人卫版药剂学第七版第五章药物制剂的稳定性.ppt

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1、 第五章第五章 药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性1本章要求本章要求1.1.掌握掌握 制剂稳定性化学动力学公式及计算制剂稳定性化学动力学公式及计算2.2.掌握掌握 药物稳定性试验方法药物稳定性试验方法 3.3.掌握掌握影响制剂降解因素及稳定化方法影响制剂降解因素及稳定化方法4.4.熟悉熟悉 稳定性重点考察项目稳定性重点考察项目5.5.熟悉熟悉 经典恒温法经典恒温法2第一节第一节概述概述第二节第二节药物稳定性的化学动力学基础药物稳定性的化学动力学基础第三节第三节制剂中药物的化学稳定性制剂中药物的化学稳定性第四节第四节药物及制剂的物理稳定性药物及制剂的物理稳定性第五节第五节药物与药物制剂稳定性的试验

2、方法药物与药物制剂稳定性的试验方法第六节第六节固体药物制剂的稳定性固体药物制剂的稳定性本章内容本章内容3药物制剂稳定性研究范围药物制剂稳定性研究范围水解、聚合、氧化等水解、聚合、氧化等化学稳定性化学稳定性沉淀、分层、结块、吸湿等沉淀、分层、结块、吸湿等物理稳定性物理稳定性微生物污染、发霉、腐败等微生物污染、发霉、腐败等生物稳定性生物稳定性5.1 5.1 概述概述4一、研究药物制剂稳定性的意义一、研究药物制剂稳定性的意义药物分解变质药物分解变质药效降低药效降低产生毒副反应产生毒副反应造成经济损失造成经济损失 保证产品质量，新药申请必须呈报有关稳定保证产品质量，新药申请必须呈报有关稳定性资料性资料

3、 合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益药品疗效与安全，提高经济效益5二、研究药物制剂稳定性的任务二、研究药物制剂稳定性的任务探讨影响药物制剂稳定性因素与提高制剂稳定探讨影响药物制剂稳定性因素与提高制剂稳定化措施化措施研究制剂稳定性试验方法，制订药物产品有效研究制剂稳定性试验方法，制订药物产品有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。性依据。筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳定、有筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂。效的药物制剂。6第二节第二节 药物稳定性的化学

4、动力学基础药物稳定性的化学动力学基础反应级数反应级数多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级处理级处理（一）零级反应（一）零级反应C=C0 k0t-d C/d t=k01952年应用于药物稳定性考察年应用于药物稳定性考察71 1.反应级数反应级数（二）一级反应（二）一级反应-d C/d t=k ClgC=-kt/2.303+lgC0t1/2=0.693/kt0.9=0.1054/k（三）二级反应（三）二级反应8化学动力学基本概念化学动力学基本概念半衰期半衰期(t(t1/2 1/2）、有效期、有效期（t t0.90.9）半衰期半衰期是指药物是指药物分解分解一半一

5、半时所需时所需时间时间有效期有效期是指制剂中的是指制剂中的药物药物分解分解1010所需所需时间时间9获得预期结果的办法：获得预期结果的办法：精心设计实验精心设计实验对实验数据进行正确的处理对实验数据进行正确的处理化学动力学参数（如反应级数化学动力学参数（如反应级数n n、k k 、E E、t t1/21/2）的计算，有）的计算，有图解法和统计学图解法和统计学方法，后方法，后一种方法比较准确、合理。一种方法比较准确、合理。10第三节第三节 制剂中药物的化学稳定性制剂中药物的化学稳定性降解反应降解反应水解水解氧化氧化其他其他异构化异构化聚聚 合合脱脱 羧羧主要途径主要途径11一一.水解水解1.1.

