研究生医学肿瘤学一,二章教学文案.ppt

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1、研究生医学肿瘤学一研究生医学肿瘤学一,二二章章肿瘤肿瘤基本概念基本概念 一、一、肿肿瘤的定瘤的定义义 肿瘤肿瘤(tumor)(tumor)是机体在各种致瘤因素作用下，是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在局部组织的细胞在基因水平基因水平上上失去了失去了对其生长对其生长的的正常调控正常调控，导致细胞的，导致细胞的异常增生异常增生而形成的而形成的新新生物。生物。二、良性肿瘤与恶性肿瘤二、良性肿瘤与恶性肿瘤 肿瘤可分为良性肿瘤与恶性肿瘤。肿瘤可分为良性肿瘤与恶性肿瘤。良性肿瘤良性肿瘤 生长能力有生长能力有一定限度一定限度，通常为局部，通常为局部膨胀性生长，生长速度比较缓慢，它可以压迫膨胀性生长

2、，生长速度比较缓慢，它可以压迫邻近组织器官，但通常邻近组织器官，但通常不致侵蚀破坏邻近组织不致侵蚀破坏邻近组织，也也不向远处转移不向远处转移，因此危害性较小。，因此危害性较小。恶性肿瘤恶性肿瘤 生生长为长为自主性自主性，不受机体限制，生，不受机体限制，生长长旺盛无止境旺盛无止境，并且有，并且有侵袭性侵袭性（向周围组织浸（向周围组织浸润）及润）及转移性转移性，如未经有效治疗，通常导致死，如未经有效治疗，通常导致死亡。亡。三、新生物及恶性疾患三、新生物及恶性疾患 新生物新生物(neoplasmneoplasm)这一名词，它的含义基本与这一名词，它的含义基本与“肿瘤肿瘤”相同。相同。“恶性疾患恶性疾

3、患”(”(malignancymalignancy)与与“恶性肿瘤恶性肿瘤”没没有多大差别。当然，有多大差别。当然，malignancymalignancy泛指一切恶性泛指一切恶性细胞增生性疾病，包括各种恶性肿瘤及白血病。细胞增生性疾病，包括各种恶性肿瘤及白血病。四、癌、肉瘤四、癌、肉瘤和白血病和白血病 癌癌（carcinomacarcinoma）来源来源于上皮。于上皮。如皮肤癌、食管癌、胃癌等如皮肤癌、食管癌、胃癌等 恶性肿瘤恶性肿瘤 肉瘤肉瘤(sarcomasarcoma)来源来源于间胚叶于间胚叶 (malignancymalignancy)或结缔组织。如骨肉瘤、淋或结缔组织。如骨肉瘤、淋

4、 巴肉瘤、血管肉瘤等巴肉瘤、血管肉瘤等 白血病白血病(1eukemia)来源来源于于造造血血 系统。如粒细胞白血病和淋系统。如粒细胞白血病和淋 巴细胞白血病等。巴细胞白血病等。五、癌症五、癌症癌癌症症(cancer)泛泛指指所所有有的的恶恶性性肿肿瘤瘤，由由古古希希腊腊的的Hippocrates所所命命名名，意意即即有有爪爪样样突突起起、横横行行侵侵犯的螃蟹。犯的螃蟹。应与应与来源来源于上皮狭义的癌（于上皮狭义的癌（carcinomacarcinoma）区别。）区别。第一节第一节对肿瘤认识发展的历史对肿瘤认识发展的历史一、中医对肿瘤的认识一、中医对肿瘤的认识在殷周时代，在殷周时代，甲骨文上就已

5、记有甲骨文上就已记有“瘤瘤”的病名。的病名。两千多年前的周礼一书中也有肿瘤的记载，两千多年前的周礼一书中也有肿瘤的记载，称之为称之为“肿疡肿疡”。“癌癌”字自字自明代明代开始使用。开始使用。用用“癌癌”字来翻译字来翻译“cancer”，指各种恶性肿，指各种恶性肿瘤，始于瘤，始于19世纪末和世纪末和20世纪初世纪初。中医认为肿瘤的发生是由于中医认为肿瘤的发生是由于气血凝滞气血凝滞。二、西医对肿瘤的认识二、西医对肿瘤的认识 公元前公元前3000年年古埃及的木乃伊古埃及的木乃伊便已有了肿瘤便已有了肿瘤存在的证据。而文献上最早的记述，可见于存在的证据。而文献上最早的记述，可见于公元前公元前1660年的

