免疫学5-固有免疫的组成细胞培训资料.ppt

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1、免疫学5-固有免疫的组成细胞巨噬细胞的生物学作用识别、清除病原体等抗原性异物参与和促进炎症反应对肿瘤和病毒感染等靶细胞的杀伤作用加工提呈抗原，启动特异性免疫应答免疫调节作用（一）识别、清除抗原类异物（一）识别、清除抗原类异物对对抗原性抗原性异异物的物的识别识别对对抗原性抗原性异异物的物的杀伤杀伤消化消化与清与清除除对抗原性异物的识别对抗原性异物的识别1.1.通通过表面模式表面模式识别受体受体PRRPRR（非非调理性受体理性受体）直接识别结合病原体共同表达的；直接识别结合病原体共同表达的；宿主衰老损伤细胞；宿主衰老损伤细胞；凋亡细胞；凋亡细胞；2.2.通过通过IgG FcIgG Fc受体和受体和

2、补体受体（体受体（调理性受体理性受体）识别摄取抗体或取抗体或补体体结合的病原体等抗原合的病原体等抗原表面特定的分子结构表面特定的分子结构对抗原性异物的识别对抗原性异物的识别1.1.模式模式识别识别受体及其作用受体及其作用 模式识别受体为模式识别受体为免疫系统免疫系统细胞表达的，与病原微生物或细胞细胞表达的，与病原微生物或细胞应激相关的蛋白。可以被模式识别受体识别的微生物特定分子应激相关的蛋白。可以被模式识别受体识别的微生物特定分子为为病原相关分子模式病原相关分子模式（PAMPPAMP）。包括细菌的。包括细菌的碳水化合物碳水化合物(脂多脂多糖糖和和甘露糖甘露糖)；革兰氏阳性菌的肽聚糖和脂磷壁酸，

3、及真菌多糖。；革兰氏阳性菌的肽聚糖和脂磷壁酸，及真菌多糖。根据其功能，可分为根据其功能，可分为细胞内吞噬受体细胞内吞噬受体或或信号受体信号受体。后者包括。后者包括细胞膜连的细胞膜连的TollToll样受体样受体及胞浆内及胞浆内NODNOD样受体。内吞噬受体促进样受体。内吞噬受体促进吞噬细胞对微生物的附着，吞噬和破坏，而不转导细胞信号。吞噬细胞对微生物的附着，吞噬和破坏，而不转导细胞信号。不同种类的微生物可表达不同的不同种类的微生物可表达不同的PAMPPAMP，主要包括脂多糖、磷，主要包括脂多糖、磷壁酸、肽聚糖、甘露糖、细菌壁酸、肽聚糖、甘露糖、细菌DNADNA、双链、双链RNARNA和葡聚糖等

4、。和葡聚糖等。（1 1）甘露糖受体）甘露糖受体 （2 2）清清道夫受体道夫受体 （3 3）TollToll样样受体受体甘露糖受体（甘露糖受体（MRMR）有8个个C C型凝集素型凝集素结构构域域，借借借借此能与广泛表达于病原体细此能与广泛表达于病原体细此能与广泛表达于病原体细此能与广泛表达于病原体细胞壁糖蛋白和糖脂分子末端胞壁糖蛋白和糖脂分子末端胞壁糖蛋白和糖脂分子末端胞壁糖蛋白和糖脂分子末端的甘露糖和岩藻糖残基（即的甘露糖和岩藻糖残基（即的甘露糖和岩藻糖残基（即的甘露糖和岩藻糖残基（即相应配体）结合，产生吞噬相应配体）结合，产生吞噬相应配体）结合，产生吞噬相应配体）结合，产生吞噬作用。作用。作

5、用。作用。清清道夫受体道夫受体(SR)(SR)表达于巨噬细胞表面，可表达于巨噬细胞表面，可表达于巨噬细胞表面，可表达于巨噬细胞表面，可识别识别识别识别G-G-G-G-菌脂多糖、菌脂多糖、菌脂多糖、菌脂多糖、G+G+G+G+菌磷菌磷菌磷菌磷壁酸、乙酰化低密度脂蛋壁酸、乙酰化低密度脂蛋壁酸、乙酰化低密度脂蛋壁酸、乙酰化低密度脂蛋白和细胞膜内侧面翻转到白和细胞膜内侧面翻转到白和细胞膜内侧面翻转到白和细胞膜内侧面翻转到胞膜外侧面的胞膜外侧面的胞膜外侧面的胞膜外侧面的磷脂酰丝氨磷脂酰丝氨磷脂酰丝氨磷脂酰丝氨酸酸酸酸等，参与对某些病原体、等，参与对某些病原体、等，参与对某些病原体、等，参与对某些病原体、丧

