吐故纳新糖尿病治疗的新靶点上课讲义.ppt

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1、吐故纳新 糖尿病治疗的新靶点目目录录132Outstanding奖奖-解析瘦素解析瘦素:从信号到通路从信号到通路利拉鲁肽利拉鲁肽(GLP-1类似物类似物)相关进展相关进展leptin基因突变基因突变+-leptin受体基因突变受体基因突变+-Leptin是怎样发挥作用的？是怎样发挥作用的？u Leptin受体的信号通路及其在能量平衡和葡萄糖稳定中受体的信号通路及其在能量平衡和葡萄糖稳定中的作用？的作用？uLeptin在大脑中哪些神经元发挥上述作用？在大脑中哪些神经元发挥上述作用？Leptin的信号通路的信号通路Leptin的信号通路的信号通路能量平衡能量平衡葡萄糖稳定葡萄糖稳定内分泌功能内分泌

2、功能leptin受体后通路位点突变影响下游功能受体后通路位点突变影响下游功能肥胖？肥胖？糖尿病？糖尿病？利用基因突变研究小鼠利用基因突变研究小鼠lepRb信号通路信号通路多种多种leptin受体后突变模型受体后突变模型/小鼠与小鼠与db/db小鼠的体重和进食相似小鼠的体重和进食相似体重体重进食进食*与与WT组比较组比较/小鼠血糖中度升高小鼠血糖中度升高血糖血糖lepRb-jak2通路通路不影响能量平衡，影响葡萄糖稳定不影响能量平衡，影响葡萄糖稳定葡萄糖葡萄糖进食进食脂肪脂肪lepRb多个磷酸化位点调节葡萄糖稳定和体重多个磷酸化位点调节葡萄糖稳定和体重葡萄糖葡萄糖进食进食脂肪脂肪lepRb变异模

3、型变异模型-SHP2/SOCS3突变突变SHP2/SOCS3突变小鼠体重下降，进食减少突变小鼠体重下降，进食减少体重体重进食进食HFSHP2/SOCS3突变小鼠的突变小鼠的leptin敏感性增加，血糖恢复敏感性增加，血糖恢复正常正常体重体重同时血糖恢复正常同时血糖恢复正常lepRb位点磷酸化调节葡萄糖稳定和体重位点磷酸化调节葡萄糖稳定和体重葡萄糖葡萄糖进食进食脂肪脂肪lepRb变异模型变异模型-STAT5突变突变STAT5突变对体重仅有轻微影响突变对体重仅有轻微影响,基本不影响进食基本不影响进食体重体重 进食进食 STAT5突变可轻微增加脂肪含量突变可轻微增加脂肪含量STAT5突变不影响葡萄糖

4、稳定突变不影响葡萄糖稳定血糖血糖胰岛素胰岛素STAT3是重要调节位点吗？是重要调节位点吗？葡萄糖葡萄糖进食进食脂肪脂肪lepRb变异模型变异模型-STAT3突变突变STAT3突变引起小鼠肥胖突变引起小鼠肥胖体重体重体脂体脂*与与WT组比较组比较,#与与db/db比较比较STAT3突变引起进食增加，而血糖受进食量影响突变引起进食增加，而血糖受进食量影响进食进食血糖血糖STAT3信号通路信号通路直接影响进食和能量平衡，间接影响葡萄糖稳定直接影响进食和能量平衡，间接影响葡萄糖稳定Leptin是怎样发挥作用的？是怎样发挥作用的？u Leptin受体的细胞内信号机制及其在能量平衡和葡萄糖受体的细胞内信号

5、机制及其在能量平衡和葡萄糖稳定中的作用？稳定中的作用？uLeptin在大脑中哪些神经元发挥上述作用？在大脑中哪些神经元发挥上述作用？大脑存在多种表达大脑存在多种表达leptin受体的神经元受体的神经元表达表达lepRb的的PMV神经元在男性和女性中的作用不同：神经元在男性和女性中的作用不同：代谢作用代谢作用vs生殖作用生殖作用PMV敲除敲除LepRb的雌鼠体重增加较雄鼠少的雌鼠体重增加较雄鼠少雌性雌性雄性雄性PMV敲除敲除LepRb的雌鼠血糖明显低于雄鼠的雌鼠血糖明显低于雄鼠雌性雌性雄性雄性表达表达lepRb的的PMV神经元在男性和女性中的作用不同：神经元在男性和女性中的作用不同：代谢作用代谢