6、埃及纸草文年的埃及纸草文。最早被记载最早被记载的的恶性肿瘤是恶性肿瘤是“乳腺癌乳腺癌”。1、体液学说体液学说公元前公元前600年，年，古希腊的古希腊的Hippocrates开始描述开始描述了发生于胃和子宫的恶性肿瘤，称之为了发生于胃和子宫的恶性肿瘤，称之为癌症癌症“cancer”。Hippocrates认为认为癌症癌症是由体液中是由体液中的的黑胆汁积聚黑胆汁积聚而成，而成，创立了创立了体液学说体液学说。他把肿他把肿瘤分成瘤分成浅表性生长和隐匿性生长浅表性生长和隐匿性生长两大类。两大类。公元公元200年开始的年开始的盖伦时代盖伦时代，体液学说有了充，体液学说有了充分发展。分发展。盖伦盖伦认为认为

7、体液在体内到处流动，癌症体液在体内到处流动，癌症也可以在身体各部分发生也可以在身体各部分发生。盖伦之后的。盖伦之后的10001000多多年间对于肿瘤的本质并没有新的提高。年间对于肿瘤的本质并没有新的提高。2、化学致癌学说、化学致癌学说1775年年英英国国的的内内科科医医生生Percival Pott发发现现长长期期清清扫扫烟烟囱囱的的男男孩孩容容易易发发生生阴阴囊囊癌癌而而提提出出肿肿瘤瘤的的发发生生与与环境因素有关。环境因素有关。1918年年日日本本的的Yamigiwa和和Ichikawa给给兔兔耳耳长长期期涂涂抹抹煤煤焦焦油油诱诱发发肿肿瘤瘤成成功功。1933年年英英国国的的James C

8、ook等等成成功功地地分分离离出出了了煤煤焦焦油油中中的的致致癌癌成成分分苯并芘苯并芘(benzopyrene)。以以后后烟烟草草成成分分与与肺肺癌癌及及黄黄曲曲霉霉素素与与肝肝癌癌关关系系被被证证实。实。化学致癌学说化学致癌学说确立确立3、病毒致癌学说病毒致癌学说1908年年，丹麦病理学家，丹麦病理学家Ellermann和和Bang发现一种发现一种鸡的白血病能通过鸡的白血病能通过无细胞的滤液无细胞的滤液由病鸡传给健康由病鸡传给健康鸡。鸡。19111911年年美国病理学家美国病理学家Rous证实证实 鸡鸡Rous肉瘤肉瘤Rous肉瘤病毒肉瘤病毒1964年年Epstein和和Barr证实证实 E

9、B病毒病毒Burkitt淋巴瘤。淋巴瘤。20世纪世纪70年代年代以后证实以后证实 乙肝病毒乙肝病毒原发性肝癌、原发性肝癌、人乳头状瘤病毒人乳头状瘤病毒宫颈癌，宫颈癌，人人T细胞白血病病毒细胞白血病病毒成年人成年人T细胞白血病细胞白血病 病毒致癌学说病毒致癌学说确立确立4 4、物理致癌学说、物理致癌学说长期暴晒的海员皮肤癌发病率高长期暴晒的海员皮肤癌发病率高1910年年Marie和和Clunet等证实等证实大剂量大剂量X线长期照射诱发大鼠肿瘤。线长期照射诱发大鼠肿瘤。1928年年Findlay等报告等报告紫外线成功引发皮肤乳头状瘤和皮肤癌。紫外线成功引发皮肤乳头状瘤和皮肤癌。20世纪世纪40年代

