低分子肝素在ACS中的应用讲课讲稿.ppt

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1、低分子肝素在低分子肝素在ACSACS中的应中的应用用Internal Use OnlyInternal Use Only1血栓组成与形成机制血栓组成与形成机制2ACS3法安明的特点法安明的特点2 2Internal Use OnlyInternal Use Only 血栓组成与形成机制血栓组成与形成机制3 3Internal Use OnlyInternal Use Only血栓形成的条件血栓形成的条件内皮细胞或者血管壁损伤血液流变学因素血液淤积、流速变慢血液成分的变化高凝状态接触激活、组织因子释放4 4Internal Use OnlyInternal Use Only 血栓的形成血栓的形成

2、凝血酶是血管损伤、凝血激活和血小板激活的纽带 胶原胶原 组织组织因子因子凝血酶凝血酶IIa血小板血小板激活激活凝血酶原凝血酶原IIADPTXA2凝血凝血瀑布瀑布THROMBUS纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白血小板血小板聚集聚集Thrombin is a critical mediator in coagulationElicits multiple responses in platelets5 5Internal Use OnlyInternal Use Only不稳定斑块危险因素危险因素脑梗死脑梗死TIA心肌梗死心肌梗死UA外周动脉外周动脉疾病疾病血血 管管 事事 件件破裂破裂血栓形

3、成血栓形成6 6Internal Use OnlyInternal Use OnlyXIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白XaVIIIaVa 内源性凝血系统内源性凝血系统（接触性血栓途径）（接触性血栓途径）外源性凝血系统外源性凝血系统（自身血栓途径）（自身血栓途径）凝血系统凝血系统XIIa7 7Internal Use OnlyInternal Use OnlyXa启动阶段启动阶段少量凝血酶少量凝血酶IXIIIXIXaIIaVIIIXVIIaTFVVaXXa损伤部位损伤部位Monroe DM et al.Arterioscler Thromb Biol 2002

4、;22:1381-9Monroe DM et al.Arterioscler Thromb Biol 2002;22:1381-9TFPIor AT成纤维细胞成纤维细胞vWF血小板血小板活化活化8 8Internal Use OnlyInternal Use OnlyXIa少量凝血酶少量凝血酶IIaVVIIIvWFvWFVIIIaIXVaIXXIa活化的血小板活化的血小板爆破阶段爆破阶段Monroe DM et al.Arterioscler Thromb Biol 2002;22:1381-9Monroe DM et al.Arterioscler Thromb Biol 2002;22:1

5、381-99 9Internal Use OnlyInternal Use OnlyIXaVIIIaIXVaIXXIaIX活化的血小板活化的血小板XXa大量凝血酶大量凝血酶大量凝血酶大量凝血酶IIaIIaIIaIIaIIaIIaIIaIIaIIaIIaII形成阶段形成阶段Monroe DM et al.Arterioscler Thromb Biol 2002;22:1381-9Monroe DM et al.Arterioscler Thromb Biol 2002;22:1381-91010Internal Use OnlyInternal Use OnlyXIaIXaVIIa-IIIII

6、a纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白XaVIIIaVa 内源性凝血系统内源性凝血系统（接触性血栓途径）（接触性血栓途径）外源性凝血系统外源性凝血系统（自身血栓途径）（自身血栓途径）ACT ACT 与与 aPTTaPTTXIIaACTACT：白陶土白陶土+全血全血aPTTaPTT：白陶土白陶土+血浆血浆1111Internal Use OnlyInternal Use OnlyXIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白XaVIIIaVa 内源性凝血系统内源性凝血系统（接触性血栓途径）（接触性血栓途径）外源性凝血系统外源性凝血系统（自身血栓途径）（自身血栓途径）抗凝系

