儿童EB病毒感染--儿科业务学习说课材料.ppt

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1、儿童儿童EBEB病毒感染病毒感染-儿科业儿科业务学习务学习19641964年年EpsteinEpstein、BarrBarr和和AchongAchong在在BurkittBurkitt淋巴淋巴瘤瘤细胞系胞系观察到病毒察到病毒颗粒，称粒，称为Epstein-BarrEpstein-Barr病毒（病毒（EBVEBV），又名人），又名人类疱疹病毒疱疹病毒4 4型（型（HHV-HHV-4 4）。）。EBVEBV属于属于-疱疹病毒疱疹病毒亚科淋巴浅科淋巴浅隐病毒属，病毒属，是双是双链DNA病毒。病毒。宿主：人宿主：人类病毒病毒结构构 EB病毒（病毒（Epstein-Barr virus，EBV）Epst

2、einEpstein和和BarrBarr于于19641964年从非洲儿童恶性淋巴瘤年从非洲儿童恶性淋巴瘤(Burkitts lymphoma)(Burkitts lymphoma)细胞培养中最早发现，细胞培养中最早发现，主要侵犯主要侵犯B B细胞。细胞。感染机制感染机制目前目前还未完全未完全阐明明主要感染主要感染B B细胞胞一般一般认为EBVEBV通通过相关病毒蛋白吸附于相关病毒蛋白吸附于B B细胞表面，从而感染并胞表面，从而感染并转化化B B细胞。胞。转化后的化后的B B细胞引起胞引起CTLCTL的免疫的免疫应答。答。CTLCTL的免疫的免疫应答答EBEB病毒感染，病毒感染，临床床发病的主要

3、原因。病的主要原因。EBV的增殖性感染的增殖性感染病毒增殖，感染病毒增殖，感染细胞溶解死亡胞溶解死亡增殖性感染相关抗原增殖性感染相关抗原 EBVEBV早期抗原（早期抗原（EAEA）非非结构蛋白，具构蛋白，具DNADNA多聚多聚酶活性活性 EBVEBV衣壳抗原（衣壳抗原（VCAVCA）与病毒与病毒DNADNA组成成EBVEBV的核衣壳的核衣壳 EBVEBV膜抗原（膜抗原（MAMA）EBVEBV的中和抗原的中和抗原（gp320gp320）6EBV非增殖性感染非增殖性感染包括：包括：潜伏感染潜伏感染 恶性性转化化 潜伏感染相关抗原潜伏感染相关抗原 EBVEBV核抗原（核抗原（EBNAEBNA）感染和

4、感染和转化的化的B B细胞核内均可胞核内均可检出出 潜伏感染膜蛋白（潜伏感染膜蛋白（LMPLMP）潜伏感染潜伏感染B B细胞胞的表面抗原的表面抗原7EBEB病毒病毒仅能在能在B B淋巴淋巴细胞中增殖，可使其胞中增殖，可使其转化，能化，能长期期传代。被病毒感染的代。被病毒感染的细胞具有胞具有EBVEBV的基因的基因组，并可，并可产生各种抗原，已确定生各种抗原，已确定的有：的有：EBVEBV核抗原（核抗原（EBNAEBNA），早期抗原），早期抗原（EAEA），膜抗原（），膜抗原（MAMA），衣壳抗原），衣壳抗原（VCAVCA），淋巴），淋巴细胞胞识别膜抗原膜抗原(LYDMA(LYDMA）免疫性免疫

5、性人体感染人体感染EBVEBV后能后能诱生抗生抗EBNAEBNA抗体，抗抗体，抗EAEA抗抗体，抗体，抗VCAVCA抗体及抗抗体及抗MAMA抗体。已抗体。已证明抗明抗MAMA抗抗原的抗体能中和原的抗体能中和EBVEBV。上述体液免疫系。上述体液免疫系统能阻能阻止外源性病毒感染，却不能消止外源性病毒感染，却不能消灭病毒的潜伏病毒的潜伏感染。一般感染。一般认为细胞免疫胞免疫(如如T T淋巴淋巴细胞的胞的细胞毒反胞毒反应)对病毒活化的病毒活化的“监视”和清除和清除转化的化的B B淋淋细胞起关胞起关键作用。作用。致病性致病性vEBEB病毒在人群中广泛感染病毒在人群中广泛感染v我国我国3 35 5岁儿童

