口服降糖药的分类和临床应用评价.ppt

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1、口服降糖药的分类和临床应用评价 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望 糖尿病的概念 糖尿病的流行病学 糖尿病分类 糖尿病临床用药 糖尿病的概念糖尿病的概念糖糖尿尿病病是是由由于于胰胰岛岛素素分分泌泌缺缺陷陷或或/和和胰胰岛岛素素作作用用障障碍碍所所导致的，以慢性血糖升高为特点的一组代谢性疾病。导致的，以慢性血糖升高为特点的一组代谢性疾病。临床表现临床表现：高血糖、糖尿、多饮、多尿及多食，：高血糖、糖尿、多饮、多尿及多食，糖尿病已成为发达国家继心血管疾病和

2、肿瘤之后第三大非传染病，是严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题。糖尿病的流行病学糖尿病的流行病学糖 尿 病2010年约2.39亿 2025年约3亿未来在发达国家上升45%未来在发展中国家上升200%21世世纪纪中国非洲印度等发展中国家流行糖尿病的分类1型型糖糖尿尿病病2型型糖糖尿尿病病其其他他特特殊殊类类型型糖糖尿尿病病妊妊娠娠期期糖糖尿尿病病糖尿病的药物治疗糖尿病的药物治疗糖尿病是慢性病，应采用综合治疗原则，饮食糖尿病是慢性病，应采用综合治疗原则，饮食控控制制、药药物物治治疗疗和和体体育育锻锻炼炼是是治治疗疗糖糖尿尿病病的的主主要要手手段段。治治疗疗的的目目的的就就是是使使患患者者的的血血糖

3、糖控控制制在在正正常常水水平平或或接接近近正正常常范范围围，纠纠正正代代谢谢紊紊乱乱，防防止止或或减减少少并并发发症症，提提高高生活质量。生活质量。I型型糖糖尿尿病病患患者者发发病病突突然然，年年龄龄多多在在30岁岁以以下下，常发生酮症，依赖胰岛素治疗；常发生酮症，依赖胰岛素治疗；型型糖糖尿尿病病患患者者发发病病缓缓慢慢，年年龄龄多多在在30岁岁以以上上，临临床床症症状状不不明明显显，少少见见酮酮症症发发生生，约约有有2030病病人人需需要要胰胰岛岛素素治治疗疗，并并同同时时控控制制饮饮食食、体体育育锻锻炼炼和和应应用口服降血糖药物。用口服降血糖药物。口服降血糖口服降血糖药药 胰胰岛岛素素是是

4、广广泛泛用用于于治治疗疗糖糖尿尿病病的的良良药药，但但必必须须注注射射给给药药，这这对对于于需需要要长长期期用用药药患患者者来来说说，非非常常不不便便，人人工工合合成成口口服服降降血血糖糖药药口口服服有效，使用方便。有效，使用方便。磺磺酰脲类酰脲类 磺磺酰酰脲脲类类药药物物作作用用于于胰胰岛岛细细胞胞膜膜上上磺磺酰酰脲脲受受体体而促而促进进胰胰岛岛素素释释放放.第第一一代代 甲甲苯苯磺磺丁丁脲脲，氯氯磺磺丙丙脲脲 ，醋醋磺磺己己脲脲，妥拉磺妥拉磺酰脲酰脲 其作用弱，其作用弱，维维持持时间时间短。短。第第二二代代 格格列列本本脲脲(优优降降糖糖)，格格列列吡吡嗪嗪(美美吡吡达达)，格格列列齐齐特

5、特(达达美美康康.其其作作用用较较第第一一代代强强，降降糖糖作作用用维维持持时时间间达达24h24h。但但这这种种长长时时间间的的降降糖糖作作用用极极有有可可能能导导致低血糖。致低血糖。第三代第三代 格列美格列美脲脲、格列、格列喹酮喹酮 克克服服了了前前两两代代的的缺缺点点，其其作作用用强强，起起效效快快，作作用用维维持持时时间较间较第二代第二代药药物短物短(810h)(810h)，导导致低血糖的可能性减小。致低血糖的可能性减小。格格列列美美脲脲（1995年年在在瑞瑞典典首首先先上上市市）的的降降糖糖作作用用比比甲甲苯苯磺磺丁丁脲脲强强400400倍倍，较较格格列列本本脲脲强强2 2倍倍，且且