7、统抗凝系统XIIa抗凝血酶III蛋白蛋白C/C/蛋白蛋白S S组织因子途径抑制物1212Internal Use OnlyInternal Use Only1313Internal Use OnlyInternal Use Only肝素类药物作用机制肝素类药物作用机制1414Internal Use OnlyInternal Use Only目前临床常用静脉抗凝药物分类目前临床常用静脉抗凝药物分类v普通肝素：普通肝素：v低分子肝素：法安明低分子肝素：法安明 克塞克塞 速碧林速碧林v戊糖：磺达肝素钠戊糖：磺达肝素钠v水蛭素类：比伐卢丁水蛭素类：比伐卢丁 1515Internal Use Only

8、Internal Use Only常用抗凝药物抗凝特性常用抗凝药物抗凝特性v普通肝素：普通肝素：有相似的抗有相似的抗Xa与与IIa活性活性v低分子肝素：法安明低分子肝素：法安明 克塞克塞 速碧林速碧林 抗抗Xa大于大于IIa活性活性v戊糖：磺达肝素钠戊糖：磺达肝素钠 只有抗只有抗Xa活性活性v水蛭素类：比伐卢丁水蛭素类：比伐卢丁 阿加曲班阿加曲班 只有抗只有抗IIa活性活性1616Internal Use OnlyInternal Use OnlyACS的概念的概念 在冠状动脉粥样硬化病变的基础上，病变斑块不稳定，继而破裂形成急性血栓，引起冠脉完全或不完全闭塞，导致冠脉内血流减少，而引起的一系

9、列病理生理过程的临床综合征。1717Internal Use OnlyInternal Use Onlymod.nach Ross R,N Engl J Med 340(1999)&Falk et al.,Circulation 92(1995)纤维帽形成巨嗜细胞积聚坏死核心形成血管壁有脂核的冠状动脉斑块动脉粥样硬化的病理动脉粥样硬化的病理不不稳定的有纤维帽的斑块稳定的有纤维帽的斑块1818Internal Use OnlyInternal Use Onlyadventitialipid corelipid corethrombus不稳定性冠状动脉疾病不稳定性冠状动脉疾病血栓形成，并且伸入管血

10、栓形成，并且伸入管腔和斑块内部腔和斑块内部1919Internal Use OnlyInternal Use OnlyACSACS的病理生理基础的病理生理基础Fuster V et al NEJM 1992;326:310318Davies MJ et al Circulation 1990;82(Suppl II):II38,II46破裂较大破裂较大破裂较小破裂较小附壁血栓附壁血栓(不稳定性心绞痛不稳定性心绞痛/非非ST段抬高性心梗段抬高性心梗)阻塞性栓塞阻塞性栓塞(ST段抬高性心梗段抬高性心梗)动脉粥样硬动脉粥样硬化斑块化斑块斑块破裂斑块破裂栓塞栓塞动脉粥样斑块进展动脉粥样斑块进展2020

11、Internal Use OnlyInternal Use Only急性冠脉综合征急性冠脉综合征2121Internal Use OnlyInternal Use OnlyACS治疗策略专题治疗策略专题2222Internal Use OnlyInternal Use OnlyACS治疗策略专题治疗策略专题2323Internal Use OnlyInternal Use Only不同不同LMWH的药代学特性的药代学特性1,2LMWHs亭扎肝素达肝素达肝素Enoxaparin平均分子量平均分子量6.8kD5.6kD4.5kD抗抗Xa/IIa比值比值1.6-12.1-1 2.8-1峰浓度维持时间

12、峰浓度维持时间34小时小时2.8-3.8小时小时2.7-3.5小时小时半衰期半衰期3.4-4.1小时小时2.8-3.8小时小时3.5-4.1小时小时体内检测不到时间体内检测不到时间24小时小时24小时小时30小时小时1.Pedersen PC,et al.Thromb Res 1991;61:477-87.2.Barrett JS,et al.Thromb Res 2001;101:243-54.肾功能受损时，肾功能受损时，肾功能受损时，肾功能受损时，LMWHLMWHLMWHLMWH分子量越小，分子量越小，分子量越小，分子量越小，清除率越低，蓄积效应越明显清除率越低，蓄积效应越明显清除率越低，