6、感染率达儿童感染率达90%90%以上以上v主要通主要通过唾液唾液传播，也可播，也可经输血血传染染vEBEB病毒在口咽部上皮病毒在口咽部上皮细胞内增殖，然后胞内增殖，然后感染感染B B淋巴淋巴细胞胞v感染感染B B细胞胞进入血循入血循环可造成全身性感染可造成全身性感染v病毒可病毒可长期潜伏期潜伏10EBV相关疾病相关疾病(一一)非非肿瘤性疾病瘤性疾病 (二二)肿瘤性疾病瘤性疾病 (三三)其它疾病其它疾病 非肿瘤性疾病1 1传染性染性单核核细胞增多症胞增多症(Infectionmononucleosis.IM)(Infectionmononucleosis.IM)是目前所知道的由是目前所知道的由E

7、BVEBV直接引起的唯一疾病直接引起的唯一疾病 典型症状：典型症状：发热、咽痛、皮疹、肝脾淋巴、咽痛、皮疹、肝脾淋巴结 肿大大 ，外周血，外周血单核核细胞和淋巴胞和淋巴细胞胞显著增多，其著增多，其中多中多为异形淋巴异形淋巴细胞。胞。免疫缺陷患者可免疫缺陷患者可发生致死性生致死性IMIM，75%75%的患儿在出的患儿在出生后数周死于生后数周死于IMIM，幸存者易患者，幸存者易患者恶性淋巴瘤和低性淋巴瘤和低免疫球蛋白血症。免疫球蛋白血症。2 2慢性活慢性活动性性EBEB病毒感染（病毒感染（Chronic active Chronic active EBV infectionEBV infectio

8、n）由EB病毒引起的淋巴组织增殖性疾病继发于原发EB病毒感染外周血中检测到高EBV-DNA载量和异常的EBV抗体，受损组织内检测到EBV编码的RNA和蛋白没有已知的免疫缺陷 3 3、X X性性连锁淋巴淋巴细胞增生胞增生综合征（合征（XLPXLP）是一种罕是一种罕见的与的与X X染色体相关的免疫缺陷性疾染色体相关的免疫缺陷性疾病，病，仅见于男孩于男孩。4 4病毒相关性噬血病毒相关性噬血细胞增多症胞增多症 这是一种反是一种反应性性组织细胞增多症。胞增多症。主要主要临床表床表现：高：高热，肝、脾、淋巴，肝、脾、淋巴结肿大。大。肝功能异常，凝血障碍，外周血常肝功能异常，凝血障碍，外周血常规全血全血细胞

9、减少、无异形淋巴胞减少、无异形淋巴细胞，骨髓中吞噬胞，骨髓中吞噬红细胞胞现象多象多见。血清学。血清学检查有抗有抗VCA-IgGVCA-IgG和抗和抗VCA-IgMVCA-IgM、抗、抗EA-IgGEA-IgG增高增高,但抗但抗EBNAEBNA抗体缺乏。抗体缺乏。肿瘤性疾病 EBVEBV致瘤致瘤谱大，可引起多种淋巴瘤大，可引起多种淋巴瘤淋巴瘤淋巴瘤类:Burkitts:Burkitts淋巴瘤，霍奇金病，非霍淋巴瘤，霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤等；奇金淋巴瘤等；上皮性上皮性肿瘤瘤类：鼻咽癌，胃腺癌，肺癌，：鼻咽癌，胃腺癌，肺癌，乳癌，大乳癌，大肠癌等；癌等；新近研究新近研究发现在胸腺瘤、胆管癌、平滑肌

