他汀安全性解读培训讲学.ppt

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1、他汀安全性解读他汀安全性解读SLD_LPT_140818_4109 有效期：2015年8月17日2013年，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）作为整体管理理念被指南提出2013 ACC/AHA 降胆固醇减少ASCVD风险指南Neil J.Stone ASCVD 第一次出现在指南的标题#ASCVD:atherosclerotic cardiovascular disease 动脉粥样硬化性心血管疾病SLD_LPT_140818_4109 有效期：2015年8月17日他汀类药物的问世，为ASCVD的防治提供了解决之道单核细胞LDL-C粘附分子巨噬细胞泡沫细胞氧化的LDL-C斑块破裂平滑肌细胞C

2、RP1.Libby P.Circulation.2001;104:365-372;2.Ross R.N Engl J Med.1999;340:115-126.斑块不稳定和血栓形成氧化炎症反应内皮功能不良CRP=C-reactive protein;LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol.他汀SLD_LPT_140818_4109 有效期：2015年8月17日他汀治疗获益毋庸置疑，但也需全面了解安全性FDA关于他汀类药物风险的增加意见他汀预防心血管事件的价值是明确的他汀治疗的获益毋庸置疑，但我们需要关心和了解不良反应的相关知识http:/www.fd

3、a.gov/SLD_LPT_140818_4109 有效期：2015年8月17日需重点关注他汀治疗的五类安全性问题他汀相关主要安全性问题肝脏安全性肾脏安全性肌肉安全性新发糖尿病亚裔人群的安全性SLD_LPT_140818_4109 有效期：2015年8月17日肝脏安全性SLD_LPT_140818_4109 有效期：2015年8月17日他汀引起的有临床意义的肝酶升高发生率低转氨酶升高水平发生率3xULN5xULN（PPP）0.5%ALT9xULN（PPP）0.2%Am J Cardiol.2006;97(8A):77C-81C.Circulation 2002;105:2341-2346.PP

4、P:the prospective pravastatin pooling project(PPP project)ULN:upper limit of normal（正常值上限）ALT:Alanine aminotransferase（丙氨酸氨基转移酶）*大剂量他汀：阿托伐他汀80mg或他汀+依折麦布SLD_LPT_140818_4109 有效期：2015年8月17日2014年美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估报告：诸多原因均可引起肝酶升高J Clin Lipidol.2014 May-Jun;8(3 Suppl):S1-S81.2014年美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估报告中肝酶升高

5、的原因乳糜泻感染充血性心肌病恶性肿瘤内分泌疾病其他肝脏疾病，如自身免疫性肝炎酒精摄入过量某些药物，如抗生素脂肪肝毒素胆囊疾病减肥、锻炼或健身补品遗传性疾病SLD_LPT_140818_4109 有效期：2015年8月17日孤立性肝转氨酶升高 肝脏损害2014年美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估报告：“肝转氨酶升高代表着酶从肝细胞释放，不是与肝功能有关的特定指标。更准确的肝功能评估应包括白蛋白、凝血酶原时间，也许包括接胆红素。”“这个区别很重要，因为单独的ALT/AST升高可能不具备临床意义。相反，ALT和/或AST升高伴有胆红素升高可能暗示有临床意义的急性肝损伤。”J Clin Lipido

6、l.2014 May-Jun;8(3 Suppl):S47-57.SLD_LPT_140818_4109 有效期：2015年8月17日2012年2月，FDA公告最新修改调脂药说明书：他汀的肝脏安全性临床无需过多顾虑包括全部上市调脂药:Products include:Lipitor(atorvastatin),Lescol(fluvastatin),Mevacor(lovastatin),Altoprev(lovastatin extended-release),Livalo(pitavastatin),Pravachol(pravastatin),Crestor(rosuvastatin),

7、and Zocor(simvastatin).Combination products include:Advicor(lovastatin/niacin extended-release),Simcor(simvastatin/niacin extended-release),and Vytorin(simvastatin/ezetimibe).1,取消定期检查肝功规定,改为开始用药后出现临床指征时;2,强调用药期间关注可能发生记忆力下降/健忘/思维混乱/智力障碍等,应咨询医师;3,关注可能升高血糖水平而误诊为2型糖尿病(RR1.091.13);4,禁止与CYP3A4抑制剂、HIV蛋白酶抑制

8、剂、大环内酯类抗菌剂、抗真菌药等与洛伐他汀并用。否则发生横纹肌溶解的风险增加20倍;http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htmSLD_LPT_140818_4109 有效期：2015年8月17日荟萃分析：阿托伐他汀肝脏安全性良好0.11%0.6%10mg80mg阿托伐他汀组持续ALT/AST大于3ULN的发生率对49项阿托伐他汀高质量研究的回顾性分析，n=14236，使用阿托伐他汀治疗2周到32个月，对比阿托伐他汀10mg、80mg和安慰剂的安全性Am J Cardiol 2006;97:6167AST:Aspartate transami