6、作用vs生殖作用生殖作用表达表达LepRb的的PMV神经元在男性和女性中的作用不同：神经元在男性和女性中的作用不同：代谢作用代谢作用vs生殖作用生殖作用进入繁殖期进入繁殖期这这些神些神些神些神经经元控制了大元控制了大元控制了大元控制了大脑脑的那些区域？的那些区域？的那些区域？的那些区域？涉及了哪些神涉及了哪些神涉及了哪些神涉及了哪些神经递质经递质？怎怎怎怎样样影响了能量平衡和葡萄糖影响了能量平衡和葡萄糖影响了能量平衡和葡萄糖影响了能量平衡和葡萄糖稳稳定？定？定？定？怎怎怎怎样样作作作作为临为临床治床治床治床治疗疗的靶点？的靶点？的靶点？的靶点？未来研究方向多种表达多种表达LepRbLepRb神

7、经元神经元目目录录132Outstanding奖奖-解析瘦素解析瘦素:从信号到通路从信号到通路利拉鲁肽利拉鲁肽(GLP-1类似物类似物)相关进展相关进展2型糖尿病的治疗面临多方面的挑战型糖尿病的治疗面临多方面的挑战糖尿病诊断糖尿病诊断2型糖尿病进展的型糖尿病进展的附加因素附加因素碳水化合物碳水化合物代谢参数代谢参数时间时间糖尿病前期糖尿病前期糖尿病糖尿病葡萄糖葡萄糖需要药物治疗需要药物治疗糖尿病并发症糖尿病并发症体重体重心血管风险心血管风险低血糖低血糖细胞功能细胞功能理想的干预措施理想的干预措施时间时间正常范围正常范围需要药物治疗需要药物治疗体重体重糖尿病并发症糖尿病并发症葡萄糖葡萄糖心血管心

8、血管风险风险细胞功能细胞功能低血糖低血糖理想的干预措施需要解决上述问题理想的干预措施需要解决上述问题2型糖尿病进展的附型糖尿病进展的附加因素加因素碳水化合物碳水化合物代谢参数代谢参数利拉鲁肽利拉鲁肽每日注射一次的每日注射一次的GLP-1类似物类似物Knudsenetal.JMedChem2000;43:16649;Degnetal.Diabetes2004;53:118794利拉鲁肽对人体具有多重直接的生理作用利拉鲁肽对人体具有多重直接的生理作用肝糖输出肝糖输出运动减少运动减少*动物试验动物试验认知与记忆功能认知与记忆功能*保护与改善功能保护与改善功能脑脑胰岛素分泌胰岛素分泌(葡萄糖依赖性葡萄

9、糖依赖性)细胞敏感性细胞敏感性胰高糖素分泌胰高糖素分泌(细胞，细胞，葡萄糖依赖性葡萄糖依赖性)胰岛素合成胰岛素合成细胞量细胞量*胰腺胰腺肝肝能量摄入能量摄入*胃肠道胃肠道心脏心脏试试验验前前9小小时时，对对2型型糖糖尿尿病病患患者者注注射射利利拉拉鲁肽或安慰剂鲁肽或安慰剂(交叉交叉)检测胰岛素分泌情况检测胰岛素分泌情况利利拉拉鲁鲁肽肽可可使使细细胞胞对对葡葡萄萄糖糖浓浓度度升升高高的的反反应应性性恢恢复复至至健健康康对对照照水平水平Changet al.Diabetes 2003;52:178691单次剂量的利拉鲁肽可恢复单次剂量的利拉鲁肽可恢复细胞的葡萄糖敏感性细胞的葡萄糖敏感性Insuli