10、在胸腺瘤、胆管癌、平滑肌瘤、肝肉瘤中也可以瘤、肝肉瘤中也可以检测出出EBVEBV。传染性单核细胞传染性单核细胞 增多症增多症Infectious Infectious mononucleosismononucleosis1.定定义 由由EBEB病毒引起的一种急性或病毒引起的一种急性或亚急性急性淋巴淋巴细胞良性增生的胞良性增生的传染病。染病。2.流行病学流行病学传染源：传染源：患者、隐性感染者、携带者患者、隐性感染者、携带者传播途径传播途径:唾液传播，偶尔输血感染唾液传播，偶尔输血感染流行病学流行病学两个流行病学特点在发达国家，有两个感染高峰第一个：学龄前1-6岁第二个：青春期和青年14-20岁

11、，最终80%-90%成人被感染在发展中国家感染发生早，两岁时90%血清阳转。3.发病机理病机理 EB EB 咽喉部咽喉部 血液血液 全身全身 病毒病毒 淋巴淋巴结 病毒血症病毒血症 淋巴系淋巴系统 B B细胞胞 T T胞毒性胞毒性 B B细胞胞 EBVEBV受体受体 防御反防御反应 效效应细胞胞 （EBVEBV感染）感染）(表面抗原改表面抗原改变）（CTLCTL）（异常淋巴（异常淋巴细胞）胞）唾液唾液侵侵 犯犯形细胞形细胞 细细成成破破 坏坏累及累及3.发病机理病机理从感染EBV到首发症状出现，潜伏期大约30-50天。在口咽部上皮细胞、扁桃体腺窝上皮细胞和B淋巴细胞中的病毒增殖感染导致病毒复制

12、和高水平的唾液传播，感染B细胞进入血循环可造成全身感染EBV感染1年后，病毒复制和唾液传播水平会下降，但会持续终身3.发病机理病机理EBV在B淋巴细胞中潜伏感染，导致全身的感染，同时可以终身潜伏感染在B淋巴细胞中，因为在潜伏感染状态下，B淋巴细胞仅表达很少量的EBV基因，因此可以逃避免疫监视细胞的监视。传染性单核细胞增多症的CD4+和CD8+T细胞对EBV免疫反应十分强烈，细胞免疫反应可以局限EBV的初次感染和控制慢性EBV感染。4.病理病理表表现为淋巴淋巴组织的良性增生的良性增生1.1.肝肝脏：间质性改性改变2.2.脾脾脏：脾：脾窦及脾髓内充及脾髓内充满变异淋巴异淋巴细胞胞3.3.淋巴淋巴结

13、：淋巴：淋巴细胞及巨噬胞及巨噬细胞高度增生胞高度增生4.4.其他：神其他：神经系系统、心、心、肾、肺、皮肤、肺、皮肤 （异常的多形性淋巴（异常的多形性淋巴细胞浸胞浸润）5.临床表床表现潜伏期潜伏期3050天，儿童天，儿童515天天（1）发热：约）发热：约1周，重者周，重者2周或更久，幼儿可不明显。周或更久，幼儿可不明显。（2）咽峡炎：）咽峡炎：50有灰白色渗出物，有灰白色渗出物，25上腭有瘀点，上腭有瘀点，部分病例合并链球菌感染。部分病例合并链球菌感染。（3）淋巴结肿大：任何淋巴结均可受累，颈部淋巴结）淋巴结肿大：任何淋巴结均可受累，颈部淋巴结大最常见。大最常见。（4）脾脏肿大：）脾脏肿大：5

14、0的病例可伴脾大，持续的病例可伴脾大，持续23周。周。(5)肝脏肿大：发生率约肝脏肿大：发生率约1015。（6）皮疹：可出现多样性皮疹，如红斑、斑丘疹或麻）皮疹：可出现多样性皮疹，如红斑、斑丘疹或麻疹。疹。（7）其他：）其他：50病例可有眼睑水肿。病例可有眼睑水肿。（8）呼吸不畅，打鼾，咽痛明显，口气特别重。）呼吸不畅，打鼾，咽痛明显，口气特别重。并并发症症1.神神经系系统 神神经系系统并并发症是早期症是早期传染性染性单核核细胞增多症死亡的首要因素。被波及胞增多症死亡的首要因素。被波及时主要表主要表现为急性急性脑膜炎、神膜炎、神经根炎、根炎、脑干干脑炎等，其炎等，其发生率生率约1%1%，通常通

