，这是科比尔卡获奖的主要原因。他的成功再次证明科学的奥秘终究会向持之以恒的人打开。G 蛋白偶联受体研究的意义和挑战GPCR 在人体内广泛表达并发挥着基础性生理作用，参与感知、生殖、发育、生长、神经和精神等多种生命活动，其信号通路的失调与内分泌、代谢、心脑血管、肿瘤、免疫和感染性疾病，以及神经和精神疾

15、病等的发生、发展密切相关，药物可以通过激活或抑制GPCR 而发挥治疗作用。因此，这类蛋白质家族已成为研制药物最重要、最有前景的靶标库。从近几十年药物发展的历史看，全球70%的药物都是针对 GPCR 的。目前上市的药物中，前50种最畅销药物中的20%是 G 蛋白受体相关药物，如充血性心力衰竭药物卡维地洛（arvedilol）、高血压药物科素亚（ozaar）、乳腺癌药物诺雷德（oladex）、精神类药物奥氮平（lanzapine）、消化系统药物雷尼替丁（anitidilne）等。全球药物市场三分之一的小分子药物是 GPCR 的激活剂或拮抗剂。但由于对 GPCR 的结构与功能、信号通路及其调控机制等

16、的了解目前还十分有限，而 GPCR 又是一个庞大的跨膜蛋白受体家族，人体800多个 GPCR 中有200多个潜在药物靶标，真正用于药物研发的才60余个，绝大部分与重大疾病相关的 GPCR 结构至今仍未得到解析。且仍有半数以上 GPCR 为配体未知的孤儿受体，生物学功能仍不明确，这些孤儿受体也是重要的潜在药物靶点4。因此，利用基因组学的手段确定孤儿受体，通过寻找其内源性配体，确定其在生理病理条件下的生物学功能仍是新药研发的关键环节之一5。此外，有三维结构的 GPCR 不到总数的1%，严重制约了GPCR 功能的深入研究和新配体的发现；GPCR 参与调控的信号通路和网络十分广泛而复杂，而目前的方法和

17、技术不足以深入探索这些问题。所有这些问题既是挑战，也给中国科学家带来了机遇。此次诺贝尔化学奖不仅是对两位科学家在 G 蛋白偶联受体发现、鉴定及结构生物学研究上所作重要贡献的褒奖，更为全球低迷的医药行业注入了一剂兴奋剂。我国是一个人口大国，更是一个医疗消费大国，如何从医药消费大国变为医药强国，靶向 GPCR 的创新药物研究是一个极为关键的突破点。目前我国已充分认识到 GPCR 与新药研究的重要性和紧迫性，组建了 GPCR 研究的战略联盟，通过有效整合丰富的研究资源进行联合攻关，争取在 GPCR 基础、临床和新药研发等环节取得突破，建立资源共享和合理的利益分配机制，调动各方面积极性，促进产学研联合

18、，加快研究成果的转化和相关药物研发1 NelsonCP,Challiss RA.“Phenotypic”pharmacology:the influence of cellularenvironment on G-protein-coupled receptor antagonist and inverse agonist pharmacology.BiochemPharmacol,2007,73（6）:737-751.2 Vsevolod K,Vadim C,Raymond C S.Structure-function of the G-protein-coupled receptorsup

19、erfamily.2012-12-203肖鹏,杨乐,Zhang C，等.G 蛋白偶联受体家族的发现和结构机理研究2012年诺贝尔化学奖解读.生物化学与生物物理进展,2012,39（11）:1050-1060.4 Howard D A,McAllister G,Feighner S D,et al.Orphan G-protein coupled receptors and naturalligand discovery.Trends Pharmacol Sci,2001,22:132-140.5 Lee D K,George S R,ODowd B F.Continued discovery