13、蓄积效应越明显清除率越低，蓄积效应越明显Wendy Lim,et al.Thrombosis Research 2005Wendy Lim,et al.Thrombosis Research 20052424Internal Use OnlyInternal Use Only低分子肝素的产生是肝素类药物的进步低分子肝素的产生是肝素类药物的进步 肝素是使用最广泛的抗血栓药物低分子肝素在治疗学上具有方便使用的进步，及其疗效的提高和较少的副作用，在临床上得到了广泛的应用 化学或酶学的解聚作用生产普通肝素分子量分布为5000-35000D低分子肝素分子量分布为2000-8000D法安明额外的Ultim

14、ol TM提纯步骤Guidelines on the use and monitoring of heparin.British Committee for Standards in HaematologyRef.01:2-3页2525Internal Use OnlyInternal Use Only独特工艺，精确提纯独特工艺，精确提纯法安明分子量分布相对更为集中法安明分子量分布相对更为集中高效凝胶渗透色谱法测定不同低分子肝素的分子量分布曲线分子量分布在3000-8000D之间法安明:71.5%依诺肝素:50.2%那屈肝素:62.8%Hiroaki KOMATSU,et al.Biol.Ph

15、arm.Bull.1993;16(12):1189-11932626Internal Use OnlyInternal Use Only理想的分子量分布理想的分子量分布 法安明具有较低的低分子片段法安明具有较低的低分子片段低分子量片段(2500D)抗Xa和IIa活性很弱法安明仅含4%的低分子 量片段Rodger L.Bick,et al.Clin.Appl.Thrombosis/Hemostasis,1999;5(Suppl.1):S63-S662727Internal Use OnlyInternal Use Only理想的分子量分布理想的分子量分布 法安明具有较低的高分子片段法安明具有较低

16、的高分子片段高分子量片段(7500D)影响抗Xa和IIa活性高分子量片段可能增加出血倾向和肝素诱导的血小板减少症(HIT)的发生Rodger L.Bick,et al.Clin.Appl.Thrombosis/Hemostasis,1999;5(Suppl.1):S63-S662828Internal Use OnlyInternal Use Only卓越的抗凝活性卓越的抗凝活性 法安明具有较高的抗法安明具有较高的抗XaXa活性活性Rodger L.Bick,et al.Hematol Oncol Clin N Am.2005;19:1-512929Internal Use OnlyInter

17、nal Use Only卓越的抗凝活性卓越的抗凝活性 法安明具有较高的抗法安明具有较高的抗IIaIIa活性活性Rodger L.Bick,et al.Hematol Oncol Clin N Am.2005;19:1-513030Internal Use OnlyInternal Use Only法安明抗动脉血栓的循证医学历程法安明抗动脉血栓的循证医学历程 199619971999FRISC:开创低分子肝素治疗开创低分子肝素治疗UCAD的先河的先河 LANCETFRIC:在不稳定心绞痛和非在不稳定心绞痛和非Q波心梗的急性治疗中，波心梗的急性治疗中，低分子肝素法安明一天两次皮下注射，可以替代普低

18、分子肝素法安明一天两次皮下注射，可以替代普通肝素进行抗凝治疗通肝素进行抗凝治疗 CIRCULATIONFRISC II:在在UCAD延长期延长期(7-45天天)抗凝治疗中，抗凝治疗中，法安明是唯一确定了最佳治疗剂量和疗程的低分子法安明是唯一确定了最佳治疗剂量和疗程的低分子肝素，法安明延长抗凝有效且安全肝素，法安明延长抗凝有效且安全 LANCET/Eur Heart JFRISC study group.Lancet.1996;347:561-568 Klein W,et al.Circulation.1997;96:61-68FRISC II Investigators.Lancet 1999