15、常发生于起病后生于起病后1 13 3 周；周；临床表床表现为头痛、眩痛、眩晕、失眠、惊厥、昏迷、偏、失眠、惊厥、昏迷、偏瘫、脑膜刺激征等。偶可出膜刺激征等。偶可出现急性小急性小脑综合征、合征、横横贯性脊髓炎，表性脊髓炎，表现为言言语不清、眼球震不清、眼球震颤、步、步态蹒跚、共跚、共济失失调、截、截瘫等。出等。出现神神经系系统并并发症的症的虽病情病情较重，但大多数重，但大多数患者可完全恢复，且很少留后患者可完全恢复，且很少留后遗症。症。传染性染性单核核细胞增多症偶可因抑制免疫而胞增多症偶可因抑制免疫而激活潜在的麻疹病毒，激活潜在的麻疹病毒，导致致亚急性硬化性急性硬化性全全脑炎炎并并发症症2.呼吸

16、系统 约占5%，主要为肺门淋巴结肿大和肺部出现斑点状阴影，少数伴胸腔积液。患者可出现干咳，抗菌药物治疗无效，病理变化与其他病毒性肺炎相似，一般在14 周内自行消退。3.心血管系统 并发心肌炎时心电图示T 倒置、低平及P-R 间闭期延长，并可致猝死，尸检发现心肌纤维呈严重坏死性炎症改变。并并发症症4,。肾脏：可累及肾实质与间质，急性肾炎的发生率可高达13%，临床表现似一般肾炎，主要表现为迅速出现的水肿、尿中出现蛋白、颗粒管型和细胞管型，尚可引起一过性尿素氮、肌酸酐升高，但急性肾功能衰竭罕见，肾脏病变一般可逆，预后良好。并并发症症5.腮腺肿大 多见于病程1 周左右，为双侧性，伴中度压痛，不化脓，约

17、1周消退。其他并发症尚有胃肠道出血、心包炎、冠脉增宽，溶血性贫血、粒细胞缺乏症、血小板减少症、继发感染、脾破裂等。6.其他 约30%患者可并发咽峡部溶血性链球菌感染。脾破裂发生率约0.2%，通常多见于疾病的1021 天内。约6%的患者并发心肌炎。6.实验室室检查1.1.外周血象外周血象 WBCWBC总数升高，淋巴数升高，淋巴细胞增多胞增多50%,50%,血血小板小板计数常数常见减少。减少。异常淋巴异常淋巴细胞大胞大于于10%10%或或绝对值大于大于1.0101.0109 9/L/L2.血清学血清学检查：EBEB病毒病毒标志物志物检测 1.1.嗜异性凝集嗜异性凝集试验 ：IgMIgM型嗜异性抗体

18、，可凝集型嗜异性抗体，可凝集绵羊或羊或马红细胞，效价高于胞，效价高于1 1：6464，经豚鼠豚鼠肾吸收后仍阳性可吸收后仍阳性可诊断。一般断。一般510的病例在学龄的病例在学龄前儿童前儿童IM中只有中只有41.8诊断指南诊断指南（1）下列临床症状中的）下列临床症状中的3项：发热、咽峡炎、项：发热、咽峡炎、颈淋巴结大、肝脏肿大、脾脏肿大：颈淋巴结大、肝脏肿大、脾脏肿大：（2）下列）下列4条实验室检查中任一项：条实验室检查中任一项：抗抗EBV-CA-IgM和抗和抗EBV-CA-IgG抗体阳抗体阳性，且抗性，且抗EBV-NA-IgG阴性；阴性；抗抗EBV-CA-IgM阴性，但抗阴性，但抗EBV-CA-