10、年代日本的广岛和长崎市原子弹爆炸日本的广岛和长崎市原子弹爆炸后，在幸存者中各种癌症（特别是白血病）发后，在幸存者中各种癌症（特别是白血病）发病率明显增高；病率明显增高；大剂量放射治疗的肿瘤患者发生医源性白血病大剂量放射治疗的肿瘤患者发生医源性白血病 物理致癌学说物理致癌学说确立确立5、突变致癌学说突变致癌学说20世纪初期世纪初期，荷兰植物学家，荷兰植物学家Hugo de Vries和德国动和德国动物学家物学家Theodor Boveri提出了突变学说来解释肿瘤提出了突变学说来解释肿瘤的起源。的起源。1969年年美国科学家美国科学家Robert Huebner和和George Todaro在美国

11、科学院院刊发表了癌基因在美国科学院院刊发表了癌基因(onecogene)假说。假说。19751975年年第一个病毒癌基因第一个病毒癌基因Src被成功分离，并且在被成功分离，并且在人和动物的正常细胞中也找到了人和动物的正常细胞中也找到了Src基因的存在。基因的存在。2020世纪世纪7070年代年代末期进入癌基因研究的黄金时期，末期进入癌基因研究的黄金时期，至今已先后分离了至今已先后分离了一百多种一百多种癌基因癌基因，并且证实这，并且证实这些癌基因大多参与细胞内信号传递通路，许多本些癌基因大多参与细胞内信号传递通路，许多本身就具有激酶或转录因子活性，它们在基因水平身就具有激酶或转录因子活性，它们在

12、基因水平的突变导致其功能的异常活化，从而促使细胞持的突变导致其功能的异常活化，从而促使细胞持续生长和增殖而使细胞发生转化。续生长和增殖而使细胞发生转化。70年代年代Knudson根据视网膜母细胞瘤家谱分析根据视网膜母细胞瘤家谱分析提出了二次突变学说提出了二次突变学说1986年年人类第一个抑癌基因人类第一个抑癌基因视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤的致病基因的致病基因Rb成功地克隆出来成功地克隆出来迄今为止，已有迄今为止，已有3030余种余种抑癌基因抑癌基因被鉴定或克隆出被鉴定或克隆出来。这些抑癌基因参与细胞的信号传递系统，在来。这些抑癌基因参与细胞的信号传递系统，在正常情况下对正常情况下对DNADN

13、A的复制、细胞的生长和增殖起的复制、细胞的生长和增殖起着监控作用，它们在基因水平上的突变和因此而着监控作用，它们在基因水平上的突变和因此而导致其编码蛋白质功能的丧失是肿瘤细胞生长失导致其编码蛋白质功能的丧失是肿瘤细胞生长失控的重要原因。控的重要原因。突变致癌学说突变致癌学说确立确立2020世纪世纪7070年代末期年代末期肿瘤是一种肿瘤是一种环境因素与遗传因素环境因素与遗传因素相互作用导致相互作用导致的一类疾病，肿瘤的发病是一个的一类疾病，肿瘤的发病是一个多因素、多阶多因素、多阶段、多基因变异段、多基因变异累积的复杂的病变过程累积的复杂的病变过程肿瘤发病机制研究发展史肿瘤发病机制研究发展史 古代

14、古代 体液学说体液学说20世纪初世纪初 化学致癌学说化学致癌学说 病毒致癌学说病毒致癌学说 实验肿瘤学诞生实验肿瘤学诞生 20世纪中叶世纪中叶 物理致癌学说物理致癌学说20世纪中叶世纪中叶 基因突变致癌学说基因突变致癌学说多因素、多因素、综合致癌理论综合致癌理论20世纪后叶世纪后叶多阶段、多阶段、（癌变多阶段癌变多阶段多基因变异多基因变异分子模型建立分子模型建立）第二节第二节 肿瘤学的现状与发展趋势肿瘤学的现状与发展趋势一、流行病学状况一、流行病学状况 全世界恶性肿瘤的发病率和死亡率正在逐渐上全世界恶性肿瘤的发病率和死亡率正在逐渐上升，恶性肿瘤已经成为人类死亡的升，恶性肿瘤已经成为人类死亡的第