9、nase（天门冬氨酸氨基转移酶）SLD_LPT_140818_4109 有效期：2015年8月17日肌肉安全性SLD_LPT_140818_4109 有效期：2015年8月17日FDA不良事件报告系统由卫生专业人士、消费者、药厂自发提交FDA药物不良事件报告系统（AERS）特征特征数据库涵盖了数百万药物不良事件报告，以自发报告为特点，定义一例药物不良反应为一个信号，对临床决策有参考意义采用药物警戒方法定量评估和统计药物安全性数据，以期确定药物与不良事件之间相关性的级别新开发的几项数据挖掘工具可以有效的检测无法通过个案审查，并需进一步检测的信号局限局限对于他汀相关的不良反应，本数据库的结果尚需通

10、过严格设计的临床研究进行验证FDA不良事件报告系统数据库 PLoS ONE 2011;6(12):e28124.SLD_LPT_140818_4109 有效期：2015年8月17日2011 FDA不良事件报告数据分析：不同他汀的肌肉安全性 PLoS ONE 2011;6(12):e28124.虽然所有他汀均探测到肌痛信号，但瑞舒伐他汀与肌痛的相关性值得关注统计指数表明，辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解及CPK升高强相关Proportional reporting ratio(PRR)注：Proportional reporting ratio(PRR)：比例报告比，一种广泛应用的算法提取规则信

11、号：药物相关的不良反应事件SLD_LPT_140818_4109 有效期：2015年8月17日2012FDA不良事件报告系统数据分析：不同他汀的肌肉安全性调查分析是在大型、异质“真实世界”患者人群中进行的，分析自2005年7月1日至2011年3月31日七年的不良事件病例报告。在不良事件的不同类别中，以最高风险的他汀作为风险等级的参考值为100，其他他汀均与这个参考值进行比较调查收集了与所有他汀相关的每年的“主要怀疑”病例报告总数：横纹肌溶解，肌痛肌病肌炎的复合事件，非肌肉相关的不良事件，恶心症状相对风险PLoS ONE 2012;7(8):e42866SLD_LPT_140818_4109 有

12、效期：2015年8月17日2010FDA安全公告：高剂量辛伐他汀增加肌肉损伤风险FDA2010年3月19日公告：基于既往大型临床研究数据和其他数据来源，FDA警告公众：服用大剂量辛伐他汀（80mg）显著增加肌肉损伤风险http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.htmSLD_LPT_140818_4109 有效期：2015年8月17日荟萃分析：阿托伐他汀肌肉安全性良好0%0.06%10mg80mg阿托伐他汀组持续CK大于10ULN的发生率1

13、.36%1.5%10mg80mg阿托伐他汀组治疗相关肌痛的发生率对49项阿托伐他汀高质量研究的回顾性分析，n=14236，使用阿托伐他汀治疗2周到32个月，对比阿托伐他汀10mg、80mg和安慰剂的安全性Am J Cardiol 2006;97:6167SLD_LPT_140818_4109 有效期：2015年8月17日肾脏安全性SLD_LPT_140818_4109 有效期：2015年8月17日2011 FDA不良事件报告数据分析：不同他汀的肾脏安全性四类他汀都检测到急性肾衰的信号，但阿托伐他汀与急性肾衰的相关性处于临界值未检测到阿托伐他汀的非急性肾衰和血肌酐水平升高信号Proportion

14、al reporting ratio(PRR)未检测到未检测到PLoS ONE 2011;6(12):e28124.信号：药物相关的不良反应事件SLD_LPT_140818_4109 有效期：2015年8月17日CARDS亚组分析：阿托伐他汀对伴有蛋白尿的糖尿病患者肾脏安全性良好CARDS研究肾病亚组分析比较阿托伐他汀10mg/d与安慰剂对糖尿病伴CKD人群蛋白尿、eGFR和心血管事件风险的影响eGFR自基线的人均年变化（mL/min/1.73m2）伴正常蛋白尿的阿托伐他汀组伴蛋白尿的阿托伐他汀组伴正常蛋白尿的安慰剂组伴蛋白尿的安慰剂组Am J Kidney Dis 2009;54(5):81