19、;354:708-715 Husted S.E,et al.Eur Heart J.2002;23:1213-12183131Internal Use OnlyInternal Use Only20012003法安明抗动脉血栓的循证医学历程法安明抗动脉血栓的循证医学历程 GUSTO IV ACS:对未接受早期血运重建治疗对未接受早期血运重建治疗的急性冠脉综合征的急性冠脉综合征(ACS)高危患者，法安明联合高危患者，法安明联合阿昔单抗可减少死亡和心梗复合终点阿昔单抗可减少死亡和心梗复合终点 LANCET法安明较普通肝素可显著减少血运重建血管和法安明较普通肝素可显著减少血运重建血管和支架的再狭窄，

20、同时不增加出血并发症支架的再狭窄，同时不增加出血并发症 KJIMThe GUSTO IV-ACS Investigators Lancet 2001;357:1915-1924Young Joon Hong,et al.The Korean Journal of Internal Medicine.2003;18:167-1733232Internal Use OnlyInternal Use Only2007ESC2007ESC特别提出应关注抗凝出血问题特别提出应关注抗凝出血问题评估出血风险是制定治疗方案非常重要的一步。评估出血风险是制定治疗方案非常重要的一步。(I-B)出血风险与以下因素相

21、关：出血风险与以下因素相关：(I-B)过度或过量抗栓 几种抗栓药物的联合使用不同抗凝药物的转换 老年抗栓药物的使用疗程 体重过轻肾功能不全 女性介入治疗情况 血红蛋白基线European Heart Journal 2007;28:1598-1660Ref.20：第34页3333Internal Use OnlyInternal Use Only法安明具有值得信赖的安全性法安明具有值得信赖的安全性 较低的较低的HIT发生率发生率HIT：肝素诱导的血小板减少症Rodger L.Bick,et al.Hematol Oncol Clin N Am.2005;19:1-513434Internal

22、Use OnlyInternal Use OnlyFDA批准法安明可用于老年患者批准法安明可用于老年患者法安明具有值得信赖的安全性法安明具有值得信赖的安全性 法安明的临床研究显示，法安明的临床研究显示，65岁老年患者岁老年患者(n=5516)或或75 岁老年患者岁老年患者(n=2237)使用法安明与年轻人使用使用法安明与年轻人使用法安明，疗效总体上没有差异。法安明上市后的调查法安明，疗效总体上没有差异。法安明上市后的调查和文献报道未显示在老年人和年轻人中应用法安明具和文献报道未显示在老年人和年轻人中应用法安明具有安全性的差异有安全性的差异法安明美国2007版说明书3535Internal Us

23、e OnlyInternal Use Only法安明具有值得信赖的安全性法安明具有值得信赖的安全性 荟萃分析显示：与阿司匹林联合应用，法安明与安慰剂相比不会增荟萃分析显示：与阿司匹林联合应用，法安明与安慰剂相比不会增加出血风险加出血风险Carin Larsson-Backstrom,Christina Sandstrom and Carin Fellenius Department of Cardiovascular Disease and Growth Hormone and Department of Biostatistics,Clinical Research,Pharmacia AB

24、,Stockholm,Sweden.n.s.:非显著性3636Internal Use OnlyInternal Use Only结结 论论IMS数据(FRAGMIN),http:/Ref.25：法安明具有理想的分子量分布和卓越的抗凝疗效法安明具有理想的分子量分布和卓越的抗凝疗效法安明自法安明自1985年成为第一个用于临床的低分子肝素以来，年成为第一个用于临床的低分子肝素以来，拥有充分的抗动静脉血栓的循证医学证据，其中多项大型拥有充分的抗动静脉血栓的循证医学证据，其中多项大型 临床研究都是开拓积累低分子肝素临床应用经验的里程碑临床研究都是开拓积累低分子肝素临床应用经验的里程碑法安明在出血风险、法安明在出血风险、HIT发生率及应用于老年患者等发生率及应用于老年患者等 方面都体现了值得信赖的安全性方面都体现了值得信赖的安全性法安明有着卓越的性价比法安明有着卓越的性价比3737结束结束