6、酯类药物的水解酯类药物的水解盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因 盐酸丁卡因、盐酸可卡因、普鲁苯盐酸丁卡因、盐酸可卡因、普鲁苯辛、阿托品、氢溴酸后马托品、硝酸毛果芸香碱、辛、阿托品、氢溴酸后马托品、硝酸毛果芸香碱、华法林钠华法林钠 122.2.酰胺类药物的水解酰胺类药物的水解（1 1）氯霉素）氯霉素水溶液在水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。青霉素、氯霉素、头孢菌素类、巴比妥类、利多卡因、对乙酰青霉素、氯霉素、头孢菌素类、巴比妥类、利多卡因、对乙酰氨基酚等。酰脲和内酰脲、酰肼类药物、肟类药物也能被水解。氨基酚等。酰脲和内酰脲、酰肼类药物、肟

7、类药物也能被水解。13（2 2）青霉素和头孢菌素类）青霉素和头孢菌素类青霉素类药物分子中存在青霉素类药物分子中存在 -内酰胺环，在内酰胺环，在H H+或或OHOH-影响下，易裂环失效。影响下，易裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为为-氨苄青霉酰胺酸。氨苄青霉酰胺酸。头孢菌素类药物头孢菌素类药物-内酰胺环，易水解内酰胺环，易水解如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效14（2 2）青霉素和头孢菌素类）青霉素和头孢菌素类青霉素青霉素 -内酰胺环内酰胺环 在在H H+或或OHOH-影响下，易开环失效。影响下，易开环失效。氨苄

8、青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为-氨苄青霉酰胺酸。氨苄青霉酰胺酸。NH215头孢菌素类药物头孢菌素类药物-内酰胺环内酰胺环头孢唑啉钠头孢唑啉钠16二二.氧化氧化药物的氧化过程与化学结构有关药物的氧化过程与化学结构有关酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药药物物等易被氧化等易被氧化药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀，严重影响药品的质量，甚至成为废色或沉淀，严重影响药品的质量，甚至成为废品。品。171.1.酚类药物酚类药物18维生素维生素C（抗坏血酸）抗坏血酸）2.

9、2.烯醇类烯醇类去氢抗坏血酸去氢抗坏血酸19维生素维生素C的氧化的氧化2,3-二酮古罗糖酸二酮古罗糖酸20维维C的氧化的氧化L-丁糖酸丁糖酸215.5.其他类药物其他类药物l芳胺类芳胺类l吡唑酮类吡唑酮类磺磺胺胺嘧嘧啶啶钠钠安安乃乃近近氨氨基基比比林林22盐盐酸酸异异丙丙嗪嗪噻嗪类噻嗪类盐盐酸酸氯氯丙丙嗪嗪232324三三.其他反应其他反应1.1.异构化（光学异构、几何异构）异构化（光学异构、几何异构）光学异构光学异构 (optical isomerization)(optical isomerization)：可分为外消旋化作用可分为外消旋化作用(racemization)(racemiza

10、tion)和和差向异构差向异构(epimerization)(epimerization)左旋肾上腺素水溶液在左旋肾上腺素水溶液在pH 4pH 4左右产生外左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有消旋化作用，外消旋以后，只有50%50%的的活性。应选择适宜的活性。应选择适宜的pHpH。左旋莨菪碱也可能外消旋化。左旋莨菪碱也可能外消旋化。25制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径水解水解酯类、酰胺类、糖苷类酯类、酰胺类、糖苷类氧化氧化酚类、烯醇类、芳胺类、其酚类、烯醇类、芳胺类、其他类药物他类药物其他其他异构化、聚合、脱羧、脱水，异构化、聚合、脱羧、脱水，与其它药物或辅料作用与其它药物或

11、辅料作用26影响制剂中药物降解的因素影响制剂中药物降解的因素1.pH值值2.广义酸碱催化广义酸碱催化3.溶剂溶剂4.离子强度离子强度5.表面活性剂表面活性剂6.基质或赋形剂基质或赋形剂一、处方因素一、处方因素271.pH对药物氧化的影响对药物氧化的影响pH值的调节值的调节兼顾稳定性兼顾稳定性溶解度溶解度药效药效尽量用药物同尽量用药物同离子的酸离子的酸/碱碱282.广义酸碱催化广义酸碱催化有些药物也可被广义酸碱催化水解，该作用叫广有些药物也可被广义酸碱催化水解，该作用叫广义酸碱催化义酸碱催化(General acid-base catalysis)(General acid-base catal