6、失唾液酸的陈旧红细胞、丧失唾液酸的陈旧红细胞、丧失唾液酸的陈旧红细胞、丧失唾液酸的陈旧红细胞、某些凋亡细胞的清除。某些凋亡细胞的清除。某些凋亡细胞的清除。某些凋亡细胞的清除。TollToll样样受体（受体（TLRTLR）1.TLR1.TLR家族：家族：TLR1-10TLR1-10 为型跨膜蛋白质，分为胞外为型跨膜蛋白质，分为胞外区、跨膜区和胞浆区。区、跨膜区和胞浆区。人人TLRTLR胞膜外区胞膜外区由由550-980550-980氨基氨基酸残基组成，不同酸残基组成，不同TLRTLR之间同源性之间同源性较差，但其中多有较差，但其中多有18-3118-31个富含亮个富含亮氨酸的重复基序氨酸的重复基

7、序(LRR)(LRR)，可与协同，可与协同分子如分子如CD14CD14分子中的亮氨酸重复序分子中的亮氨酸重复序列结合，介导蛋白质之间的相互作列结合，介导蛋白质之间的相互作用。用。人人TLRsTLRs胞浆区由胞浆区由200200多个氨基多个氨基酸残基组成，与酸残基组成，与IL-1RIL-1R家族成员胞家族成员胞浆区高度同源，称为浆区高度同源，称为Toll/IL-1RToll/IL-1R同同源区源区(TIR)(TIR)。TIRTIR区域是区域是TLRTLR向下游向下游进行信号传导的核心元件，该区关进行信号传导的核心元件，该区关键位点的突变或序列缺失将阻断信键位点的突变或序列缺失将阻断信号向下传递。

8、号向下传递。TLR1能在所有细胞包括单核细胞、多形核细胞、淋巴细胞、细胞中表达；TLR2、TLR4、TLR5主要表达在髓源性细胞，即表达于除T、B、NK细胞外的免疫细胞；TLR3表达在树突状细胞。TLR可根据分布特性如广泛性(TLR1)、限制性(TLR2、TLR4、TLR5)和特异性(TLR3)进行分类。TLR4还广泛分布于其他组织细胞，如心肌细胞和微血管内皮细胞、人呼吸道上皮细胞、肺巨噬细胞和腹腔巨噬细胞、枯否氏细胞、脂肪细胞和肠上皮细胞；TLR2还分布在成纤维细胞、星形胶质细胞及巨噬细胞和树突状细胞。TLR2、TLR4还分布于人类胚胎肾细胞(HEK293)、齿龈纤维母细胞、人表皮内皮细胞(

9、HDMEC)及THP-1细胞。TLRTLR广泛分布各种细胞广泛分布各种细胞由由TLRTLR介介导导的的功功能能 TLR是先天免疫模式识别的主要受体，通过识别病原相关模式分子，激活固有免疫系统产生前炎症因子、抗微生物肽抵御病原所致损害，同时作为预警信号，向抗原递呈细胞发出警报，启动固有疫。因此，对TLR研究是深入认识固有免疫的关键环节和重要基础。1促进细胞因子合成与释放，引发炎症反应促进细胞因子合成与释放，引发炎症反应 树突状细胞、单核巨噬细胞等通过TLR感受入侵病原体的PAMP刺激后，经由胞内信号传导通路，最终由进入胞核内的活化NF-B启动核内相关基因，转导出相应的mRNA，从而合成IL-1、