15、一位第一位或或第第二位原因二位原因。全世界全世界每年约有每年约有10001000万万新发恶性肿瘤新发恶性肿瘤病人，病人，每年约有每年约有600600700700万万人人死于恶性肿瘤死于恶性肿瘤。中国中国每年约有每年约有160160万万新发恶性肿瘤新发恶性肿瘤病人，病人，每年约有每年约有130130万万人人死于恶性肿瘤死于恶性肿瘤。根据根据1997199719981998年年WHOWHO和美国临床肿瘤学会和美国临床肿瘤学会(ASCO)(ASCO)的有关资料：的有关资料：全世界恶性肿瘤死亡约全世界恶性肿瘤死亡约占总死亡总数占总死亡总数的的12%12%。发达国家发达国家为为 22.3%22.3%发展

16、中国家发展中国家为为 9.5%9.5%中国中国为为 17.9%17.9%（90-9290-92年的统计资料）年的统计资料）根据根据我国我国的统计资料：的统计资料：北京市北京市 19511951年年 恶性肿瘤死亡列死亡原因的恶性肿瘤死亡列死亡原因的 第第9 9位位 1956 1956年年 -第第5 5位位 1964 1964年年 -第第2 2位位 1996 1996年以后年以后 -第第1 1位位上海市上海市 19601960年年 -第第6 6位位 1980 1980年以后年以后 -第第1 1位位全国全国 90-9290-92年（无论城乡）年（无论城乡）-第第2 2位位 93-97 93-97年（

17、城市）年（城市）-第第1 1位位 （农村）（农村）-第第2 2位位我国我国常见的恶性肿瘤常见的恶性肿瘤主要为主要为 肺癌肺癌 胃癌胃癌 肝癌肝癌 食管癌食管癌 结直肠癌结直肠癌 乳腺癌乳腺癌 鼻咽癌鼻咽癌 白血病白血病 宫颈癌宫颈癌2004-20052004-2005年年我国恶性肿瘤我国恶性肿瘤发病率发病率(前前5 5位位)抽样调查结果抽样调查结果 城市城市地区地区 农村农村地区地区 男男 女女 男男 女女 肺癌肺癌 乳腺癌乳腺癌 胃癌胃癌 胃癌胃癌 胃癌胃癌 肺癌肺癌 肝癌肝癌 肺肺癌癌 肝癌肝癌 胃癌胃癌 胃胃癌癌 肝肝癌癌 结直肠癌结直肠癌 结直肠癌结直肠癌食道食道癌癌 食道食道癌癌 食

18、道癌食道癌 肝癌肝癌 结直肠癌结直肠癌 结直肠癌结直肠癌 1993-19971993-1997年年我国恶性肿瘤我国恶性肿瘤死亡率死亡率(前前5 5位位)抽样调查结果抽样调查结果 城市城市地区地区 农村农村地区地区 男男 女女 男男 女女 肺癌肺癌 肺癌肺癌 胃癌胃癌 胃癌胃癌 肝癌肝癌 胃癌胃癌 肝癌肝癌 肝癌肝癌 胃癌胃癌 肝癌肝癌 肺癌肺癌 食道癌食道癌 食道癌食道癌 结直肠癌结直肠癌 食道癌食道癌 肺癌肺癌 结直肠癌结直肠癌 乳腺癌乳腺癌 结直肠癌结直肠癌 结直肠癌结直肠癌 乳腺癌乳腺癌2004-20052004-2005年年我国恶性肿瘤我国恶性肿瘤死亡率死亡率(前前5 5位位)抽样调查

19、结果抽样调查结果 城市城市地区地区 农村农村地区地区 男男 女女 男男 女女 肺癌肺癌 肺癌肺癌 肝癌肝癌 胃癌胃癌 肝癌肝癌 胃癌胃癌 肝癌肝癌 肝癌肝癌 胃癌胃癌 肝癌肝癌 肺癌肺癌 食道癌食道癌 食道癌食道癌 结直肠癌结直肠癌 食道癌食道癌 肺癌肺癌 结直肠癌结直肠癌 乳腺癌乳腺癌 结直肠癌结直肠癌 结直肠癌结直肠癌 乳腺癌乳腺癌我国我国恶性肿瘤的恶性肿瘤的发展趋势发展趋势 肺癌、结直肠癌和乳腺癌肺癌、结直肠癌和乳腺癌 发病和死亡有发病和死亡有上升趋势上升趋势 宫颈癌和鼻咽癌宫颈癌和鼻咽癌 发病和死亡有发病和死亡有下降趋势下降趋势CACancerJClin.2005;55(2):74-1