12、ysis)缓冲体系中较常见广义酸缓冲体系中较常见广义酸碱催化碱催化考察方法考察方法:增加缓冲剂浓度但盐与酸比例不变增加缓冲剂浓度但盐与酸比例不变解决方法解决方法:尽量使用低浓度缓冲体系尽量使用低浓度缓冲体系293.溶剂的影响溶剂的影响lgk=lgk-kZAZB/e e说明非水溶剂对易水解药物说明非水溶剂对易水解药物的稳定化作用的稳定化作用。速度常数速度常数介电常数；介电常数；溶剂溶剂=时时的速度常数的速度常数离子或药物所带电荷离子或药物所带电荷药物离子与攻击离子药物离子与攻击离子电荷相同电荷相同，lgklgk对对1/1/作图作图,直线斜率将？在处方中采用直线斜率将？在处方中采用 低的溶剂将低的

13、溶剂将?药物离子与进攻离子药物离子与进攻离子电荷相反电荷相反，采取，采取 低的溶剂低的溶剂?304.离子强度的影响离子强度的影响Lgk=lgk0+1.02ZAZBlgk-lgk0k降解速度常数；降解速度常数；k0溶液无限稀溶液无限稀(=0)以以lgk对对1/2作图得一直线，作图得一直线，其斜率为其斜率为1.02ZAZB，外推，外推到到=0可求得可求得ko。相同相同电荷电荷,，k k 相反相反电荷电荷,，k k 315.表面活性剂的影响表面活性剂的影响u易水解药物易水解药物，加入表面活性剂可使稳定，加入表面活性剂可使稳定性性。如苯佐卡因如苯佐卡因易受碱催化水解，易受碱催化水解，5%SDS5%SD

14、S溶液溶液中，中，3030 时时t t1/21/2增加到增加到1150min1150min（不加时（不加时则为则为64min64min）u但表面活性剂有时使某些药物但表面活性剂有时使某些药物分解速度分解速度反而加快反而加快，如，如吐温吐温8080可使可使V VD D稳定性下降。稳定性下降。326.处方中基质或赋形剂的影响处方中基质或赋形剂的影响l聚氧乙二醇聚氧乙二醇能促进能促进氢化可的松氢化可的松分解，有效期分解，有效期6 6个月个月l聚氧乙二醇聚氧乙二醇可使可使乙酰水杨酸乙酰水杨酸分解分解l硬酯酸钙、镁硬酯酸钙、镁可能与可能与乙酰水杨酸反应乙酰水杨酸反应形成相形成相应盐，提高了系统的应盐，提

15、高了系统的pHpH，使乙酰水杨酸溶解，使乙酰水杨酸溶解度增加，度增加，分解速度加快分解速度加快。33润滑剂润滑剂pH每小时产生的水杨每小时产生的水杨酸酸mg数数硬脂酸硬脂酸滑石粉滑石粉硬脂酸钙硬脂酸钙硬脂酸镁硬脂酸镁2.622.715.754.140.1330.1330.9861.31430 30 时一些润滑剂对乙酰水杨酸水解的影响时一些润滑剂对乙酰水杨酸水解的影响34影响药物制剂稳定性的处方因素影响药物制剂稳定性的处方因素表面活性剂表面活性剂离子强度（离子强度（）溶剂溶剂广义酸碱催化广义酸碱催化pH（一）（一）处方处方因素因素处方中的辅料处方中的辅料lgklgk0ZA ZB 0ZA ZB 0

16、ZA ZB 035二、外界因素对药物制剂稳定性的影二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法响及解决方法外界因素外界因素温度温度光线光线空气（氧）空气（氧）金属离子金属离子湿度和水分湿度和水分包装材料包装材料各种降解途径（如各种降解途径（如水解、氧化等）水解、氧化等）易氧化物易氧化物固体药物稳定性固体药物稳定性各种产品各种产品36（1）温度的影响）温度的影响Vant HoffVant Hoff规则，规则，温度每升高温度每升高1010 ，反应速度约增加，反应速度约增加2 24 4倍。倍。温度对于反应速温度对于反应速度常数的影响，度常数的影响，Arrhenius方程方程372 2.温度对反应速率