10、IL-6、IL-8、IL-12、TNF-及IFN-等细胞因子并释放到胞外，引起粒细胞、巨噬细胞趋化聚集，毛细血管通透性增高，淋巴细胞浸润等炎症反应，发挥早期免疫应答的效应。不同的TLR接受同一种PAMP刺激，所诱发产生不同种类的细胞因子，当同一种病原体入侵时，其往往能活化体内多种TLR，从而使得由TLR诱发的天然免疫应答具有多样性，促使免疫系统对病原体的杀伤和清除是有效的。2促进免疫细胞的成熟和功能化促进免疫细胞的成熟和功能化 脂多糖（LPS）可经TLR2促进静止树突状细胞表达CD83、MHC、CD80、CD86、CD54和CD58等膜分子，从而使DC拥有这些处理和提呈抗原所必须的表面分子，进

11、而使DC成熟。3在抗病毒感染的作用在抗病毒感染的作用TLR4能促进机体对病毒的清除。4调节免疫应答作用调节免疫应答作用 在一定的条件下，脂多糖结合蛋白(LBP)可激活TLR2信号途径，产生促凋亡蛋白和Caspase-8，导致表达TLR2的细胞发生凋亡，从而可降低过度的免疫应答，调控机体对入侵病原体的免疫应答在适度的水平。抗原识别受体和MyD88依赖的TLR家族协同作用可介导自身反应性B细胞产生IgG类自身抗体，从而参与获得性免疫应答的调节。5诱导一氧化氮（诱导一氧化氮（NO）依赖性杀菌活性）依赖性杀菌活性6TLR间的协同作用间的协同作用 现已发现有些TLR对PAMP的识别有协同或拮抗的作用。如

12、TLR6可增强TLR2对G+菌肽聚糖和表皮金葡菌来源的酚溶性调剂蛋白的反应，但不影响其对脂肽的识别。巨噬细胞巨噬细胞Fc受体受体病原体病原体2.2.巨噬细胞表面的调理性受体及其作用巨噬细胞表面的调理性受体及其作用（1 1）IgGFcIgGFc受体介导的调理作用受体介导的调理作用病原体抗原病原体抗原Fab Ig FcFab Ig Fc巨噬细胞巨噬细胞（2 2）补体受体介导的调理作用）补体受体介导的调理作用以补体激活后裂解产物以补体激活后裂解产物C3bC3b或或C4bC4b为桥梁，为桥梁，病原体氨基端病原体氨基端 补体补体 羧基端巨噬细胞羧基端巨噬细胞巨噬细胞对抗原性异物的杀伤、消化、清除巨噬细胞

13、对抗原性异物的杀伤、消化、清除1.1.氧氧依依赖杀赖杀菌系菌系统统及其作用及其作用2.2.氧氧非依非依赖杀赖杀菌系菌系统统及其作用及其作用3.3.抗原性抗原性异异物的消化物的消化与清与清除除巨噬巨噬细胞胞+病原体等抗原性病原体等抗原性异异物物吞吞噬或噬或吞吞饮吞吞噬体噬体+溶酶体溶酶体吞吞噬溶酶体噬溶酶体 水解酶水解酶消化降解消化降解1.1.氧依赖杀菌系统及其作用氧依赖杀菌系统及其作用（1 1）反反应应性性氧氧中中间间物物系系统统（ROI)ROI)呼吸爆呼吸爆发发 还还原性原性辅辅酶酶 分子分子氧氧活化活化活性氧物质（超氧阴离子，游活性氧物质（超氧阴离子，游离羟基，过氧化氢，单态氧）离羟基，过

14、氧化氢，单态氧）（2 2）反反应应性性氮氮中中间间物物系系统统(RNI)(RNI)还原性辅酶还原性辅酶 四氢生物蝶呤四氢生物蝶呤L-L-精精氨氨酸酸NO,NO,胍氨胍氨酸酸诱导诱导型一型一氧氧化化氮氮合成酶（合成酶（iNOSiNOS）杀菌杀菌+氧氧分子分子杀菌杀菌2.2.氧非依赖杀菌系统氧非依赖杀菌系统 (1)(1)酸性酸性PHPH：吞吞噬体或溶酶体形成后，糖噬体或溶酶体形成后，糖酵解酵解导导致的乳酸堆致的乳酸堆积积 （2 2）溶菌酶溶菌酶：酸性：酸性条条件下，破坏件下，破坏G G菌菌肽肽聚糖聚糖 （3 3）防御素防御素：由：由阳阳离子蛋白和多离子蛋白和多肽组肽组成。成。在菌在菌细细胞脂胞脂质