19、IgG抗体阳性，且为低亲合力抗体。抗体阳性，且为低亲合力抗体。嗜异凝集抗体阳性。嗜异凝集抗体阳性。外周血异型淋巴细胞比例外周血异型淋巴细胞比例10。同时满足以上同时满足以上2条者可以诊断为条者可以诊断为EBV-IM8.鉴别诊断断化脓性扁桃体炎化脓性扁桃体炎：链球菌、链球菌、MPMP等等类类传传染染性性单单核核细细胞胞增增多多症症：多多与与CMVCMV、弓弓形形体体有有关关病毒性肝炎病毒性肝炎川崎病川崎病恶性组织细胞病恶性组织细胞病传单与其他疾病鉴别GABHS感染19751975年通年通过研究研究500500例例传染性染性单核核细胞增多症的胞增多症的报告告11发现，3030的患者存在的患者存在A

20、 A组-溶血性溶血性链球菌（球菌（GABHSGABHS）咽炎，）咽炎，0.20.2存在扁桃体周存在扁桃体周围脓肿，0.20.2存在脾破裂，和存在脾破裂，和0.20.2存在存在风湿湿热。19761976年及年及19831983年另外两个通年另外两个通过研究超研究超过100100名名传染性染性单核核细胞增多症患者的胞增多症患者的报告告22发现GABHSGABHS咽炎率只有咽炎率只有3%3%至至4 4。1.Hoagland RJ.Infectious mononucleosis.Prim Care 1975;2:295-307.2.Chretien JH,Esswein JG.How frequen

21、t is bacterial superinfection of the pharynx in infectious mononucleosis?Observations on incidence,recognition,and management with antibiotics.Clin Pediatr Phila 1976;15:424-7.Merriam SC,Keeling RP.Beta-hemolytic streptococcal pharyngitis:uncommon in infectious mononucleosis.South Med J 1983;76:575-

22、6.）9.治治疗 多呈自限性，多呈自限性，预后良好，治后良好，治疗的主体是支持治的主体是支持治疗，包括充，包括充分水化，非分水化，非类固醇消炎固醇消炎药或或对乙乙酰氨基酚，和氨基酚，和润喉糖或喉糖或喷雾剂。33 支持支持疗法：法：休息、休息、营养支持养支持抗生素：抗生素：提示存在提示存在GABHS感染感染 阿莫西林和氨阿莫西林和氨苄西林西林-麻疹样皮疹肾上腺皮上腺皮质激素激素:严重咽部水重咽部水肿影响呼吸影响呼吸丙种球蛋白丙种球蛋白抗病毒治抗病毒治疗：更昔洛更昔洛韦防治并防治并发症：症：脾大、肝大、脾破裂、肝功能异常、慢性疲脾大、肝大、脾破裂、肝功能异常、慢性疲劳3.MARK H.EBELL.

23、Epstein-Barr Virus Infectious Mononucleosis.American Family Physician.October 1,2004 Volume 70,Number 7 4.蒋建军.更昔洛韦治疗传染性单核细胞增多症32例临床观察.中国现代医学杂志.9.2005.vol15.number9慢性活动性慢性活动性EBV感染感染(CAEBV)原发感染后原发感染后EBV进入潜伏感染状态，机体进入潜伏感染状态，机体保持健康或亚临床状态。少数无明显免疫保持健康或亚临床状态。少数无明显免疫缺陷的个体，原发缺陷的个体，原发EBV感染后病毒持续活感染后病毒持续活动性复制、不进

24、入潜伏感染状态，或处于动性复制、不进入潜伏感染状态，或处于潜伏感染状态下的潜伏感染状态下的EBV可再次激活并且大可再次激活并且大量复制、机体再次进入病理状态，表现为量复制、机体再次进入病理状态，表现为IM症状持续存在或退而复现，伴发多脏器症状持续存在或退而复现，伴发多脏器损害或间质性肺炎、视网膜眼炎等严重并损害或间质性肺炎、视网膜眼炎等严重并发症，称为发症，称为CAEBV。CAEBV预后较差，预后较差，部分最后并发淋巴瘤。部分最后并发淋巴瘤。慢性活动性慢性活动性EBV感染感染(CAEBV)临床特点：临床特点：CAEBV的临床表现多种多样，的临床表现多种多样，主要有发热、肝脏肿大、脾脏肿大、肝功