20、of ligands for G-protein-coupled receptors.Life Sci.2003,74:293-297.G 蛋白偶联受体G Protein-Coupled Receptors编者：Sandra Siehler Graeme Milligan出 版 社：Cambridge University Press索 书 号：Q51/G111s/2011/Y藏书地点：武大外教中心G 蛋白偶联受体是一种与三聚体G 蛋白偶联的细胞表面受体，是迄今发现的最大的受体超家族，其成员有1000多个。G 蛋白耦联型受体为7次跨膜蛋白，受体胞外结构域识别胞外信号分子并与之结合，胞内结构域与

21、G 蛋白耦联。通过与 G 蛋白耦联，调节相关酶活性，在细胞内产生第二信使，或使第二信使物质增多或减少，转而改变膜上的离子通道，引起膜电位发生变化，从而将胞外信号跨膜传递到胞内，启动不同的信号转导通路并导致各种生物效应。其作用比离子通道型受体缓慢，这类受体与 G 蛋白之间的偶联关系也颇为复杂；一种受体可以和多种 G 蛋白偶联，激活多种效应系统；也可同时和几种受体偶联或几种G 蛋白与一种效应系统联系而使来自不同受体的信息集中于同一效应系统。与 G 蛋白偶联受体有关的信号通路有：腺苷酸环化酶系统，磷酸肌醇系统，视网膜光电信号传递系统，与嗅觉相关的信号传导系统，一氧化氮系统等。三聚体 GTP 结合调节

22、蛋白简称 G 蛋白，位于质膜胞质侧，由、三个亚基组成，和 亚基通过共价结合的脂肪酸链尾结合在膜上，G 蛋白在信号转导过程中起着分子开关的作用，当 亚基与 GDP 结合时处于关闭状态，与GTP 结合时处于开启状态，亚基具有 GTP 酶活性，能催化所结合的 ATP 水解，恢复无活性的三聚体状态，其 GTP 酶的活性能被 RGS（regulator of G protein signaling）增强。RGS 也属于 GAP（GTPase activating protein）。G 蛋白偶联受体的信号传递过程包括(1)配体与受体结合；(2)受体活化 G 蛋白；(3)G 蛋白激活或抑制细胞中的效应分子；

23、(4)效应分子改变细胞内信使的含量与分布，(5)细胞内信使作用于相应的靶分子，从而改变细胞的代谢过程及基因表达等功能。G 蛋白偶联受体(GPCR)是也最著名的药物靶标分子，调控着细胞对激素，神经递质的大部分应答，以及视觉，嗅觉，味觉等。目前世界药物市场上至少有三分之一的小分子药物是 GPCR 的激活剂或者拮抗剂，据报道，目前上市的药物中，前50种最畅销的药物20%就属于 G 蛋白受体相关药物，比如充血性心力衰竭药物Coreg，高血压药物 Cozaar，乳腺癌药物 Zoladex 等等。本书第一部分讲解了 G 蛋白偶联受体的研究进展，包括G 蛋白偶联受体的结构和进化，以及其从脂质双分子层中分离的

24、功能研究，这是本书的前两章的内容。第二部分概况了G蛋白偶联受体的寡聚化，解析了相关的 G 蛋白如何进行寡聚化并执行相应的功能，这包括本书的第三章至第六章。第三部分介绍了 G 蛋白偶联受体的一般的信号特征，这包括本书的第七章至第十二章。第四部分重点描述了和G 蛋白偶联受体相结合的配体的药理学性质，包括第十三、十四章。第五部分介绍了 G 蛋白偶联受体的生理功能和药物靶向，通过与心血管与呼吸性疾病，中枢神经系统紊乱，免疫抑制，骨质疏松症等疾病相关的G 蛋白偶联受体的研究揭示这类蛋白的生理功能和药物靶向性，这部分内容包括本书的最后四章。2012年诺贝尔化学奖颁发给了美国科学家Robert Joseph