10、nsecretionrate(pmol/min/kg)mmol/Lmg/dL024681012144681012葡萄糖葡萄糖安慰剂安慰剂利拉鲁肽利拉鲁肽7.5g/kg健康对照健康对照(n=10)80100140180220120200160DataaremeanSEM;type2diabetespatients(n=10).利拉鲁肽在低血糖水平时不诱导胰岛素分泌利拉鲁肽在低血糖水平时不诱导胰岛素分泌安慰剂安慰剂对应的血糖平台水平对应的血糖平台水平mmol/L(mg/dL)胰岛素分泌率胰岛素分泌率(pmol/kg/min)时间时间(分分)100601201802404.3(77)3.7(67)3

11、.0(54)2.3(41)利拉鲁肽利拉鲁肽Naucket al.Diabetes 2003;52(Suppl.1):A128数据为平均数据为平均SEM;2型糖尿病患者型糖尿病患者(n=11)利拉鲁肽在低血糖时不抑制胰高糖素分泌利拉鲁肽在低血糖时不抑制胰高糖素分泌Adaptedfrom:1.Naucketal.Diabetes2003;52(Suppl1):A128.DataaremeanSEM对应的血糖平台水平对应的血糖平台水平mmol/l(mg/dl)利拉鲁肽利拉鲁肽(体重体重7.5g/kg)(n=11)安慰剂安慰剂(n=11)利拉鲁肽不抑制低血糖诱导的胰高糖素分泌利拉鲁肽不抑制低血糖诱导的

12、胰高糖素分泌1利拉鲁肽葡萄糖输注率与安慰剂相同利拉鲁肽葡萄糖输注率与安慰剂相同1不影响总体低血糖反调节应答不影响总体低血糖反调节应答胰高糖素胰高糖素(pq/ml)分钟分钟06012018024040801201604.3(77)3.7(67)3.0(54)2.3(41)利拉鲁肽增加糖尿病动物模型中利拉鲁肽增加糖尿病动物模型中细胞细胞量量Adaptedfrom:1.Sturiset al.Br J Pharmacol 2003;140:12332.2.Rolinet al.Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E74552.DataaremeanSEM细胞

13、细胞量量(mg/胰腺胰腺)ZDF大鼠大鼠1试验试验6周周05101520对照对照(n=7)利拉鲁肽利拉鲁肽p0.05p=0.0019150g/kgbid(n=8)02468对照对照(n=10)200g/kgbid(n=10)10db/db小鼠小鼠2试验试验2周周利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽促进人胰岛利拉鲁肽促进人胰岛细胞增殖，并减少细胞增殖，并减少IL-1IL-1引起的凋亡引起的凋亡Diabetes2009;58(Suppl.1):A410(P-1592)*对照对照Lira300nM凋亡检测凋亡检测增殖检测增殖检测p0.05p0.05利拉鲁肽可用于利拉鲁肽可用于2 2型糖尿病治疗的不同阶段型糖尿病

14、治疗的不同阶段饮食饮食/锻炼锻炼开始口服药开始口服药加用另一种口服药加用另一种口服药加用第三种口服药加用第三种口服药或开始使用胰岛素或开始使用胰岛素利拉鲁肽单用利拉鲁肽单用vs.SULEAD3利拉鲁肽利拉鲁肽+METvs.SU+METLEAD2利拉鲁肽利拉鲁肽+SUvs.TZD+SULEAD1利拉鲁肽利拉鲁肽+MET+TZDvs.MET+TZDLEAD4利拉鲁肽利拉鲁肽+Met+SUvs.甘精胰岛素甘精胰岛素+Met+SULEAD5利拉鲁肽利拉鲁肽+MET和和/或或SUvs.Exenatide+MET和和/或或SULEAD6 LEAD:Liraglutide Effect and Action

15、 in Diabetes.All studies 26 weeks duration(LEAD 3=52 weeks);all RCT;all with double dummy except LEAD 5 vs.glargine.Marre et al.Diabetes 2008;57(Suppl.1):A4(LEAD 1);Nauck et al,Diabetes Care,published online 10.23 37/dc08-1355(LEAD 2);Garber et al,The Lancet,early online publication,25 Sept 2008(LEA