6、无无抗抗利利尿尿作作用用，每每日日服服用用1 1次次即即可可控控制制2424小小时时血血糖糖，与与此此同同时时可可降降低低空空腹腹胰胰岛岛素素水平，且低血糖的水平，且低血糖的发发生率很低。生率很低。格格列列美美脲脲还还有有胰胰外外作作用用，通通过过脂脂肪肪和和骨骨骼骼肌肌细细胞胞的的葡葡萄萄糖运糖运载载体体4 4的的转转位作用，提高外周位作用，提高外周组织对组织对胰胰岛轰岛轰的敏感性。的敏感性。格格列列美美脲脲的的最最大大特特点点在在于于其其特特异异性性地地作作用用于于胰胰岛岛细细胞胞K K+-ATPATP通道而几乎不与心血管系通道而几乎不与心血管系统统的的K K+-ATP-ATP通道作用。通

7、道作用。药药理作用理作用 降低正常人血糖和糖尿病患者的血糖降低正常人血糖和糖尿病患者的血糖 胰腺至少保留胰腺至少保留3030正常功能正常功能 严严重重的的糖糖尿尿病病患患者者和和完完全全切切除除胰胰腺腺的的糖糖尿尿病病人人，或或胰胰岛岛素素分分泌泌能能力力严严重重衰衰竭竭的的糖糖尿尿病病人人无效无效，作用机制作用机制 直接刺激胰直接刺激胰岛岛细细胞胞释释放胰放胰岛岛素素 机机 制制：与与 胰胰 岛岛 细细 胞胞 膜膜 上上 特特 异异 性性 受受 体体 结结 合合（140KD亚亚单单位位结结构构格格列列美美脲脲与与65KD亚亚单单位位结结合合），抑抑制制ATPATP敏敏感感的的K K+通通道道

8、，开开放放电电压压依依赖赖性性CaCa2+2+通通道道，胞胞内内CaCa2+2+浓浓度增加，胰度增加，胰岛岛素素释释放。放。长长期期应应用用 增增加加胰胰岛岛素素受受体体的的数数量量/受受体体的的结结合合力力。从从而而增增加了周加了周围组织对围组织对胰胰岛岛素的敏感性和胰素的敏感性和胰岛岛素的作用。素的作用。降低血清高血糖素的水平降低血清高血糖素的水平 药动药动学学 口服口服吸收吸收快速、完全，生物利用度快速、完全，生物利用度100100 药药后后约约l l小小时时起效，起效，Tmax 2Tmax 23h3h代代谢谢 肝肝脏脏代代谢谢排泄排泄 原型及代原型及代谢产谢产物物约约6060经肾脏经肾

9、脏排泄，排泄，40 40经经肝肝脏脏排泄，排泄，肾肾功能功能损损害害时经时经肝排泄增多。肝排泄增多。t t1/2 1/2 单剂单剂:5h:5h左右，多左右，多剂剂量量9h9h，24 243636小小时时在体内完全清除，在体内完全清除，临临床床应应用用 非非胰胰岛岛素素依依赖赖型型糖糖尿尿病病，单单用用饮饮食食控控制制无无效效的的轻轻、中中度度型型病病例例，对对胰胰岛岛素素耐耐受受的的病病例例，可可以以和和胰胰岛岛素素合合用用，减减少少胰胰岛岛素素的的用用量量，一般一般应应在餐前在餐前0.5h0.5h服服药药。不宜用于不宜用于I I型糖尿病患者。型糖尿病患者。不良反不良反应应 毒性毒性较较低，低

10、，较为较为安全，安全，胃胃肠肠反反应应：有有胃胃肠肠不不适适、恶恶心心、食食欲欲不不振振，腹腹痛痛和和腹腹泻泻，大大剂剂量量应应用用l l2 2月月内内可可出出现现肝肝损损害害和胆汁郁和胆汁郁积积性黄；性黄；过过敏反敏反应应：皮疹，皮疹，药热药热，皮肤，皮肤红红斑等；斑等；低低血血糖糖反反应应：常常因因药药物物过过量量所所致致，尤尤以以氯氯磺磺丙丙脲脲和和格格列列本本脲脲为为多多见见，老老人人和和肝肝肾肾功功能能不不良良者者较较易易发发生；生；其他：其他：中枢神中枢神经经系系统统，如嗜睡、眩，如嗜睡、眩晕晕、共、共济济失失调调。血液系血液系统统，粒，粒细细胞减少等。胞减少等。药药物相互作用物相

