第十八章 生物技术药物制剂.doc

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1、第十八章生物技术药物制剂【大纲解读】（一）基本要求1.生物技术现代生物技术与传统生物技术的区别2.生物技术药物（1）生物技术药物的特点（2）生物技术药物的结构特点与理化性质（二）蛋白多肽类药物的注射给药1.普通注射剂（1）稳定化（2）制备工艺及影响因素2.缓释、控释注射剂（1）微球注射剂的特点、制备方法以及影响释药的因素（2）疫苗微球注射剂的特点（3）缓释、控释植入剂的特点（三）蛋白多肽类药物的非注射制剂1.黏膜制剂增加药物经黏膜吸收的方法2.经皮制剂增加药物经皮吸收的方法【考题预测】12分第一节概 述 一、基本概念与特点 生物技术又称生物工程，是利用生物有机体（动物、植物、微生物）或其组成部

2、分（包括器官、组织、细胞或细胞器）发展各种生物新产品或新工艺的一种技术体系。生物技术包括基因工程、细胞工程、发酵工程与酶工程。以基因工程为核心以及具备基因工程和细胞工程内涵的发酵工程和酶工程才被称为现代生物技术。 生物技术药物是指采用现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的药品。运用DNA重组技术和克隆技术生产的蛋白质、多肽、酶、激素、疫苗、单克隆抗体和细胞生长因子等药物。 生物技术药物绝大多数是生物大分子性内源物质，临床使用剂量小，药理活性高，副作用少很少过敏反应。但稳定性很差，在酸、碱及体内环境下易失活；分子量大，且以多聚体存在，口服给药不易吸收。一般只有注射给药，且在体内半衰

3、期短。 【经典真题】（A型题）1.关于生物技术药物特点的错误表述是 A.生物技术药物绝大多数是蛋白质或多肽类药物 B.临床使用剂量小、药理活性高 C.在酸碱环境或体内酶存在下极易失活 D.易透过胃肠道黏膜吸收，多为口服给药 E.体内生物半衰期较短，从血中消除较快答疑编号答案：D2.关于生物技术的说法不正确的为A.生物技术也叫生物工程B.是利用生物有机体或其组成部分发展各种生物新产品新工艺的一种技术体系C.生物技术一般包括基因工程、细胞工程、发酵工程和酶工程D.以基因工程为核心以及具备基因工程和细胞工程内涵的发酵工程和酶工程才被称为现代生物技术E.现代生物技术与传统生物技术无区别答疑编号答案：E

4、（X型题）1.下面对生物技术药物的叙述正确的为A.是采用现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的药品B.生物技术药物绝大多数是生物大分子内源性物质，即蛋白质或多肽类物质C.这类药物稳定性好，在酸碱环境或体内酶存在下也不失活D.这类药物分子量大，口服吸收少，半衰期短，消除较快，一般多为注射给药E.运用DNA重组技术和单克隆抗体技术产生的蛋白质、多肽、酶、激素、疫苗、单克隆抗体和细胞生长因子等药物，不属于生物技术药物答疑编号答案：ABD二、生物技术药物的研究概况 主要研究方向是研究开发方便合理的给药途径和新剂型：埋植剂缓释注射剂，如纳米给药系统；非注射剂型，如直肠给药、鼻腔、口服与透皮

5、给药等。三、生物技术药物的的结构特点与理化性质 （一）蛋白多肽药物的结构特点 蛋白质的基本结构单元是氨基酸。构成天然蛋白质的氨基酸有20多种，大多数氨基酸含一个氨基和一个羧基。根据侧链的结构不同可分为脂肪族、芳香族和杂环氨基酸；根据侧链的亲水性不同分为极性和非极性氨基酸；根据电荷不同分为正电性和负电性氨基酸。 蛋白质结构中化学键包括共价键与非共价键，共价键有肽键、和二硫键，非共价键有氢键、疏水键、离子键、范得华力与配位键等。蛋白质的结构可分为一、二、三、四级结构，一级结构为初级结构，二、三、四级结构为高级结构或空间结构。高级结构和二硫键对蛋白质的生物活性有重要影响。 （二）蛋白多肽类药物的理化

6、性质 1.蛋白质大分子是一种两性电解质，在水中表现出胶体的性质。还具有旋光性和紫外吸收等。 2.蛋白质分子中共价键的破坏包括水解、氧化、消旋化及二硫键的断裂与交换等。蛋白质的化学降解与温度、pH值、离子强度和氧化剂的存在等密切相关，也与蛋白质的结构与性质有关。 蛋白质分子中非共价键的破坏可导致蛋白质的变性。蛋白质的变性分为可逆与不可逆两种，影响蛋白质的变性的因素包括温度、pH值、化学试剂、机械应力与超声波、空气氧化、表面吸附和光照等。蛋白质对界面非常敏感，可引起蛋白质的变性。 【经典真题】（X型题）影响蛋白质变性的因素包括A.pHB.温度C.盐类、有机溶剂和表面活性剂D.机械应力和超声波E.氧