16、D 3);Zinman et al.Diabetologia 2008;51(Suppl.1):Poster 898(LEAD 4);Russell-Jones et al.Diabetes 2008;57(Suppl.1):A159(LEAD 5);Blonde et al.Can J Diabetes 2008;32(Suppl):A107(LEAD 6).LEAD3单药治疗单药治疗LEAD2联合联合二甲双胍二甲双胍LEAD1联合联合磺脲类磺脲类LEAD4二甲双胍二甲双胍+噻噻唑烷二酮唑烷二酮LEAD5二甲双胍二甲双胍+磺磺脲类脲类随机患者随机患者74610911041533581研究时间

17、研究时间(周周)5226262626年龄年龄(岁岁)53.056.856.155.157.5入组前治疗情况入组前治疗情况36%Diet64%1OAD35%1OAD65%2OAD30%1OAD70%2OAD17%1OAD83%2OAD6%1OAD94%2OAD糖尿病时间糖尿病时间(年年)5.47.47.99.29.4空腹血糖空腹血糖(mM)9.510.09.810.19.2HbA1c(%)8.38.48.48.38.2BMI(kg/m2)33.131.030.033.530.5体重体重(kg)98.888.681.696.385.4LEAD研究研究:基线资料基线资料Marreet al.Diab

18、etes 2008;57(Suppl.1):A4(LEAD1);Naucketal,Diabetes Care,publishedonline10.2337/dc08-1355(LEAD2);Garberetal,The Lancet,earlyonlinepublication,25Sept2008(LEAD3);Zinmanet al.Diabetologia 2008;51(Suppl.1):Poster898(LEAD4);Russell-Joneset al.Diabetes 2008;57Suppl.1):A159(LEAD5).利拉鲁肽显著降低利拉鲁肽显著降低HbA1cGarbe

19、r et al.Lancet 2009;373(9662):47381(LEAD-3);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32:8490(LEAD-2);Marre et al.Diabet Med 2009;26:26878(LEAD-1);Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:1224-30(LEAD-4);Russell-Jones et al.Diabetologia 2009;52:204655(LEAD-5);Buse et al.Lancet 2009;374:3947(LEAD-6)*P0.05vs.对照组对照组LEA

20、D3利拉鲁肽单药治疗长期维持利拉鲁肽单药治疗长期维持HbA1c达标达标(2(2年年)Garber et al.Diabetes 2009*Liraglutide 1.2 mg vs glimepiride,p=0.0376*Liraglutide 1.8 mg vs glimepiride,p=0.00167.5%7.1%6.9%*利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲8mg周血糖控制较差的患者血糖控制较差的患者HbA1c可降低达可降低达2.5%Baseline category of HbA1C Change in HbA1C (%)*p5%327n=21047019222465318

21、52p0.0001p0.0001p0.0001p35kg/m2BMI30kg/m2to35kg/m2BMI25kg/m2to30kg/m2BMI25kg/m2*-0.19*-1.38-0.21*-1.42*-0.35*-1.50*-0.37p0.0001-1.30p0.0001p0.0001p0.0001Liraglutide 1.8 mgPlacebo327n=210375123417187357137*p0.05,*p0.001,*p0.0001 vs baselineHbA1c 的改善也不依赖于基线的改善也不依赖于基线BMISchmidt et al.Diabetologia 2009;

22、52(Suppl.1):S289（Poster 737）LEAD 5FPG(mmol/L)Week180 28122610987Liraglutide 1.8 mg+met+SUInsulin glargine+met+SULiraglutide 1.8 mgLiraglutide 1.2 mg0123PPG reduction(mmol/L)SUcombiLEAD 1 MetcombiLEAD 2 Met+TZDcombiLEAD 4 Met+SUcombiLEAD 5 Mono LEAD 3Liraglutide reduces FPG(before 2 weeks)Mean PPG re

23、duction over 3 mealsMarre et al.Diabetic Med 2009;10.1111/j.1464-5491.2009.02666.x(LEAD-1);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32;8490(LEAD-2);Garber A,et al.Lancet 2009;373(9662):47381(LEAD-3);Zinman et al.Diabetologia 2008;51(Suppl.1):S359(Abstract 898)(LEAD-4);Russell-Jones et al.Diabetes 2008;57(Supp