15、双层质双层形成离子通道形成离子通道3.3.抗原性异物的消化与清除抗原性异物的消化与清除 水解酶作用水解酶作用 （脂酶、蛋白酶、核酸酶、磷酸酶）（脂酶、蛋白酶、核酸酶、磷酸酶）大片段大片段具有免疫原性小分子片段具有免疫原性小分子片段胞吐作用胞吐作用形成抗原肽形成抗原肽MHC复合物复合物表表达达于巨噬于巨噬细胞表面，胞表面，T T细胞胞识别，特，特异异性免疫性免疫应答答（二）参与和促进炎症反应（二）参与和促进炎症反应（1 1）细细胞因子胞因子对对巨噬巨噬细细胞的胞的趋趋化化（2 2）分泌）分泌趋趋化性化性细细胞因子（胞因子（MIP-1,M CP-MIP-1,M CP-1,IL-8)1,IL-8)（

16、3 3）分泌促炎分泌促炎细细胞因子（胞因子（IL-1IL-1，IL-6,TNF-IL-6,TNF-）炎症介炎症介质质，补补体体（4 4）分泌）分泌IFN-IFN-、，胞外酶胞外酶（三）对肿瘤和病毒感染细胞的杀伤（三）对肿瘤和病毒感染细胞的杀伤(1)LPS(1)LPS、IFN-IFN-、GM-CSFGM-CSF的的激活激活(2)(2)表面表面调调理理/非非调调理理受体表受体表达达增加增加(3)(3)溶酶体溶酶体数数目，目，ROI,RNI,ROI,RNI,水解膜水解膜浓浓度度提高提高，释释放到胞外，放到胞外，产产生效生效应应(4)(4)分泌分泌TNF-TNF-(5)(5)ADCCADCC效效应应（

17、四）加工提呈抗原、启动适应性免疫应答四）加工提呈抗原、启动适应性免疫应答（1 1）形成）形成MHC/MHC/抗原抗原肽复肽复合物，供合物，供CD4+/CD8+TCD4+/CD8+T细细胞胞识别识别；TCR-CD3TCR-CD3-CD4/CD8CD4/CD8辅辅助受体分子助受体分子 MHC/MHC/抗原抗原肽复肽复合物合物 第一信第一信号号（2 2）巨噬）巨噬细细胞胞B7B7、ICAM-1ICAM-1与与T T细细胞表面胞表面CD28CD28和和LFA-1LFA-1结结合合 共刺激信共刺激信号号，第，第二信二信号号 T T细细胞活化，胞活化，启动启动特特异异性性免疫免疫应应答答（五）免疫调节（五

18、）免疫调节（1 1）IL-1IL-1：T T、B B细细胞活化、增殖、分化；造血胞活化、增殖、分化；造血干干细细胞增殖分化胞增殖分化（2 2）TNF-TNF-：促促进细进细胞毒性胞毒性T T淋巴淋巴细细胞胞(CTL)CTL)功功能能（3 3）IL-6IL-6：B B细细胞增殖、分化、分泌抗体；胞增殖、分化、分泌抗体；T T细细胞胞分化；造血干分化；造血干细细胞增殖胞增殖（4 4）IL-1,IL-18IL-1,IL-18：促促进进T T细细胞、胞、NKNK细细胞功能胞功能（5 5）IL-10IL-10：抑制抑制单单核巨噬核巨噬细细胞活化及抗原呈胞活化及抗原呈递递第二第二节节 树树突突状细状细胞（

19、胞（DCDC）广泛分布于广泛分布于脑脑以外的全身以外的全身组织组织和和脏脏器，器，数数量量较较少，少，仅仅占外周血占外周血单个单个核核细细胞的胞的1 1。成熟成熟DCDC的表面特征性的表面特征性标标志志为为CD1aCD1a、CD11cCD11c、CD83CD83，可高表，可高表达达MHC/MHC/类类分子和共刺激分子分子和共刺激分子（B7B7、ICAM-1ICAM-1）。）。功能：功能：1.1.专职专职抗原提呈抗原提呈细细胞，胞，摄摄取、加工和提呈抗原，取、加工和提呈抗原，启动启动特特异异性免疫性免疫应应答。答。2.2.免疫免疫调节调节：IL-12IL-12、IL-10IL-10、TGFTGF