25、 Lefkowitz 和 Brian KentKobilka，以表彰他们在 G 蛋白偶联受体方面的研究贡献。围绕我国生命与健康科学的重大需求，面对蛋白质研究领域的挑战，洞悉 G 蛋白偶联受体研究的国际前沿，由华东师范大学刘明耀教授作为首席科学家的973项目 重要 G 蛋白偶联受体的结构与功能研究及配体发现通过了国家科技部的审批，这为阐明与重大疾病相关的GPCR 的生理功能及作用机制，解析重要 GPCR 的三维结构，发现新的 GPCR 配体等相关领域提供了更好的平台，并将进一步加深我们对GPCR这一类蛋白家族受体的认识，及为癌症治疗提供新的线索。而本书对于从事GPCR相关研究的研究人员及学生有重

26、要的学术参考价值。G 蛋白偶联受体（GPCR）是与 G 蛋白有信号连接的一大类受体家族，目前世界药物市场上有1/3的小分子药物是 GPCR 的激活剂或拮抗剂；在当今前50种最畅销的上市药物中，20属于 G 蛋白受体相关药物；2001年世界上前50位销售额最高的药物中，有23个直接或间接地通过 GPCR 发挥药效。G 蛋白偶联受体已经被证明是临床广泛应用药物的重要靶点，作用于G 蛋白偶联受体的药物对疼痛认知障碍、高血压、胃溃疡、鼻炎、哮喘等各类疾病均具有良好的治疗作用，深入研究这类靶点的特性，可以进一步开发出更好的新药。编者按G 蛋白偶联受体（GPCR）是人体内最大的膜受体蛋白家族，是一类具有7

27、个跨膜螺旋的跨膜蛋白受体，GPCR 的结构特征和在信号传导中的重要作用决定了其可以作为很好的药物靶标。近来研究发现，大多数 G 蛋白偶联受体具有一个很重要的特性固有活性，即在无激动剂条件，受体固有的维持激活并维持下游信号传导通路的活性。G 蛋白偶联受体固有活性为新药开发提供了新的视点，反相激动剂开发、基因敲除/敲入治疗技术、固有激活受体技术是根据 G 蛋白偶联受体固有活性进行新药开发的三个重要方面。反相激动剂在 G 蛋白偶联受体固有性活性中，激动剂可增加基础 G 蛋白及效应系统的活性，拮抗剂可对基础活性无效应，反相激动剂可降低 G 蛋白基础活性。相当多的 G 蛋白偶联受体具有反相激动剂。反相激

28、动剂对于具固有活性的G 蛋白偶联受体所造成的疾病有治疗价值，例如，KSHV-G 蛋白偶联受体的反相激动剂可用于治疗卡波济肉瘤。但是，现有的反相激动剂蛋白质特性限制了它们的临床应用。目前，具有固有活性的 PTH-PTHrPR 突变体的反相激动剂已经被鉴定出，这种化合物可能用来治疗干骺端软骨发育异常。反相激动剂对促甲状腺素受体(TSHR)和促黄体生成素受体(LHR)的作用可分别用来治疗甲状腺功能亢进症以及青春期早熟。与阻碍固有活性功能相比，反相激动剂在恢复正常的GPCRs 的功能上更加重要。基因敲除/敲入技术能导致疾病的 GPCR 突变体在另一方面也有治疗价值，在PTH/PTHrP 基因敲除老鼠中

29、，具固有活性 PTH-PTHrPR 的特定表达能拯救 PTH/PTHrP 缺陷的实验鼠。所以，有固有活性的GPCR 突变体能弥补相应受体的激素缺陷。在基因表达上，具固有活性的GPCR 突变体基因敲入是一种使内源性配体（如胰岛素）下调，从受体激活上直接考虑的很有前景的基因治疗方法。基于上述发现，具固有活性的 GPCR 突变体基因敲入不失为一种相应的激素替代治疗方法。这种替代治疗对于那种应用费用昂贵的激素，或激素给药吸收困难的患者更加有实际意义。基因载体技术的发展使这种治疗用于临床更加有可能。固有激活受体技术因为 G 蛋白偶联受体是极具吸引力的药物治疗靶点，几十年来，世界各国的医药公司都倾注全力开

