中国药科大学-药物化学课件尤启东版本-8知识讲解.ppt

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1、中国药科大学中国药科大学-药物化学药物化学课件尤启东版本课件尤启东版本-8-8镇镇 痛痛 药药l麻醉性镇痛药麻醉性镇痛药l呕吐呕吐,便秘便秘l成瘾性成瘾性l产生欣快幻觉产生欣快幻觉l耐受性耐受性,呼吸抑制呼吸抑制l麻醉药管理条例麻醉药管理条例镇镇 痛痛 药药l镇痛作用强大镇痛作用强大,临床用于锐痛临床用于锐痛-严重的创严重的创伤、或烧伤及内脏痉挛和肿瘤引起的剧伤、或烧伤及内脏痉挛和肿瘤引起的剧烈疼痛烈疼痛l l作用于作用于CNS,选择性抑制或消除痛觉。选择性抑制或消除痛觉。减减轻由疼痛引起的紧张、焦虑等情绪轻由疼痛引起的紧张、焦虑等情绪,不影不影响意识响意识镇痛药的作用机理镇痛药的作用机理激动

2、激动中枢中枢阿片受体阿片受体阿片阿片受体受体药物药物镇痛药的作用机理镇痛药的作用机理l:烦躁不安，瞳孔散大，幻觉、兴奋，呼吸频烦躁不安，瞳孔散大，幻觉、兴奋，呼吸频率增快，血压增高；率增快，血压增高；l：介导镇痛、呼吸抑制、欣快感：介导镇痛、呼吸抑制、欣快感 1：镇痛镇痛 2：呼吸抑制作用，心率减慢，欣快感、依耐：呼吸抑制作用，心率减慢，欣快感、依耐性性l：镇痛：镇痛镇痛药的起源镇痛药的起源l公元前公元前200年古希腊人用罂粟的浆汁（阿年古希腊人用罂粟的浆汁（阿片）来治疗疾病片）来治疗疾病镇痛药的起源镇痛药的起源l1803，药剂师，药剂师Surturner从鸦片中分离到从鸦片中分离到吗吗啡啡(

3、Morpheus-Morphine,吗啡吗啡)l1833 工业化生产工业化生产l1968,确证吗啡的结构确证吗啡的结构镇痛药物分类镇痛药物分类l一一.吗啡及其衍生物吗啡及其衍生物l二二.合成镇痛药合成镇痛药l三三.内源性阿片样物质内源性阿片样物质第一节第一节 吗啡及其衍生物吗啡及其衍生物Morphine and its Derivatives一）吗啡的结构和性质一）吗啡的结构和性质65789101341113151617一）吗啡的结构和性质一）吗啡的结构和性质左旋吗啡左旋吗啡1.五个环，五个手性中心五个环，五个手性中心2.I,II,IV共平面共平面3.V，椅式，前方，椅式，前方4.III，船式

4、，后方，船式，后方IIIIVVIII理化性质理化性质l针状无色结晶，难溶于水、苯、醚、氯针状无色结晶，难溶于水、苯、醚、氯仿；易溶于热乙醇；仿；易溶于热乙醇；D=-130.9吗啡的酸碱两性吗啡的酸碱两性碱性碱性酸性酸性经经60多次试验，用酸水提取，经氨水沉淀得到；多次试验，用酸水提取，经氨水沉淀得到；阿片中含量约阿片中含量约9-15%吗啡的不稳定性吗啡的不稳定性 l光、金属离子光、金属离子、中性和碱性条件下促进氧化、中性和碱性条件下促进氧化3-酚羟基酚羟基(双吗啡双吗啡)氧化氧化 N3双吗啡，毒性较大双吗啡，毒性较大O/hv吗啡的不稳定性吗啡的不稳定性呋喃环开环呋喃环开环PH3阿阿扑吗啡扑吗啡

5、H+阿朴吗啡阿朴吗啡兴奋呕吐中枢，兴奋呕吐中枢，起到催吐的作用起到催吐的作用治疗吞服毒物治疗吞服毒物而不能施行洗胃术的病人而不能施行洗胃术的病人。制剂要求制剂要求l PH3-5l避光避光l中性玻璃中性玻璃l充氮和焦亚硫酸钠充氮和焦亚硫酸钠lEDTA-Na吗啡的代谢吗啡的代谢很强的首过效应，硫很强的首过效应，硫酸和葡萄糖醛酸酸和葡萄糖醛酸6:1，IA葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸,A去甲吗啡，去甲吗啡，DA适应症适应症l治疗严重、急性和慢性疼痛最普遍的镇痛治疗严重、急性和慢性疼痛最普遍的镇痛药药l10mg(im),T1/2=3 hHCI/H2SO4副作用副作用 lMu()受体激动剂受体激动剂,一次一次5-