17、的影响与药物稳定性预测温度对反应速率的影响与药物稳定性预测（熟练掌握：根据（熟练掌握：根据ArrheniusArrhenius方程计算活化能方程计算活化能E E）lnA38具体实验方法具体实验方法设计好实设计好实验温度与验温度与取样时间取样时间样品放入样品放入不同温度不同温度恒温水浴恒温水浴定时取样定时取样测浓度或测浓度或含量含量求各求各T T下下不同不同t t时时药物浓度药物浓度C C对对t t作图作图得反应级得反应级数数由斜率求由斜率求各温度速各温度速度常数度常数求出活化求出活化能能E E39例例题题：某某药药物物制制剂剂，在在4040、5050、6060、7070四四个个温温度度下下进进

18、行行加加速速实实验验，测测得得各各个个时时间间的的浓浓度度，确确定定为为一一级级反反应应，用用线线性性回回归归法法求出各温度的速度常数，结果见下表求出各温度的速度常数，结果见下表.将上述数据（将上述数据（lgk对对1/T）进行一元线性回归，）进行一元线性回归，得回归方程：得回归方程：lgk=-4765.98/T+10.64求：求：25时的时的k值和值和t0.9由由Arrhenius方程计算活化能方程计算活化能E(熟练掌握，熟练掌握，p73)40t/1/T103k105/h-1lgk405.1922.66-4.575505.0947.94-4.100605.00122.38-5.650702.9

19、1356.50-5.24841将将上上述述数数据据（lgk对对1/T）进进行行一一元元线线性性回回归归，得得回回归方程：归方程：lgk=-4765.98/T+10.64E=-(4765.98)2.3038.319=91309.77(J/mol)=91.31(kJ/mol)求求25时的时的klgk=-4765.98/298+10.64k25=4.43410-6h-1t0.9=年年lgk=-(E/2.303RT)+lgA42（1）温度的影响）温度的影响解决方法解决方法 有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时间。低灭菌温度，缩短灭菌时间。对热特

20、别敏感的药物，对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生物如某些抗生素、生物制品制品，设计合适的剂型，设计合适的剂型 生产中采取特殊的生产中采取特殊的工艺，如工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存。要低温贮存。43（2 2）光线的影响）光线的影响光是辐射能光是辐射能,可催化某些药物分子降解可催化某些药物分子降解,其速度与其速度与系统温度无关。易被光降解的物质叫系统温度无关。易被光降解的物质叫光敏感物质。光敏感物质。硝硝普普钠钠：强强效效速速效效降降压压药药，2%2%水水溶溶液液用用100 100 或或115 115 灭灭菌菌20 20 minmin，稳稳定定，

21、对对光光极极为为敏敏感感，阳阳光光下下照照射射10 10 min分分解解15.5%15.5%，颜颜色色开开始始变变化化，同时同时pHpH，室内光线条件下，本品半衰期为，室内光线条件下，本品半衰期为4 h4 h。44氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸、维生素强的松、叶酸、维生素A A、B B、辅酶、辅酶Q10Q10、硝苯吡啶等硝苯吡啶等光敏感药物光敏感药物酚类和分子中有双键药物，一般对光敏感。酚类和分子中有双键药物，一般对光敏感。解决方法解决方法:避光操作，特殊包装避光操作，特殊包装棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸45

22、（3 3）空气（氧）的影响）空气（氧）的影响大气中的氧进入制剂的主要途径：大气中的氧进入制剂的主要途径：氧在水中有一定溶解度。氧在水中有一定溶解度。药物容器空间空气中。药物容器空间空气中。解决方法解决方法:惰性气体驱出空气惰性气体驱出空气真空包装真空包装加抗氧剂加抗氧剂液体制剂：液体制剂：溶液中和容器空间充分溶液中和容器空间充分通惰性气体通惰性气体固体药物固体药物：除：除通惰性气体外，也可真空包装通惰性气体外，也可真空包装46抗氧剂（抗氧剂（antioxidants)antioxidants)强还原剂强还原剂逐渐被消耗逐渐被消耗多水溶性多水溶性阻化剂阻化剂本身不消耗本身不消耗油溶性油溶性 一些