25、主要有发热、肝脏肿大、脾脏肿大、肝功能异常、血小板减少症、贫血、淋巴结病、能异常、血小板减少症、贫血、淋巴结病、蚊虫过敏、皮疹、皮肤牛痘样水疱、腹泻蚊虫过敏、皮疹、皮肤牛痘样水疱、腹泻及视网膜炎。病程中可出现严重的合并症，及视网膜炎。病程中可出现严重的合并症，包括包括HLH、恶性淋巴瘤、恶性淋巴瘤、DIC、肝功能衰、肝功能衰竭、消化道溃疡或穿孔、冠状动脉瘤、中竭、消化道溃疡或穿孔、冠状动脉瘤、中枢神经系统症状、心肌炎、间质性肺炎及枢神经系统症状、心肌炎、间质性肺炎及白血病。白血病。慢性活动性慢性活动性EBV感染感染(CAEBV)诊断指南：诊断诊断指南：诊断CAEBV可参考如下标准：可参考如下标

26、准：1、持续或反复发作的传染性单核细胞增多、持续或反复发作的传染性单核细胞增多症类似症状和体征：一段来说，下述症状症类似症状和体征：一段来说，下述症状持续持续3个月以上方可诊断个月以上方可诊断CAEBV，包括发，包括发烧、持续性肝功能损害、多发性淋巴结病、烧、持续性肝功能损害、多发性淋巴结病、肝脾肿大、全血细胞减少、视网膜炎、间肝脾肿大、全血细胞减少、视网膜炎、间质性肺炎、牛痘样水疱及蚊虫过敏等，质性肺炎、牛痘样水疱及蚊虫过敏等，慢性活动性慢性活动性EBV感染感染(CAEBV)2、EBV病感染及引起组织病理损害的证据：病感染及引起组织病理损害的证据：下述标准下述标准l条即可诊断条即可诊断CAE

27、BV：(1)血清血清EBV抗体滴度异常增高，包括抗抗体滴度异常增高，包括抗VCA-IgGl:640或抗或抗EA-IgGl:160，VCA/EA-IgA阳性：阳性：（2）在感染的组织或外周血中检测出）在感染的组织或外周血中检测出EBER-l阳性细胞；阳性细胞；（3）外周血）外周血PBMC中中EBV-DNA水平高于水平高于102.5拷贝拷贝/g DNA，（4）受累组织中）受累组织中EBV-EBERS原位杂交或原位杂交或EBV-LMPl免疫组化染色阳性：免疫组化染色阳性：（5）Southern杂交在组织或外周血中检测出杂交在组织或外周血中检测出EBV-DNA：3、排除目前已知疾病所致的上述临床表现、

28、排除目前已知疾病所致的上述临床表现慢性活动性慢性活动性EBV感染感染(CAEBV)治疗原则：目前缺乏统一有效的治疗方案，治疗原则：目前缺乏统一有效的治疗方案，可依具体情况选择个体化治疗方案或采用可依具体情况选择个体化治疗方案或采用综合治疗方案。（综合治疗方案。（1）免疫治疗及化疗：）免疫治疗及化疗：（2）造血干细胞移植：（）造血干细胞移植：（3）抗病毒治疗，）抗病毒治疗，往往无效，可试用更昔洛韦、阿糖腺苷；往往无效，可试用更昔洛韦、阿糖腺苷；（4）干扰素和细胞因子。可用）干扰素和细胞因子。可用或或干扰素干扰素和白介素和白介素2等制剂。等制剂。其他罕其他罕见并并发症症：急性急性间质性性肾炎炎溶血性溶血性贫血血心肌炎和心心肌炎和心脏传导异常异常神神经系系统异常异常颅神神经麻痹麻痹脑炎或炎或脑膜炎膜炎单神神经病病 球后球后视神神经炎炎血小板减少症血小板减少症上呼吸道梗阻上呼吸道梗阻10.防治防治 国内国内试验研制的研制的EBVEBV疫苗，用以疫苗，用以预防防传染性染性单核核细胞增多症，并考胞增多症，并考虑用于非洲儿童用于非洲儿童恶性淋巴瘤和鼻咽癌的免疫性淋巴瘤和鼻咽癌的免疫预防。防。感谢聆听