6、10mg,一天少于一天少于15mg;l呕吐呕吐l便秘便秘l产生欣快幻觉产生欣快幻觉l耐受性耐受性,依赖性依赖性l呼吸抑制呼吸抑制 l麻醉药管理条例麻醉药管理条例理想的镇痛药理想的镇痛药l治疗严重疼痛，但是没有便秘、产生欣治疗严重疼痛，但是没有便秘、产生欣快幻觉、耐受性、依赖性和呼吸抑制的快幻觉、耐受性、依赖性和呼吸抑制的副作用；副作用；选择性激动剂选择性激动剂lMu()：1：疼痛：疼痛 2：呼吸抑制、欣快感：呼吸抑制、欣快感lKappa()：疼痛疼痛 lDelta():疼痛疼痛、呼吸抑制、欣快感、呼吸抑制、欣快感吗啡的结构改造吗啡的结构改造Molecular strip tease二二)吗啡的

7、衍生物吗啡的衍生物-结构的限制结构的限制关键药效基团必须保留关键药效基团必须保留受体结合模式受体结合模式必须是左旋体必须是左旋体二二)吗啡的衍生物吗啡的衍生物-结构的扩展结构的扩展367817结构的修饰结构的修饰3-羟基的修饰羟基的修饰烷基化烷基化活性和成活性和成瘾性均下降瘾性均下降H=CH3 可待因可待因20%H=CH2CH3 狄奥宁狄奥宁3可待因可待因CH3O10%,O-脱甲基脱甲基CYP2D6N-脱甲基脱甲基弱的弱的mu 受体激动剂受体激动剂镇痛活性只有吗啡的镇痛活性只有吗啡的20%用于治疗中等程度的疼痛用于治疗中等程度的疼痛止咳药止咳药 口服口服3-羟基的修饰羟基的修饰欣快感上升，欣快

8、感上升，HIV 1898,BayerC环的修饰环的修饰 双键还原，活性增双键还原，活性增强强H6=-C=O 氢吗啡酮氢吗啡酮(8 fold,)14 -OH 羟吗啡酮羟吗啡酮,(10 fold,)614C蒂巴音蒂巴音E环环的修饰的修饰3-5 carbonsReceptor binding model受体结合模式受体结合模式17-N取代基取代基N的取代基的改变的取代基的改变可从激动剂变为拮抗剂可从激动剂变为拮抗剂盐酸纳洛酮盐酸纳洛酮Naloxone HydrochlorideHCIMu受体拮抗剂受体拮抗剂盐酸纳洛酮盐酸纳洛酮l理化性质：白色粉末，左旋体理化性质：白色粉末，左旋体 D-170-181

9、;l临床用途：麻醉药过量解毒剂，吗啡类临床用途：麻醉药过量解毒剂，吗啡类药物中毒的解毒剂。药物中毒的解毒剂。结构简化结构简化367817第二节第二节 合成镇痛药合成镇痛药Synthetic Analgesics合成镇痛药的分类合成镇痛药的分类l1),吗啡喃类吗啡喃类Morphinanl2),苯并吗喃类苯并吗喃类Benzomorphanel3),4-苯基哌啶类苯基哌啶类4-phenylpiperidinel4),4-苯胺哌啶类苯胺哌啶类anilidopiperdinesl5),二苯基庚酮二苯基庚酮Diphenylheptanone 1),吗啡喃类吗啡喃类Morphinan布托啡诺布托啡诺(But