23、药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂协同剂(synergists)，如枸橼酸、酒石酸、磷酸如枸橼酸、酒石酸、磷酸使用抗氧剂（包括协同剂）时，还应注意主使用抗氧剂（包括协同剂）时，还应注意主药药是否与此发生相互作用是否与此发生相互作用47抗氧剂抗氧剂分子式（结构式）分子式（结构式）常用浓度常用浓度/%水溶性抗氧剂水溶性抗氧剂亚硫酸钠亚硫酸钠Na2SO3(碱性环境碱性环境)0.10.2亚硫酸氢钠亚硫酸氢钠NaHSO3(酸性环境酸性环境)0.10.2焦亚硫酸钠焦亚硫酸钠Na2S2O5(酸性环境酸性环境)0.10.2甲醛合亚硫酸甲醛合亚硫酸氢钠氢钠HCHO

24、NaHSO3(酸性环酸性环境境)0.1硫代硫酸钠硫代硫酸钠Na2S2O3(碱性环境碱性环境)0.1常用抗氧剂常用抗氧剂48维生素维生素C0.2半胱氨酸半胱氨酸HSCH2-CH(NH2)COOH0.000150.05蛋氨酸蛋氨酸CH3-S-(CH2)-CH(NH2)COOH0.050.1硫代乙酸硫代乙酸HS-CH2-COOH0.005硫代甘油硫代甘油HS-CH-CHOH-CH2OH0.005油溶性抗氧剂油溶性抗氧剂叔叔丁丁基基对对羟羟基基茴香茴香醚醚(BHA)0.0050.0249（4）金属离子的影响）金属离子的影响来源来源：原辅料、溶剂、容器以及工具等：原辅料、溶剂、容器以及工具等机理机理：缩

25、短氧化诱导期，增加游离基生成速度：缩短氧化诱导期，增加游离基生成速度 解决办法解决办法：控制原辅料质量，不用金属器具；加：控制原辅料质量，不用金属器具；加入螯合剂如入螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸、二巯乙基甘氨酸、EDTAEDTA等附加剂。等附加剂。阿司匹林片剂的制备阿司匹林片剂的制备50（5）湿度和水分的影响）湿度和水分的影响水分是化学反应的媒介，微量水分可加速水分是化学反应的媒介，微量水分可加速药物的水解、氧化药物的水解、氧化来源：原辅料、空气、用具来源：原辅料、空气、用具51（5）湿度和水分的影响）湿度和水分的影响 l药物是否容易吸

26、湿，取决其药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度临界相对湿度（CRH%CRH%）的大小。的大小。lCRH%CRH%：水溶性药物吸湿量迅速增加的相对湿度水溶性药物吸湿量迅速增加的相对湿度l例：氨苄青霉素极易吸湿，例：氨苄青霉素极易吸湿，CRH%CRH%为为47%47%，如在相，如在相对湿度（对湿度（RH%RH%）75%75%条件，放置条件，放置24h24h，可水解约，可水解约20%20%，同时粉末溶化。，同时粉末溶化。52解决方法解决方法l控制环境湿度控制环境湿度l控制药物水分含量控制药物水分含量l采用防潮包装采用防潮包装l加入吸湿剂加入吸湿剂53（6）包装材料的影响）包装材料的影响意义意义：包装

27、材料长期与药物接触，影响大：包装材料长期与药物接触，影响大种类种类：玻璃、塑料、橡胶、金属等玻璃、塑料、橡胶、金属等指标指标：水汽透过性、透光性、化学惰性、毒性：水汽透过性、透光性、化学惰性、毒性解决方法：解决方法：选择适当包装材料选择适当包装材料 54总结：影响药物制剂稳定性的外界因素总结：影响药物制剂稳定性的外界因素金属离子金属离子空气空气湿度与水分湿度与水分光线光线温度温度外界外界因素因素包装材料包装材料微生物微生物55药物制剂稳定化的其他方法药物制剂稳定化的其他方法（一）改进药物剂型或生产工艺（一）改进药物剂型或生产工艺1.1.制成固体剂型制成固体剂型 l水溶液中不稳定的药物，可制成固