20、、型型IFNIFN第三第三节节 自然自然杀伤细杀伤细胞胞NKNK不表达特异性抗原识别受体，不同于不表达特异性抗原识别受体，不同于T T、B B淋巴淋巴细胞的一类淋巴样细胞。其不须抗原预先致敏，就细胞的一类淋巴样细胞。其不须抗原预先致敏，就能直接杀伤某些肿瘤细胞和病毒感染的靶细胞。能直接杀伤某些肿瘤细胞和病毒感染的靶细胞。将将CD3-CD3-、CD16+CD16+、CD56+CD56+淋巴淋巴样细样细胞胞认认定定为为NKNK细细胞。主要分布于外周血和脾，淋巴胞。主要分布于外周血和脾，淋巴结结和其他和其他组组织织中有少量。中有少量。目前常用于目前常用于检测检测人人类类NKNK细细胞的表面胞的表面标

21、标志有：志有：CD16CD16和和CD56CD56。NKNK细细胞具有胞具有两种两种不同的受体。一不同的受体。一种种是能激是能激发发NKNK细细胞胞杀伤杀伤作用的受体作用的受体杀伤细杀伤细胞胞活化活化受体；另一受体；另一种种是能是能够够抑制抑制NKNK细细胞胞杀伤杀伤作用的受体作用的受体杀伤细杀伤细胞胞抑抑制制受体。受体。两种两种受体受体对对NKNK细细胞胞杀伤杀伤作用的作用的调节调节 NKNK细细胞通胞通过过表面表面杀伤杀伤活化受体活化受体与与自身自身组组织细织细胞、病毒感染胞、病毒感染细细胞和某些胞和某些肿肿瘤瘤细细胞表面胞表面相相应应糖糖类类配体配体结结合，可合，可经经活化受体信活化受体

22、信号转导号转导途途径径，产产生生杀伤杀伤作用；作用；通通过过表面表面杀伤杀伤抑制受体抑制受体与细与细胞表面胞表面MHC-IMHC-I类类分子分子结结合，可合，可产产生生杀伤杀伤抑制信抑制信号号，该该信信号号在胞在胞内内起主起主导导作用，能阻作用，能阻断杀伤断杀伤活化信活化信号号的的传递传递。识别识别HLAHLA类分子受体类分子受体1.KIR(1.KIR(杀伤细杀伤细胞免疫球胞免疫球蛋白蛋白样样受体）受体）根据胞膜外根据胞膜外IgIg样数样数目：目：KIR2DKIR2D、KIR3DKIR3D根据作用：根据作用：KIRDLKIRDL（胞（胞浆浆区氨区氨基酸序列基酸序列较长较长，含免，含免疫疫受体酪

23、受体酪氨氨酸抑制基序酸抑制基序）抑制性抑制性R R;KIRDS KIRDS（胞（胞浆区氨浆区氨基酸基酸序列序列较较短短，无信，无信号转导号转导功功能）能）活化性活化性R R受体酪受体酪氨氨酸酸活化基序活化基序赖 +天冬天冬 -2.KLR(2.KLR(杀伤细胞凝胞凝集素集素样受体）受体）CD94CD94与与NKG2ANKG2A（都（都为C C型凝集素家族成型凝集素家族成员）通）通过二硫二硫键组成的成的异异二聚体二聚体CD94/NKGCD94/NKG2A2A：抑抑制性制性R RCD94/NKGCD94/NKG2C2C:活化活化性性R RCD94CD94NKG2A/2CNKG2A/2C识别非识别非H

24、LAHLA类分子类分子1.NKG2D1.NKG2D：表表达达：NKNK细细胞胞 作用：作用：与与DAP-DAP-1010结结合合发挥发挥作用作用 配体：配体：MICA,MICBMICA,MICB(MH(MHC IC I类链类链相相关关的的A/BA/B分子分子)具有自然具有自然细细胞毒作用的受体，包括胞毒作用的受体，包括NCRNCR和和NKG2DNKG2D精精 +2.NCR(2.NCR(自然自然细细胞毒性受体）胞毒性受体）表表达达：NKNK细细胞（胞（NKp46NKp46，NKp30NKp30，NKp44NKp44）作用：作用：NKp46,NKp30NKp46,NKp30：经与经与CD3CD3结