10、orphanol)强的强的 受体激动剂受体激动剂 受体拮抗剂受体拮抗剂 D双重激动剂双重激动剂-拮抗剂拮抗剂布托啡诺布托啡诺活性比吗啡强活性比吗啡强6倍倍呼吸抑制和成瘾性小于完全的呼吸抑制和成瘾性小于完全的mu受体激动剂受体激动剂副作用副作用:镇静镇静,呕吐呕吐布托啡诺布托啡诺-OH,IAT1/2=34 hr2)苯并吗喃类苯并吗喃类喷他佐辛喷他佐辛Pentazocinel镇痛新镇痛新,Talwin IVIII喷他佐辛喷他佐辛Pentazocine有旋光性，左旋体有旋光性，左旋体活性为右旋体的活性为右旋体的20倍倍易溶于氯仿易溶于氯仿,甲醇和乙醚甲醇和乙醚喷他佐辛喷他佐辛mu 受体弱拮抗剂受体弱

11、拮抗剂(1/30 naloxone)kappa 受体激动剂受体激动剂(1/6 Morphine)镇痛效力为吗啡的镇痛效力为吗啡的1/3副作用小副作用小第一个用于临床的第一个用于临床的非麻醉镇痛药非麻醉镇痛药喷他佐辛喷他佐辛烦躁不安烦躁不安,血压升高和心跳加快血压升高和心跳加快与吡苄明合用产生欣快感但减弱与吡苄明合用产生欣快感但减弱烦躁不安烦躁不安喷他佐辛的代谢喷他佐辛的代谢T1/2=34 hr口服剂量：注射剂量口服剂量：注射剂量=2：1结和反应结和反应,IA-OH,-COOH,IA 3),4-苯基哌啶类苯基哌啶类盐酸哌替啶盐酸哌替啶,PethidineIVIIIII度冷丁度冷丁盐酸哌替啶盐酸哌

12、替啶Hydrochloride PethidineHydrochloride Pethidine1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐哌替啶理化性质哌替啶理化性质l白色结晶，白色结晶，mp.186-190l溶于水、乙醇、氯仿，不溶于乙醚；溶于水、乙醇、氯仿，不溶于乙醚；哌替啶稳定性哌替啶稳定性l常温下稳定但易吸潮常温下稳定但易吸潮lPH=4.5-5.5 PH4,酯键水解酯键水解;加加Na2CO3,游离碱游离碱,mp.30-31C，哌替啶代谢哌替啶代谢水解结合反应水解结合反应去甲基去甲基和结合和结合反应反应由于首过效应，生物利用度低，由于首过效应，生物利用度低，50%，注射使用，注射使用哌替

13、啶临床用途哌替啶临床用途l典型的典型的 mu受体激动剂受体激动剂:活性只有吗啡的活性只有吗啡的10%；l产科的无痛分娩产科的无痛分娩(childbirth,25mg)l麻醉药，麻醉诱导麻醉药，麻醉诱导 l中枢兴奋中枢兴奋l欣快症欣快症哌替啶的合成哌替啶的合成哌替啶的结构修饰哌替啶的结构修饰l1.N-引入大基团引入大基团氟哌啶醇氟哌啶醇 l2.ester amidel 苯胺基哌啶类：镇痛活性最强苯胺基哌啶类：镇痛活性最强 4),4-苯胺哌啶类苯胺哌啶类枸橼酸芬太尼枸橼酸芬太尼l 4-苯胺哌啶苯胺哌啶 N-苯基苯基-N1-（2-苯乙基）苯乙基）-4-哌啶基哌啶基丙酰胺丙酰胺 枸橼酸盐枸橼酸盐枸橼酸

14、芬太尼枸橼酸芬太尼l白色的结晶，溶解于水和甲醇白色的结晶，溶解于水和甲醇lmp.149-151C枸橼酸芬太尼适应症枸橼酸芬太尼适应症l mu 激动剂激动剂，80 吗啡，用于严重的疼吗啡，用于严重的疼痛痛l麻醉药麻醉药l眩晕，恶心舒芬太尼治疗指数最高，安全性好；阿芬太尼和舒舒芬太尼治疗指数最高，安全性好；阿芬太尼和舒舒芬太尼治疗指数最高，安全性好；阿芬太尼和舒舒芬太尼治疗指数最高，安全性好；阿芬太尼和舒芬太尼芬太尼芬太尼芬太尼 ，作用迅速，维持时间短，临床通常用于手，作用迅速，维持时间短，临床通常用于手，作用迅速，维持时间短，临床通常用于手，作用迅速，维持时间短，临床通常用于手术中辅助麻醉。术中