28、体制剂。水溶液中不稳定的药物，可制成固体制剂。l供口服做成片剂、胶囊剂、颗粒剂、干糖浆等供口服做成片剂、胶囊剂、颗粒剂、干糖浆等l供注射则做成注射用无菌粉末，可使稳定性大供注射则做成注射用无菌粉末，可使稳定性大大提高。大提高。562.2.制成微囊或包合物制成微囊或包合物 如维生素如维生素A A制成微囊稳定性有很大提高制成微囊稳定性有很大提高 有些药物可以用环糊精制成包合物。有些药物可以用环糊精制成包合物。3.3.采用粉末直接压片或包衣工艺采用粉末直接压片或包衣工艺 一些对湿热不稳定药物，直接压片或干法制一些对湿热不稳定药物，直接压片或干法制粒粒 如如氯丙嗪、对氨基水杨酸钠氯丙嗪、对氨基水杨酸钠

29、等，均做等，均做成包衣片。成包衣片。个别对光、热、水很敏感药物如个别对光、热、水很敏感药物如酒石麦角胺酒石麦角胺，采用联合式干压包衣机制成包衣片采用联合式干压包衣机制成包衣片.57（二）制成难溶性盐（二）制成难溶性盐 例如青霉素钾盐例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普，可制成溶解度小的普鲁卡因青霉素鲁卡因青霉素G G（水中溶解度为水中溶解度为1:2501:250），），稳定性显着提高。稳定性显着提高。青霉素还可与青霉素还可与N N,N N-双苄乙二胺生成青霉双苄乙二胺生成青霉素素G G（长效西林），其溶解度进一步减小长效西林），其溶解度进一步减小（1:60001:6000），故稳定性更佳，可以口

30、服。），故稳定性更佳，可以口服。58第四节第四节 药物与制剂的物理稳定性药物与制剂的物理稳定性药物、辅料的物理稳定性：药物、辅料的物理稳定性：l药物的无定形药物的无定形 较结晶型有更高的溶解度，难溶性药物考虑制较结晶型有更高的溶解度，难溶性药物考虑制备无定形备无定形 l晶型转变晶型转变 多晶型有不同的理化性质（溶解度、熔点等）多晶型有不同的理化性质（溶解度、熔点等）l蒸发蒸发 室温下蒸汽压高的药物易导致药物蒸发损失室温下蒸汽压高的药物易导致药物蒸发损失59第五节第五节 药物与药物制剂稳定性药物与药物制剂稳定性的试验方法的试验方法稳定性试验的目的：稳定性试验的目的：l考察原料药或药物制剂在温度、

31、湿度、光考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线线的影响下随时间变化的规律的影响下随时间变化的规律 l为药品的生产、包装、贮存、运输条件提为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据供科学依据 l 通过试验，通过试验，建立药品有效期建立药品有效期 。60一、药物稳定性的试验方法一、药物稳定性的试验方法影响因素试验影响因素试验1 1加速试验加速试验 (accelerated testing)(accelerated testing)2 2长期试验长期试验3 3高温试验高温试验高湿度试验高湿度试验强光照射试强光照射试验验经典恒温法经典恒温法4 4也称为强化试验（也称为强化试验（stresstest

32、ing）611.影响因素试验影响因素试验影响因素试验影响因素试验（强化试验（强化试验stress stress testingtesting）是在比加速试验）是在比加速试验更激烈更激烈的条件下的条件下进行。进行。原料药原料药要求进行此项试验，其目的是探讨要求进行此项试验，其目的是探讨药物的药物的固有稳定性固有稳定性、了解影响其稳定性的、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物因素及可能的降解途径与降解产物供试品供试品可以用可以用一批原料药一批原料药。621.影响因素试验影响因素试验1.1.高温试验高温试验供试品开口置适宜的洁净容器中，供试品开口置适宜的洁净容器中，60 60 温度温度下