20、08CACancerJClin.2005;55(2):74-108CACancerJClin.2005;55(2):74-108CACancerJClin.2005;55(2):74-108CACancerJClin.2005;55(2):74-108CACancerJClin.2005;55(2):74-108CACancerJClin.2005;55(2):74-108CACancerJClin.2005;55(2):74-108CACancerJClin.2005;55(2):74-108CACancerJClin.2005;55(2):74-108CACancerJClin.2005;

21、55(2):74-108CACancerJClin.2005;55(2):74-108CACancerJClin.2005;55(2):74-108CACancerJClin.2005;55(2):74-108恶性肿瘤恶性肿瘤发病率发病率和和死亡率死亡率逐渐上升逐渐上升的的主要原因主要原因1 1、随着工随着工业业化的化的发发展，展，环环境里境里的的致癌物愈来致癌物愈来 愈增多愈增多。空气和水的。空气和水的污污染、吸烟、不良生染、吸烟、不良生 活活习惯习惯包括膳食的不平衡、以及食品添加包括膳食的不平衡、以及食品添加 剂剂和某些和某些药药物的物的滥滥用用。2 2、随着医学的随着医学的发发展，展，过

22、过去去许许多多严严重威重威胁胁人人类类 健康的健康的急性急性传传染病、寄生虫病、染病、寄生虫病、营营养不良养不良 和新生儿死亡和新生儿死亡等由于找到了病因，采取了等由于找到了病因，采取了 适当的适当的预预防措施和有效的治防措施和有效的治疗疗，因而得到，因而得到 的控制。它的控制。它们们的的发发病率和死亡率都已大大病率和死亡率都已大大 下降下降.3 3、由于生活水平的提高和医由于生活水平的提高和医药卫药卫生工作的生工作的发发 展，人展，人们们的的平均寿命平均寿命延延长长了了。4 4、由于由于现现代医学科学的代医学科学的发发展，有了比展，有了比较较精确精确 的的现现代化代化诊诊断方法。再加上断方法

23、。再加上肿肿瘤学知瘤学知识识的的 普及，普及，肿肿瘤瘤诊诊断率断率有所提高有所提高。二、肿瘤的发病机制肿瘤的发病机制 过去 现代 物理 多步骤 化学 单一因素 综合 病毒 致癌学说 致癌理论 突变 多因素三、肿瘤的诊断与治疗三、肿瘤的诊断与治疗（一）、（一）、肿瘤的诊断肿瘤的诊断目前肿瘤的诊断仍然依赖于目前肿瘤的诊断仍然依赖于 1、临床检查临床检查 2、细胞和组织学（病理学）检查、细胞和组织学（病理学）检查、3 3、内窥镜检查、内窥镜检查 4 4、影像学检查、影像学检查、5、实验室、实验室检查检查 近近十十多多年年来来内内窥窥镜镜、影影像像学学和和实实验验室室检检查查技技术术有有了了迅迅速速发

24、发展展，为为肿肿瘤瘤的的早早期期发发现现起起到到了了重重要要的作用。的作用。内窥镜内窥镜检查检查技术技术 纤维纤维 电子电子 扩大电子扩大电子 超声超声内窥镜内窥镜 微型摄象机微型摄象机影像学影像学检查检查技术技术 CT、MRI、PET(positron emission tomography)技术的出现。技术的出现。实验室实验室检查检查技术技术 肿瘤标志物肿瘤标志物在临床诊断中的应用。在临床诊断中的应用。PCR技术、技术、基因芯片技术及其他基因检测手段可以比较基因芯片技术及其他基因检测手段可以比较 准确地反映肿瘤组织或体液中一些基因的变准确地反映肿瘤组织或体液中一些基因的变 化，对肿瘤的化，