24、l.1):A159(LEAD 5)利拉鲁肽迅速有效降低空腹和餐后血糖利拉鲁肽迅速有效降低空腹和餐后血糖利拉鲁肽可以降低体重利拉鲁肽可以降低体重Garber et al.Lancet 2009;373(9662):47381(LEAD-3);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32:8490(LEAD-2);Marre et al.Diabet Med 2009;26:26878(LEAD-1);Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:1224-30(LEAD-4);Russell-Jones et al.Diabetologia 2009

25、;52:204655(LEAD-5);Buse et al.Lancet 2009;374:3947(LEAD-6)利拉鲁肽减少内脏脂肪利拉鲁肽减少内脏脂肪体内脂肪变化体内脂肪变化DEXA（双能（双能X-线吸收仪）扫描线吸收仪）扫描-4-3-2-10123体内脂肪变化体内脂肪变化,kg(%)利拉鲁肽利拉鲁肽1.2mg+二甲双胍二甲双胍格列美脲格列美脲+二甲双胍二甲双胍-1.6*(-1.1%*)-2.4*(-1.2%*)+1.1kg(+0.4%)利拉鲁肽利拉鲁肽1.8mg+二甲双胍二甲双胍内脏脂肪内脏脂肪 vs.皮下脂肪皮下脂肪CT扫描扫描-25-20-1550510-10内脏脂肪内脏脂肪皮下脂

26、肪皮下脂肪体内脂肪变化百分比体内脂肪变化百分比(%)-17.1-16.4-4.8-7.8*-8.5*+3.4DataaremeanSEM;*p0.05vs.格列美脲格列美脲+二甲双胍二甲双胍;n=160.LEAD2substudy,originallypresentedasJendleet al.Diabetes 2008;57(Suppl.1):A32.利拉鲁肽能够有效降低收缩压利拉鲁肽能够有效降低收缩压Garber et al.Lancet 2009;373(9662):47381(LEAD-3);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32:8490(LEAD-2)

27、;Marre et al.Diabet Med 2009;26:26878(LEAD-1);Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:1224-30(LEAD-4);Russell-Jones et al.Diabetologia 2009;52:204655(LEAD-5);Buse et al.Lancet 2009;374:3947(LEAD-6)利拉鲁肽治疗的低血糖风险低利拉鲁肽治疗的低血糖风险低Naucket al.Diabetes Care 2009;32;8490(LEAD-2);Garberet al.Lancet 2009;373(9662):47

28、381(LEAD-3);Zinmanet al.Diabetologia 2008;51(Suppl.1):Poster898(LEAD-4)LEAD2+Met0.6mg利拉鲁肽利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽利拉鲁肽安慰剂安慰剂格列美脲格列美脲0.01.02.03.0事件事件/患者年患者年1.2mg利拉鲁肽利拉鲁肽LEAD3MonoLEAD4+Met+Ros0.01.02.03.00.6mg利拉鲁肽利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽利拉鲁肽格列美脲格列美脲1.2mg利拉鲁肽利拉鲁肽事件事件/患者年患者年0.01.02.03.01.8mg利拉鲁肽利拉鲁肽安慰剂安慰剂1.2mg利拉鲁肽利拉鲁肽事件事件/患者年

29、患者年利拉鲁肽治疗的低血糖风险低利拉鲁肽治疗的低血糖风险低Diabetes2010;59(Suppl.1):A2089(764-P)LEAD1-6荟萃分析荟萃分析N=3967不同不同A1C水平时的低血糖发生率水平时的低血糖发生率Proportion of subjects with nausea by week and treatment safety population利拉鲁肽引起的恶心多为一过性利拉鲁肽引起的恶心多为一过性Garber et al.Lancet 2008;373:47381总结总结利拉鲁肽是第一个每日一次的人利拉鲁肽是第一个每日一次的人GLP-1类似物，类似物，可用于可用于T2DM各个阶段的血糖控制各个阶段的血糖控制利拉鲁肽具有以下作用利拉鲁肽具有以下作用:改善改善细胞功能细胞功能迅速并持久控制血糖迅速并持久控制血糖显著降低体重显著降低体重显著降低收缩压显著降低收缩压谢谢谢谢