33、放置下放置1010天天，于第，于第5 5、1010取样取样若供试品有明显变化（如含量下降若供试品有明显变化（如含量下降5%5%）则在）则在40 40 条件下同法进行试验。条件下同法进行试验。若若60 60 无无明显明显变化变化，不再不再进行进行40 40 试验试验。632.2.高湿度试验高湿度试验供试品供试品开口开口置置恒湿恒湿密闭容器密闭容器中，在中，在2525 分分别于相对湿度别于相对湿度9090 5%5%条件下放置条件下放置10 d10 d，于第，于第5 5、1010天取样天取样.若吸湿增重若吸湿增重5%5%以上以上，则在相对湿度，则在相对湿度7575 5%5%条条件下；若吸湿增重件下；

34、若吸湿增重5%5%以下且其他条件符合要以下且其他条件符合要求，则不再进行此项试验。求，则不再进行此项试验。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液和盐溶液643.3.强光照射试验强光照射试验供试品开口放置，照度为供试品开口放置，照度为45004500 500Lx500Lx 放置放置十天十天（总照度量为（总照度量为120120万万LxhLxh），于），于5 5、1010天天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。有条件时还特别要注意供试品的外观变化。有条件时还应采用紫外光照射（应采用紫外光照射

35、（200whr/m200whr/m2 2）65光照强度简称：照度单位：勒克斯，英文lux的音译，也可写为lx。定义：被光均匀照射的物体，在1平方米面积上所得的光通量是1流明时，它的照度是1勒克斯。662.加速试验加速试验v加速试验加速试验(Accelerated testing)(Accelerated testing)是在是在超常条超常条件下进行件下进行v 原料药物与药物制剂原料药物与药物制剂v供试品供试品三批三批，按，按市售包装市售包装，在温度，在温度4040 2 2，相对相对湿度湿度7575 5%5%的条件下放置的条件下放置6 6个月个月。67u试验样品：试验样品：三批、拟上市包装（带包

36、装）三批、拟上市包装（带包装）u试验条件：试验条件：一般制剂一般制剂 4040 2 2 ；755%RH755%RH混悬剂、乳剂：混悬剂、乳剂：3030 2 2 ；6060 5%RH 5%RH 塑料袋、塑料瓶包装：塑料袋、塑料瓶包装：2525 2 2 ；6060 1010%RH%RHu考查时间考查时间：1 1、2 2、3 3、6 6个月个月 2.加速试验加速试验683.长期试验长期试验l试验样品：试验样品：三批、市售包装三批、市售包装l试验条件：试验条件：一般一般 2525 2 2 ；6010%RH6010%RH 30 30 2 2 ；655%RH655%RH特别不稳定的：特别不稳定的：6 6

37、2 2 ；6060 5%RH 5%RH l考查时间：考查时间：0 0、3 3、6 6、9 9、1212、18 18、2424、3636个月个月 69稳定性重点考查项目稳定性重点考查项目剂型剂型稳定性重点考察项目稳定性重点考察项目原料药原料药性性状状、熔熔点点、含含量量、有有色色物物质质、吸吸湿湿性性以以及及根根据据品品种种性性质质选选定定的的考考察察项项目。目。片片剂剂性性状状、如如为为包包衣衣片片应应同同时时考考察察片片芯芯、含含量量、有有关关物物质质、崩崩解解时时限限或或溶溶出出度。度。胶胶囊囊性性状状、内内容容物物色色泽泽、含含量量、有有关关物物质质、崩崩解解时时限限或或溶溶出出度度、水

38、水分分，软软胶胶囊需要检查内容物有无沉淀。囊需要检查内容物有无沉淀。注射液注射液外观色泽、含量、外观色泽、含量、pH值、澄明度、有关物质。值、澄明度、有关物质。栓栓剂剂性状、含量、软化、融变时限、性状、含量、软化、融变时限、有关物质。有关物质。软软膏膏性状、含量、均匀性、粒度、有关物质，性状、含量、均匀性、粒度、有关物质，如乳膏还应检查有分层现象如乳膏还应检查有分层现象。眼眼膏膏性状、含量、均匀性、粒度、有关物质。性状、含量、均匀性、粒度、有关物质。70滴眼剂滴眼剂如为澄清液，应考察：如为澄清液，应考察：性状、澄明度、含量、性状、澄明度、含量、pH值值、有关物质、有关物质、如如为为混混悬悬液液