25、对肿瘤的诊断诊断、指导治疗指导治疗及及预后判断预后判断具具 有一定意义。有一定意义。如如何何发发展展特特异异性性更更强强、灵灵敏敏度度更更高高的的分分子子和和免免疫疫诊诊断断及及预预后后指指标标，通通过过对对各各种种肿肿瘤瘤基基因因表表达达谱谱的的研研究究使使目目前前临临床床上上应应用用的的TNM分分期期发发展展成成为为TNMG(G代代表表基基因因的的变变异异)分分期期，将将是是未未来来肿肿瘤诊断学研究的一个方向。瘤诊断学研究的一个方向。（二）肿瘤的治疗（二）肿瘤的治疗人人们们曾曾普普遍遍认认为为癌癌症症是是“医医学学的的失失败败”，患患上上癌癌症症便便是是被被判判了了死死刑刑。随随着着科科学

26、学技技术术的的发发展展，对对癌癌症症的的认认识识日日益益深深化化，目目前前认认为为癌癌症症是是一一种种可可防防可可治治的的疾疾病病。WHO在在80年年代代已已明明确确提提出出防防治治肿瘤的肿瘤的“三个三个1/3战略战略”：1、1/3的肿瘤是的肿瘤是可以预防可以预防的的 2、1/3的肿瘤通过现有的的肿瘤通过现有的诊治手段，早期发诊治手段，早期发 现是现是可以治愈可以治愈的。的。3、1/3的肿瘤合理运用现有的医疗方法，可的肿瘤合理运用现有的医疗方法，可 提高疗效，减轻痛苦，延长生存期提高疗效，减轻痛苦，延长生存期。肿瘤治疗的常用手段近年来近年来肿瘤治疗的进展肿瘤治疗的进展主要表现在主要表现在1、强

27、调采用、强调采用循证医学循证医学指导下的指导下的个体化个体化多学科综合治疗多学科综合治疗。2、强调、强调生存率与生活质量并重原则生存率与生活质量并重原则3、各学科自身研究的深化，各学科自身研究的深化，如如（1）外科手术的精细化和微创化；）外科手术的精细化和微创化；（2）新的和更好的化疗药物的不断出现；）新的和更好的化疗药物的不断出现；（3）新的放射治疗技术如）新的放射治疗技术如3维适形治疗、维适形治疗、超分割或加速分割技术。超分割或加速分割技术。4、新的治疗方法不断出现、新的治疗方法不断出现 生物治疗生物治疗（免疫和基因治疗免疫和基因治疗等）等）靶向治疗靶向治疗（targeted treatm

28、ent）介入治疗介入治疗物理治疗物理治疗（激光、微波、超声、射频等）（激光、微波、超声、射频等）值得注意值得注意的是的是尽管近年来出现不少新的治疗手段，但就治疗尽管近年来出现不少新的治疗手段，但就治疗效果而言，这些新方法的地位尚不能取代手术、效果而言，这些新方法的地位尚不能取代手术、放疗和化疗三大传统手段，放疗和化疗三大传统手段，在今后相当长的一在今后相当长的一段时间内，段时间内，手术、放疗和化疗仍是肿瘤治疗的手术、放疗和化疗仍是肿瘤治疗的基本手段基本手段。早期发现早期发现、早期诊断早期诊断和和早期治疗早期治疗仍是提高肿瘤仍是提高肿瘤治疗效果的治疗效果的关键关键。四、四、我国的肿瘤研究我国的肿

29、瘤研究 直到直到2020世纪初我国的肿瘤治疗仍以世纪初我国的肿瘤治疗仍以中医中药为中医中药为主。中医对肿瘤的治疗强调了主。中医对肿瘤的治疗强调了调节和平衡调节和平衡的原的原则，通过整体调节和功能调节等方法恢复和增则，通过整体调节和功能调节等方法恢复和增强机体内部的抗病能力，从而达到阴阳平衡治强机体内部的抗病能力，从而达到阴阳平衡治疗疾病的目的，具有疗疾病的目的，具有与与西医治疗不同的特点西医治疗不同的特点，如能恰当地融合到西医对肿瘤的综合治疗中，如能恰当地融合到西医对肿瘤的综合治疗中，可提高肿瘤治疗效果。可提高肿瘤治疗效果。我我国国西西医医治治疗疗肿肿瘤瘤的的专专门门医医疗疗机机构构始始于于1