30、发这类受体靶点。目前，几百种新鉴定出的 G 蛋白偶联受体为新药，特别是为中枢神经系统的新药开发提供了充足的机会，这些新鉴定的受体可成为 21世纪新药开发的重点。但是对于这些受体，研究者面临两大问题：一是如何鉴定特定疾病过程相关的所有G蛋白偶联受体类型，及区分不同 G 蛋白偶联受体亚型药理和信号传导的差异；二是如何找到通过立体结构分析设计选择性的G 蛋白偶联受体调节因子的方法。为了解决这些问题，产生了新的鉴定小分子药物与G 蛋白偶联受体作用的固有激活受体技术（CART）筛选方法，利用这种方法可以在不需要使用内源性配体的条件下筛选药物。通过基因序列以及与内源性配体相互作用的能力已经发现了将近 16

31、0种 G 蛋白偶联受体。为了找到这些潜在药物靶点的配体，需要鉴定出一大类的与特定疾病过程相关的G 蛋白偶联受体，并分出各种 G 蛋白偶联受体亚型的药理和信号传导差异。而这种高通量筛选需要一种与没发现内源性配体的孤儿受体结合的小分子配体的技术，这种技术涉及用有固有活性的 G 蛋白偶联受体来鉴定几类药理分子，包括激动剂、反相激动剂和受体异构调节分子，而G 蛋白偶联受体胞外所有跨膜环都是配体和药物作用区域。这种技术可以实现内源性配体未知的受体信号通路的激活，在没有内源性配体结合的情况下，G 蛋白偶联受体仍能固有激活二级信号反应通路。这种技术的关键是改变G 蛋白偶联受体的遗传结构，导致受体产生稳定激活

32、的状态。利用这种方法，稳定激活的 G 蛋白偶联受体细胞模型还可用于筛选调节下游信号通路的小分子。筛选出这些小分子可进一步用作验证受体功能和与疾病关系的药理学工具，这些小分子最终还可能成为药物设计及新治疗方法开发的先导化合物。CART 筛选方法的好处在于：首先，它可模仿配体结合受体后启发的生物反应，而这种模仿可以在不知道内源性配体的情况下进行，这使得从基因序列鉴定到小分子筛出的药物开发过程加速。其次，非配体依赖的这种技术为G 蛋白偶联受体的变构调节因子提供了开发平台。因为 CART 不需要使用天然配体，因而就没有候选药物一定要结合到配体结合部位的限制。除了配体结合部位，其他调控因子作用于受体其他

33、变构部位对整个信号通路的影响都可检测到。与由于自然突变引发的受体固有活性有关的人类疾病，包括视网膜炎、先天性夜盲（视紫红质突变）、家族性甲亢（TSH 受体突变）、低血钙（钙受体突变）、软骨发育不良（副甲状腺受体突变）等。反相激动剂是治疗这类疾病的潜在药物，目前，有一些反相激动剂治疗药物正处于开发阶段。表达有固有活性的2肾上腺素受体的转基因老鼠表现出心血管变异，而这种变异只能用反相激动剂才能逆转。另外，近来Morisset 等两种组胺 H3受体异型表现出固有活性。用降低这种固有活性的药物处理后，研究人员发现，正常的啮齿类动物脑内 H3受体具有固有活性，这种固有活性还控制组胺神经体外实验的神经活动。对-阿片受体、-阿片受体的研究均表明，它们均具有固有活性并具有相应的反相激动剂，激动剂处理诱导小鼠成瘾以后，根据这些受体固有活性的变化，筛选出相应的反相激动剂或具有-激动、-反相激动或者其他组合，并研究其相应的信号通路改变，具有重要意目前的证据表明，反相激动剂可治疗由于受体过表达引起的高基础活性有活性而导致的疾病，随着 CART 等技术的成熟，对反相激动剂必然会有更广泛的研究，其前景广阔。2-AR 激动剂 BI-167107的合成