11、互作用 磺磺酰酰脲脲类类药药物物有有较较高高的的血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率，因因此此与与保保泰泰松松、水水杨杨酸酸钠钠、吲吲哚哚美美辛辛、青青霉霉素素、双双香香豆豆素素等等会会发发生生血血浆浆蛋蛋白白竞竞争争结结合合，使使游游离离药药物物浓浓度度上上升升而而引引起起低低血血糖糖反反应应。此此外外，糖糖皮皮质质激激素素、噻噻嗪嗪类类利利尿尿药药、口口服服避避孕孕药药和和氯氯丙丙嗪嗪可可降降低磺低磺酰脲类药酰脲类药物的降血糖作用。物的降血糖作用。双胍双胍类类 甲福明甲福明(甲双胍甲双胍)、苯乙双胍、苯乙双胍(苯乙福明苯乙福明)。药药理作用及机制理作用及机制 对对糖尿病病人有降糖作用，正常人无降糖

12、作用。糖尿病病人有降糖作用，正常人无降糖作用。机制：机制：增加外周增加外周组织对组织对葡萄糖的葡萄糖的摄摄取取 抑制肝糖原异生抑制肝糖原异生 抑制胃抑制胃肠肠道吸收葡萄糖道吸收葡萄糖 增加胰增加胰岛岛素与受体的素与受体的结结合能力合能力 降低血降低血浆浆高血糖素水平高血糖素水平 临临床床应应用用 适适用用于于肥肥胖胖和和单单用用饮饮食食控控制制无无效效者者，可可以以与与胰胰岛岛素合用，治素合用，治疗疗I I型糖尿病患者；型糖尿病患者；对对胰胰岛岛素素耐耐受受的的病病人人，如如不不宜宜用用磺磺酰酰脲脲类类，可可用用双双胍胍类类，也也可可和和第第二二代代磺磺酰酰脲脲类类合合用用治治疗疗对对胰胰岛岛

13、素素耐耐受的患者。受的患者。不良反不良反应应及注意事及注意事项项 厌厌食、食、恶恶心、呕吐、腹痛和腹泻，金属味。心、呕吐、腹痛和腹泻，金属味。乳酸血症，苯乙双胍乳酸血症，苯乙双胍发发生率多。生率多。严严重重肝肝肾肾功功能能不不全全，严严重重心心脏脏血血管管疾疾病病及及重重度度感染的病者，不宜用双胍感染的病者，不宜用双胍类药类药物。物。糖尿病的其他用糖尿病的其他用药药 -葡萄糖苷葡萄糖苷酶酶抑制抑制剂剂 阿卡波糖阿卡波糖(拜糖平拜糖平)放放线线菌培养液分离而得的复菌培养液分离而得的复杂杂低聚糖。低聚糖。药药理作用理作用 降低空腹血糖和减降低空腹血糖和减轻轻尿糖尿糖 降低甘油三降低甘油三酯酯和减和

14、减轻轻体重体重使全天血糖平稳、缓慢的维持在一定水平使全天血糖平稳、缓慢的维持在一定水平改善糖化血红蛋白浓度，使其不升高甚至降低，改善糖化血红蛋白浓度，使其不升高甚至降低，减少低血糖反应的发生率减少低血糖反应的发生率预防预防DM合并症的发生和发展合并症的发生和发展 作作用用机机制制：可可逆逆性性地地抑抑制制小小肠肠粘粘膜膜的的-葡葡萄萄糖糖苷苷酶酶活活性性，降降低低消消化化复复杂杂多多糖糖和和蔗蔗糖糖速速度度，延延缓缓葡葡萄萄糖吸收，可降低餐后血糖升高；糖吸收，可降低餐后血糖升高；应应用用 可可单单用用或或与与其其他他降降血血糖糖药药合合用用治治疗疗糖糖尿尿病病（型型单单用无效）用无效）尤适用于