15、0-9.在基线伴有蛋白尿人群中，阿托伐他汀组eGFR每年少降低0.38mL/min/1.73m2（95CI,0.04-0.72;P=0.03）SLD_LPT_140818_4109 有效期：2015年8月17日Mayo Clin Proc.2008;83(8):870-879.阿托伐他汀10mg/d阿托伐他汀80mg/d随访时间（月）eGFR自基线的变化（最小二乘法调整后）（mL/min/1.73 m2）基线研究结束TNT研究：阿托伐他汀80mg强化治疗对DM+CHD患者的eGFR无不良影响TNT研究入选10,001例CHD患者，其中1501例合并糖尿病（1431例有肾功能数据记录）。CKD定

16、义为eGFR3月瑞舒伐他汀 20 mg阿托伐他汀阿托伐他汀 40 mg40 mg瑞舒伐他汀10 mg瑞舒伐他汀 40 mg阿托伐他汀阿托伐他汀 80 mg80 mg周次 0452阶段 1阶段 2主要终点：自基线到52周的尿蛋白/肌酐比值改变次要终点：自基线到26、52周的肾功能和血脂变化的关系评估自基线到26周和52周的GFR改变高胆固醇血症+中度蛋白尿合并糖尿病(N=353)1 型或2型糖尿病空腹LDL-C 90 mg/dL中度蛋白尿接受ACEI和/或ARB治疗3月PLANET研究基金来自于阿斯利康公司1.http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT002963

17、74?term=PLANET&rank=72.http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00296400?term=PLANET&rank=6PLANET1PLANET 2SLD_LPT_140818_4109 有效期：2015年8月17日在伴有中度蛋白尿的ASCVD高危患者中，阿托伐他汀被证实肾脏安全性良好-30-20-10010阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg5%5%24.6%10%10%P=0.003 PLANET I：DM+高胆固醇血症合并中度蛋白尿1PLANET II：无DM+高胆固醇血症合并中度蛋白尿2尿蛋白/肌酐的

18、改变(%)P=NSP=NS12.6%P=0.0331.http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00296374?term=PLANET&rank=72.http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00296400?term=PLANET&rank=6#ASCVD:atherosclerotic cardiovascular disease 动脉粥样硬化性心血管疾病SLD_LPT_140818_4109 有效期：2015年8月17日eGFR改变(mL/min)-8-6-4-20P=0.01P=0.0002-3.7-7.29-1.2P

19、=NSP 0.03-2.71-3.30-1.74P=NSP=NS阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg在伴有中度蛋白尿的ASCVD高危患者中阿托伐他汀被证实肾脏安全性良好 PLANET I：DM+高胆固醇血症合并中度蛋白尿1PLANET II：无DM+高胆固醇血症合并中度蛋白尿21.http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00296374?term=PLANET&rank=72.http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00296400?term=PLANET&rank=6SLD_LPT_140818

20、_4109 有效期：2015年8月17日2014年最新荟萃分析：未显示阿托伐他汀相关肾脏不良事件风险增加研究观察阿托伐他汀治疗对比安慰剂，或高剂量对比低剂量对肾脏相关不良事件(SAEs)发生风险的影响。主要终点为120天内的肾脏相关不良事件在24项阿托伐他汀与安慰剂的对照研究中，肾脏相关不良事件发生风险无显著差异(0.04%vs 0.10%,p=0.162)Am J Cardiol.2014 Apr 3.High vs.Low Dose statinsTrial2 4439 1 4449TreatmentEvents NControlEvents NIDEALTNTPROVEIT TIMI/A

21、 to Z0 4995 2 500622 4364 21 4295Statins vs.PlaceboPooled placebo trails4 10345 9 8945OR(95%CI)1.95(0.20,18.77)0.14(0.01,2.17)1.03(0.57,1.88)0.40(0.13,1.19)Favors treatment Favors ControlsSLD_LPT_140818_4109 有效期：2015年8月17日他汀类药物在慢性肾病中的安全性阿托伐他汀和氟伐他汀是最低限度的经肾脏排泄其它他汀类药物的调整剂量（NKF推荐）：辛伐他汀和洛伐他汀：如果GFR30 mg/m

22、L，剂量须减少50%普伐他汀：毋须剂量调整（药品说明书：肾功能损害患者应从10mg QD剂量开始）瑞舒伐他汀：NKF指南中未进行讨论（处方信息：对于未进行透析的严重慢性肾功能不全患者肌酐清除率新发糖尿病风险J Clin Lipidol.2014 May-Jun;8(3 Suppl):S17-29.考虑到他汀在有治疗指征的患者中明确的心血管事件一级和二级预防获益，临床实践推荐无需更改，仅对被认为有可能在他汀类初次治疗前后增加糖尿病风险的患者检测糖化血红蛋白及空腹血糖。现有数据表明，在一级和二级预防中，使用他汀类药物或强化他汀治疗时每增加1例糖尿病患者约可避免数例心血管事件。使用他汀类药物会增加糖