7、气、光照、表面吸附答疑编号答案：ABCDE第二节蛋白多肽药物的注射给药 一、蛋白多肽药物的普通注射剂 目前，蛋白多肽类药物制剂主要有两类：液体制剂和注射用无菌粉末。选择何种制剂主要取决于药物的稳定性。 （一）处方设计 蛋白多肽类药物制剂，可用于im或iv输注等对其要求与一般注射基本相同。 （二）多肽和蛋白质类药物的稳定化 1.缓冲液 pH值对蛋白多肽药物的稳定性和溶解度均有重要影响。大多数蛋白多肽类药物在pH410范围内是比较稳定的，在等电点时最稳定。常用的缓冲剂包括枸橼酸盐缓冲盐，磷酸缓冲盐等。 2.盐类 无机盐类对蛋白质的稳定性和溶剂度有比较复杂的影响。 3.表面活性剂 蛋白多肽药物对表面

8、活性是非常敏感的。含长链脂肪酸的离子型表面活性剂或其中性化合物均可引起蛋白质的变性。少量非离子型表面活性剂可防止蛋白质的聚集。 4.糖和多元醇 糖和多元醇可增加蛋白质药物在水中的稳定性。常用的糖类有蔗糖、葡萄糖、海藻糖等，多元醇有甘油，甘露醇，山梨醇、PEG和肌醇等 5.大分子化合物 血清蛋白（HSA）可稳定蛋白多肽类药物。 6.氨基酸 一些氨基酸如组氨酸、甘氨酸、天冬氨酸钠、谷氨酸等可以增加蛋白质药物在给定pH下的溶解度。并提高其稳定性。 7.其他 【经典真题】（B型题）A.PLGA和PLAB.构橼酸钠枸橼酸C.糖、多元醇及大分子化合物血清蛋白D.氨基酸E.氯化钠1.稳定蛋白多肽类药物答疑编

9、号答案：C2.组成蛋白质的基本单元答疑编号答案：D3.作为蛋白多肽药物的缓冲剂答疑编号答案： B（三）制备工艺及影响因素 蛋白多肽药物注射剂的制备工艺与一般注射剂基本相同。 （四）质量控制与稳定性评价 蛋白多肽药物与一般药物一样需要进行一些常见质量指标的检测。进行蛋白多肽药物稳定性评价时一般不能用高温加速试验的方法来预测药物在室温下的有效期，因蛋白多肽药物在高温与室温下的变化是不一致的。 二、蛋白多肽药物缓释、控释型注射制剂 1.蛋白多肽药物的微球注射制剂 2.疫苗微球注射制剂 3.缓释、控释植入剂 【经典真题】（A型题）下列说法不正确的为A.蛋白质大分子是一种两性电解质，在水中表现出亲水胶体

10、的性质，具有旋光性和紫外吸收B.蛋白多肽药物的缓释、控释型注射制剂包括微球、疫苗微球及缓释控释植入剂C.进行蛋白多肽药物的稳定性评价时，一般不能用高温加速实验的方法来预测药物在室温下的有效期D.对多数的蛋白多肽药物而言，冷冻干燥型注射剂比溶液型注射剂具有更长的有效期E.冻干制剂为不定型粉末的饼状物时，含水量偏少，加水时溶解慢而且澄清度不好答疑编号答案：E第三节蛋白多肽药物的非注射制剂 蛋白多肽药物的非注射制剂可分为黏膜制剂与经皮制剂两大类 一、蛋白多肽药物的黏膜制剂蛋白多肽药物的黏膜给药途径包括口服、口腔、舌下、鼻腔、肺部、结肠、直肠、阴道、子宫和眼部等。其中结肠、直肠、阴道、子宫和眼部等长期

11、给药不方便；口服给药研究最早最多，也最具有挑战性；鼻腔和肺部给药已展现出较好的应用前景。（一）鼻腔制剂（二）肺部制剂（三）口服制剂 （四）口腔制剂（五）直肠制剂【经典真题】（X型题） 1.蛋白多肽药物的黏膜制剂包括A.鼻腔制剂B.肺部制剂C.口服制剂D.口腔制剂E.直肠制剂答疑编号答案：ABCDE二、蛋白多肽药物的经皮制剂虽然在所有非侵入性给药方式中，皮肤是透过性最低的，但通过一些特殊的物理或化学的方法和手段，仍能显著地增加蛋白多肽药物的经皮吸收。这些方法包括超声波导入技术、离子导入技术、电穿孔技术、微纳米技术、传递体输送技术等。【经典真题】（X型题） 1.增加蛋白多肽药物的经皮吸收的方法有A.超声波导入技术B.离子导入技术C.电穿孔技术D.微纳米技术和传递体输送技术E.冷冻干燥技术答疑编号答案：ABCD