39、，不不检检查查澄澄明明度度、检检查查再再悬悬浮浮性性、颗颗粒细度。粒细度。丸剂丸剂性状、含量、色泽、有关物质，溶散时限性状、含量、色泽、有关物质，溶散时限糖浆剂糖浆剂性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、PH值值口口服服溶溶液液剂剂性状性状、含量、色泽、澄清度、含量、色泽、澄清度、有关物质。、有关物质。乳乳剂剂性状、含量、分层速度性状、含量、分层速度、有关物质。、有关物质。混悬剂混悬剂性状、含量、再悬性、颗粒细度、有关物质性状、含量、再悬性、颗粒细度、有关物质。71酊酊剂剂性状、含量、有关物质、含醇量。性状、含量、有关物质、含醇量。散散剂剂性状、含量、

40、粒度、外观均匀度、有关物质性状、含量、粒度、外观均匀度、有关物质。计计 量量 吸吸入入 气气 雾雾剂剂容容器器严严密密性性、含含量量、有有关关物物质质、每每揿揿动动一一次次的的释放剂量，有效部位药物沉积量释放剂量，有效部位药物沉积量。膜膜剂剂性状、含量、性状、含量、溶化时限、有关物质。溶化时限、有关物质。颗粒剂颗粒剂性状、含量、粒度、有关物质、溶化性性状、含量、粒度、有关物质、溶化性。透透 皮皮 贴贴片片性状、含量、有关物质、释放度性状、含量、有关物质、释放度。搽搽剂剂性状、含量、有关物质性状、含量、有关物质。72（1）经典恒温法）经典恒温法k=Ae-E/RT1.预试验预试验确定实验温度和取样

41、时间确定实验温度和取样时间2.测定各温度测定各温度各时间点药物的浓度各时间点药物的浓度3.以同一温度的以同一温度的lgC对对t作图，求作图，求kT。4.以以k对对1/T作图，求回归方程，求出作图，求回归方程，求出E。5.将将T=298代入回归方程，代入回归方程，求出室温下的反应求出室温下的反应速率常数速率常数t0.9=0.1054/k，求得药物的，求得药物的有效期有效期lgk=-E/2.303RT+lgA二二.药物稳定性的加速试验研究方法药物稳定性的加速试验研究方法73例例题题：某某药药物物制制剂剂，在在4040、5050、6060、7070四四个个温温度度下下进进行行加加速速实实验验，测测得

42、得各各个个时时间间的的浓浓度度，确确定定为为一一级级反反应应，用用线线性性回回归法求出各温度的速度常数，结果见下表归法求出各温度的速度常数，结果见下表.t/1/T103k105/h-1lgk405.1922.66-4.575505.0947.94-4.100605.00122.38-5.650702.91356.50-5.248求：求：25时的时的k值和值和t0.974将将上上述述数数据据（lgk对对1/T）进进行行一一元元线线性性回回归归，得得回回归方程：归方程：lgk=-4765.98/T+10.64E=-(4765.98)2.3038.319=91309.77(J/mol)=91.31(

43、kJ/mol)求求25时的时的klgk=-4765.98/298+10.64k25=4.43410-6h-1t0.9=年年75本章要求本章要求1.1.掌握掌握处方因素对药物制剂稳定性的影响及增加稳定性处方因素对药物制剂稳定性的影响及增加稳定性的方法；的方法；影响因素试验、加速试验和长期试验方法和要影响因素试验、加速试验和长期试验方法和要求；求；2.2.熟悉熟悉药物制剂稳定性的概念、任务、研究目的、意义；药物制剂稳定性的概念、任务、研究目的、意义；化学反应级数；熟悉药物水解、氧化的概念及特点；外化学反应级数；熟悉药物水解、氧化的概念及特点；外界因素对药物制剂稳定性的影响及增加稳定性的方法；界因素对药物制剂稳定性的影响及增加稳定性的方法；经典恒温法推测药物有效期；药物的物理稳定性（无定经典恒温法推测药物有效期；药物的物理稳定性（无定形、晶型转变、蒸发）；药物制剂的物理稳定性。形、晶型转变、蒸发）；药物制剂的物理稳定性。76