15、肥胖型糖尿病患者尤适用于肥胖型糖尿病患者尚有伏格列波糖（倍欣）、米格列醇尚有伏格列波糖（倍欣）、米格列醇 不良反不良反应应 体内几乎不吸收耐受性好、安全性高体内几乎不吸收耐受性好、安全性高 胃胃肠胀肠胀气，偶有腹痛、腹泻，低血糖气，偶有腹痛、腹泻，低血糖发发生率低。生率低。醛醛糖糖还还原原酶酶抑制抑制药药 托托瑞瑞司司他他(to1restate)(to1restate)糖糖尿尿病病发发病病中中，葡葡萄萄糖糖经经醛醛糖糖还还原原酶酶催催化化转转变变为为山山梨梨醇醇过过程程加加速速，使使红红细细胞胞、晶晶体体、外外周周神神经经和和肾肾等等组组织织中中山山梨梨醇醇含含量量增增加加，是是糖糖尿尿病病并

16、并发发症症发发病病机机制制的的主主要要环环节节，本本药药主主要要用用于于治治疗疗糖糖尿尿病病并并发发的的外外周周神神经经性性疾疾病病、不不良良反反应应较较轻轻，常常见见有有头头晕晕、关关节节痛痛、腹腹痛痛、腹腹泻泻等等，肝肝肾肾功功能能不不全全、孕孕妇妇、授乳期、授乳期妇妇女及休克者不用。女及休克者不用。胰胰岛岛素增敏素增敏剂剂：噻噻唑唑烷烷二二酮酮(thiazalidinedione)(thiazalidinedione)类类：如如曲曲格格列列酮酮(96(96年年FDAFDA批批准准在美上市，在美上市，20002000年停止使用年停止使用)，罗罗格列格列酮酮，比格列，比格列酮酮。药药理作用理

17、作用 增加脂肪及肌肉增加脂肪及肌肉组织对组织对葡萄糖的葡萄糖的摄摄取和氧化；取和氧化；增加糖原和脂增加糖原和脂质质合成；合成；减少肝糖原减少肝糖原输输出及糖原分解；出及糖原分解；增增强强对对肝肝组织组织、脂肪、脂肪组织组织和肌肉和肌肉组织对组织对胰胰岛岛素的敏感性；素的敏感性；保保护护细细胞胞及及改改善善胰胰岛岛素素应应答答的的作作用用，改改善善胰胰岛岛素素抵抵抗抗状状态；态；纠纠正糖、脂代正糖、脂代谢谢紊乱紊乱降低糖化血红蛋白降低糖化血红蛋白(HbAIc)水平水平 不不刺刺激激胰胰岛岛素素分分泌泌，但但作作用用依依赖赖于于胰胰岛岛素素，若若胰胰岛岛素素严严重重缺缺乏乏则则不不能能奏奏效效。最

18、最突突出出的的特特点点是是能能改改善善细细胞功能和胰岛素抵抗。降低血糖但不引起低血糖。胞功能和胰岛素抵抗。降低血糖但不引起低血糖。可使餐后胰岛素、可使餐后胰岛素、C肽和胰岛素原下降。肽和胰岛素原下降。机机 制制：直直 接接 与与 过过 氧氧 化化 物物 酶酶 增增 殖殖 体体 受受 体体(peroxisomeproliferatoractivatedreceptor-,PPAR)结结合合并并激激活活而而产产生生作作用用。PPAR存存在在于于肝肝脏脏、脂脂肪肪组组织织和和骨骨骼骼肌肌中中，该该药药能能增增加加末末梢梢组组织织对对糖糖的的摄摄取和处理作用，并抑制肝糖异生从而降低血糖。取和处理作用，并抑制肝糖异生从而降低血糖。应应用用 主主要要应应用用于于对对胰胰岛岛素素抵抵抗抗的的型型糖糖尿尿病病患患者者。可可单单用用或或与与胰胰岛岛素素、双双胍胍类类或或优优降糖降糖协协同使用。同使用。单单用效果也很理想。用效果也很理想。吡格列酮还可改善血脂代谢，使甘油吡格列酮还可改善血脂代谢，使甘油三酪三酪(TG)明显降低和高密度脂蛋白明显降低和高密度脂蛋白(HDL)明明显升高，延缓显升高，延缓DM合并症的进程。合并症的进程。