15、辅助麻醉。术中辅助麻醉。术中辅助麻醉。Generic Name ED50/mgkg-1potencyLD50/mgkg-1LD50/ED50哌替啶哌替啶6.0129.04.8芬太尼芬太尼0.0115503.177阿芬太尼阿芬太尼0.04413747.51080舒芬太尼舒芬太尼0.00071850017.925200卡芬太尼卡芬太尼0.00034178003.410000瑞芬太尼瑞芬太尼Remifentanil96,Glaxo-WellcomeA agonistRapid onsetPotency 10002000*PethidineA pain-killer,Anesthetic induce

16、rShorter duration of action10-45min 5),二苯基庚酮二苯基庚酮 DiphenylheptanoneDiphenylheptanone盐酸美沙酮盐酸美沙酮Methadone盐酸美沙酮盐酸美沙酮Methadone4,4-二苯基二苯基-6-二甲胺基二甲胺基-3-庚酮庚酮盐酸盐盐酸盐盐酸美沙酮美沙酮Methadone美散痛，非那酮，美散痛，非那酮，阿米酮，芬那酮阿米酮，芬那酮含有一个手性碳，左旋含有一个手性碳，左旋体活性是右旋体的体活性是右旋体的20倍倍美沙酮的代谢美沙酮的代谢脱甲基脱甲基/CYP450/IA醇醇 dehydrogenase/A T1/2=19hr

17、Once a day dosingis expensive美沙酮的代谢美沙酮的代谢美沙酮的代谢美沙酮的代谢LAAM口服一次抑制戒断状态口服一次抑制戒断状态3天天左旋乙酰美沙醇左旋乙酰美沙醇 Levo-alpha-acetylmethadoll口服起效慢口服起效慢l75-100mglLAAM口服一次抑制口服一次抑制戒断状态戒断状态3天天美沙酮临床用途美沙酮临床用途l mu 受体激动剂受体激动剂l口服和注射同样有效口服和注射同样有效l适用于创伤、手术和晚期癌症等所致的适用于创伤、手术和晚期癌症等所致的剧痛剧痛l治疗吸毒成瘾者治疗吸毒成瘾者第三节第三节 阿片受体和阿片样物质阿片受体和阿片样物质Opi

18、ate Receptors and Opiate-Like Substances 阿片受体和内源性镇痛物阿片受体和内源性镇痛物l1974l亮氨酸脑啡肽亮氨酸脑啡肽lH-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OHl甲硫氨酸脑啡肽甲硫氨酸脑啡肽lH-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OHl内啡肽：共有内啡肽：共有20多种多种甲硫胺酸脑啡肽镇痛药与阿片受体镇痛药与阿片受体平坦的芳环平坦的芳环碱性中心碱性中心烃基突出烃基突出镇痛药与阿片受体镇痛药与阿片受体镇痛药与阿片受体l1 平坦的芳环；平坦的芳环；l2 碱性中心，在生理条件下，形成阳离碱性中心，在生理条件下，形成阳离子；碱性中心和平坦的芳环

19、在同一平面；子；碱性中心和平坦的芳环在同一平面；l3 连接两部分的烃基突出与平面的前方；连接两部分的烃基突出与平面的前方；本章重点l1、了解镇痛药物的发展；了解阿片受体和内源性的阿片样物质；熟悉镇痛药物的构效关系；l2、熟悉可待因、海洛因、纳诺酮、布托啡诺、曲马朵的结构及临床用途；l3、掌握镇痛药物的类型；掌握盐酸吗啡、盐酸哌替啶、枸橼酸芬太尼、盐酸美沙酮和喷他佐辛的结构、理化性质、体内代谢及临床用途；l4、掌握哌替啶的合成方法。案例分析案例分析 l作为社区医院的药剂师作为社区医院的药剂师l小陈，小陈，25岁岁,肿瘤晚期，刚刚般到本社区肿瘤晚期，刚刚般到本社区l为了控制疼痛，一直服用药物为了控制疼痛，一直服用药物 1(4mg q 4-6h),社区医生建议他换用药物社区医生建议他换用药物 2.1,1 和和 2的作用靶点各是什么的作用靶点各是什么?2,你认为换用药物你认为换用药物2的优点是什么的优点是什么?3,你是否赞同社区医生的处方？为什么？你是否赞同社区医生的处方？为什么？4,Should you be worried about the possibility of opioid addiction in CB12Butorphanol结束结束