25、结合（合（ITAMITAM）；）；NKp444NKp444：DAP-12DAP-12结结合合发挥发挥作用作用(ITAM);(ITAM);都都为为活化信活化信号号NKNK细胞杀伤靶细胞的作用机制：细胞杀伤靶细胞的作用机制：1.1.穿孔素穿孔素/颗颗粒酶作用途粒酶作用途径径2.Fas2.Fas与与FasLFasL作用途作用途径径3.TNF-3.TNF-与与TNFR-TNFR-作用途作用途径径:TNF-TNF-与与TNFR-ITNFR-I结结合合TNF-RTNF-R三聚体三聚体胞胞浆内浆内死亡死亡结构结构域聚集域聚集 穿孔素穿孔素/颗粒酶作用途径颗粒酶作用途径肿瘤细胞肿瘤细胞穿孔素Dead tumo

26、r cellNK颗粒酶FasLFasTNFNK肿瘤细胞肿瘤细胞死亡结构域死亡结构域DDTNFRInactive procaspaseActived caspaseDead tumor cell FasL-Fas作用途径作用途径NKNK细胞的生物胞的生物学学功能功能 1.1.抗感染和抗抗感染和抗肿瘤作用瘤作用2.2.免疫免疫调节作用：作用：IL-2IL-2、TNFTNF、IFN-IFN-第四第四节节 NKTNKT细细胞胞主要主要分布分布于骨髓、肝和胸腺，于骨髓、肝和胸腺，绝绝大多大多数为数为CD4-CD4-、CD8-CD8-双阴双阴性性T T细细胞，胞，表面有表面有NK1.1NK1.1分子和分子

27、和TCR-CD3TCR-CD3复复合物合物分子。分子。其抗原其抗原识别识别受体大多受体大多数为数为TCRTCR型，型，NKTNKT细细胞表面胞表面TCRTCR缺乏多缺乏多样样性，抗原性，抗原识别谱识别谱窄，窄，可可识别识别不同不同靶细靶细胞表面胞表面CD1CD1分子提呈的共有分子提呈的共有脂脂类类和糖脂和糖脂类类抗原，且不受抗原，且不受MHCMHC限制。限制。功能：功能：1.1.细细胞毒作用：穿孔素、胞毒作用：穿孔素、FasLFasL2.2.免疫免疫调节调节作用：作用：IL-12IL-12、IFN-IFN-、IL-4IL-43.3.参与参与炎症反炎症反应应：MCP-1aMCP-1a第五第五节节

28、 其他固有免疫其他固有免疫细细胞胞TT细细胞胞B1B1细细胞胞嗜酸性粒嗜酸性粒细细胞胞嗜嗜碱碱性粒性粒细细胞和肥大胞和肥大细细胞胞嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞特点：特点：占血液白占血液白细细胞胞总数总数的的1-3%1-3%；血液中停留血液中停留时间为时间为6-86-8小小时时；结缔组织结缔组织中存活中存活8-128-12天；天；功能：功能：趋趋化化作用，作用，吞吞噬噬杀杀菌菌能力能力 抗寄生免疫抗寄生免疫中具有重要作用中具有重要作用 具有具有阻抑炎症阻抑炎症反反应应的作用的作用肥大细胞与嗜碱性粒细胞肥大细胞与嗜碱性粒细胞特点：特点：占血液中白占血液中白细细胞的胞的0.2%0.2%，在在组织组织中可存活中可存活10151015天；天；功能：功能：趋趋化化作用；作用；参与参与I I型超敏反型超敏反应应；肥大肥大细细胞和嗜胞和嗜碱碱性粒性粒细细胞特点功能均相似。胞特点功能均相似。思考题：思考题：1 1吞噬细胞的生物学功能和清除抗吞噬细胞的生物学功能和清除抗原性异物的过程。原性异物的过程。2 2NKNK细胞表面受体的类型和杀伤细胞表面受体的类型和杀伤靶细胞的过程。靶细胞的过程。结束语结束语谢谢大家聆听！谢谢大家聆听！47