23、尿病风险可能仅限于具有糖尿病高危因素者。SLD_LPT_140818_4109 有效期：2015年8月17日2014年美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估报告：对无糖尿病患者起始他汀治疗的推荐1.评估糖尿病和CVD风险，在那些糖尿病风险增高的患者中，考虑在他汀治疗前检测快速血糖和糖化血红蛋白（HbA1C）2.强调在他汀治疗前和治疗过程中维持体重、饮食和体育活动的重要性，以降低糖尿病风险，同时也降低CVD风险。每次随访都在标准情况下（禁食、无外套，不穿鞋）测体重，考虑测量腰围。3.根据现行指南使用他汀以降低CVD风险，除非有禁忌症4.如果在治疗中出现糖尿病，根据患者情况考虑减轻体重和降糖药治疗，

24、以控制血糖和HbA1C。酌情考虑提供饮食和行为咨询J Clin Lipidol.2014 May-Jun;8(3 Suppl):S1-S81.SLD_LPT_140818_4109 有效期：2015年8月17日种族差异SLD_LPT_140818_4109 有效期：2015年8月17日阿托伐他汀10-80mg在亚裔和非亚裔人群拥有一致的安全性回顾性分析，入选63项立普妥随机对照研究，共77,949例患者数据，其中3191例为亚裔患者，评估立普妥在亚裔人群与全部研究人群相比的安全性总体安全性不良事件亚裔人群与全部研究人群相似严重不良事件由于不良事件/严重不良事件退出研究治疗相关的严重不良事件亚裔

25、人群非常罕见不良事件（全因死亡和治疗相关）与剂量的相关性无剂量相关性肝脏安全性ALT/AST3倍正常上限亚裔人群与全部研究人群相似肌肉安全性肌病亚裔人群仅1例横纹肌溶解亚裔人群无CK10倍正常上限亚裔人群8例1.Chan J et al.Poster GW23-e2689,presented at the 23rd Great Wall International Congress of Cardiology(GW-ICC)&the Asia Pacific Heart Congress(APHC),October 1114,2012;Beijing,China.2.立普妥产品说明书.2014

26、年7月11日版立普妥产品说明书提示，立普妥偶可引起肌病。详细不良反应及处理请参考说明书SLD_LPT_140818_4109 有效期：2015年8月17日2012年瑞舒伐他汀提交FDA说明书：应充分考虑瑞舒伐他汀的人种差异在亚洲人群，由于血浆浓度的增加，建议使用瑞舒伐他汀5mg/d为起始剂量。用20mg/d治疗亚裔人群仍没有足够控制血脂时，应该考虑系统暴露增加的风险药代动力学研究表明，瑞舒伐他汀在亚洲人群中的血药浓度对比白种人约增加2倍http:/www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search

27、.Label_ApprovalHistory#apphistSLD_LPT_140818_4109 有效期：2015年8月17日EMA（欧盟药品管理局）：瑞舒伐他汀40mg禁用于亚裔人群1.2013 Crestor PI revised August 20142.CRESTOR SmPC May 2013 available at http:/www.medicines.org.uk/emc/document.aspx?documentid=11976#2013 瑞舒伐他汀英文说明书 1 2013 Electronic Medicine Compendium(UK)英国电子药品摘要28.8 亚

28、裔患者.药理学研究证实，瑞舒伐他汀在亚裔人群的血药浓度是高加索人群的2倍，用于亚裔人群需要调整剂量.2.4 亚裔患者使用剂量.由于在亚裔人群中瑞舒伐他汀血药浓度增加，因此瑞舒伐他汀在亚裔人群的起始剂量为5mg.RaceIncreased systemic exposure has been seen in Asian subjects.The recommended start dose is 5 mg for patients of Asian ancestry.The 40 mg dose is contraindicated in these patients.瑞舒伐他汀在亚裔人群中推荐起始剂量为5mg，40mg禁用于亚裔人群.SLD_LPT_140818_4109 有效期：2015年8月17日总 结2014年美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估报告对他汀安全性做出小结：他汀安全专家小组再次肯定他汀治疗的安全性大多数患者需要他汀治疗，他汀治疗的获益超过其潜在风险他汀治疗的绝对获益与患者的基础风险相关仅在那些基础风险非常低的患者，他汀治疗的获益可能不超过其不良事件的风险J Clin Lipidol.2014 May-Jun;8(3 Suppl):S1-S81.SLD_LPT_140818_4109 有效期：2015年8月17日谢谢！结束结束