30、931年年上上海海的的镭镭锭锭治治疗疗院院，到到50年年代代末末期期进进入入一一个个发发展展的的高高潮潮，全全国国各各地地纷纷纷纷成成立立肿肿瘤瘤研研究究所所和和肿肿瘤瘤医医院院，许许多多综综合合性性医医院院设设立立了了肿肿瘤瘤科科或或放放疗疗科科，肿肿瘤瘤防防治治的的队队伍伍日日益益壮壮大大，诊诊疗疗水水平平不不断断提高，治疗效果也有所提高。提高，治疗效果也有所提高。我国我国肿瘤防治肿瘤防治有特色有特色的工作的工作1、于、于7070年代建立的肝癌、食管癌、鼻咽癌、大年代建立的肝癌、食管癌、鼻咽癌、大 肠癌、胃癌、肺癌和宫颈癌肠癌、胃癌、肺癌和宫颈癌高发现场及全国高发现场及全国 范围内开展的大

31、规模流行病学调查范围内开展的大规模流行病学调查，在肿瘤，在肿瘤 的一、二级预防方面也取得了不少令人瞩目的一、二级预防方面也取得了不少令人瞩目 的成绩。的成绩。2、上海的汤钊猷、吴孟超教授在、上海的汤钊猷、吴孟超教授在肝癌的手术治肝癌的手术治 疗疗方面的工作走到了国际先进的行列。方面的工作走到了国际先进的行列。3、近些年上海第二医科大学王振义和陈竺教授、近些年上海第二医科大学王振义和陈竺教授 在在白血病分化诱导治疗白血病分化诱导治疗的机制研究方的机制研究方面取得面取得 了国际领先的成就。了国际领先的成就。第二章第二章 肿瘤多因素肿瘤多因素 多步骤发病机制多步骤发病机制大量事实证明，大量事实证明，

32、肿瘤的发生肿瘤的发生与的与的基因异常基因异常有着有着密切的联系：密切的联系：（1）肿瘤易感性具有）肿瘤易感性具有家族遗传倾向家族遗传倾向，如视网膜母细，如视网膜母细胞瘤、乳腺癌、大肠癌等；胞瘤、乳腺癌、大肠癌等；（2）多种）多种致癌因素致癌因素如病毒、电离辐射、化学致癌剂如病毒、电离辐射、化学致癌剂都可都可引起基因改变引起基因改变；（3）多种与）多种与细胞基本生命活动有关的基因改变细胞基本生命活动有关的基因改变都会都会使细胞发生一系列的变化而导致肿瘤；使细胞发生一系列的变化而导致肿瘤；（4）许多肿瘤的发生率往往随着）许多肿瘤的发生率往往随着年龄的增长年龄的增长和和遗传遗传稳定性稳定性的降低而增

33、长；的降低而增长；（5）许多肿瘤）许多肿瘤细胞克隆具有特征性细胞克隆具有特征性的染色体改变。的染色体改变。因此大多数学者认为因此大多数学者认为肿瘤是一种基因疾病肿瘤是一种基因疾病。通过肿瘤遗传家系们分析、流行病学以及大量通过肿瘤遗传家系们分析、流行病学以及大量动物实验研究证明肿瘤的发生受遗传因素的影动物实验研究证明肿瘤的发生受遗传因素的影响，肿瘤是响，肿瘤是一种环境因素与遗传因素相互作用一种环境因素与遗传因素相互作用导致的一类疾病导致的一类疾病：正常体细胞在正常体细胞在多种致癌因素多种致癌因素的作用下，发的作用下，发 生生多种基因突变多种基因突变，引起基因表达紊乱，从，引起基因表达紊乱，从 而

34、影响细胞的生物学活性，经过而影响细胞的生物学活性，经过多阶段多阶段的的 形态学变化逐渐形成肿瘤细胞。形态学变化逐渐形成肿瘤细胞。肿瘤的发病是一个肿瘤的发病是一个多因素、多阶段、多基因变多因素、多阶段、多基因变异异累积的复杂的病变过程。累积的复杂的病变过程。无论是在自然还是在实验条件下，无论是在自然还是在实验条件下，绝大多数肿瘤绝大多数肿瘤的发生的发生都是多种因素相互作用导致正常细胞恶变都是多种因素相互作用导致正常细胞恶变的结果的结果。外源性因素外源性因素：化学因素、物理因素、致瘤性：化学因素、物理因素、致瘤性病毒、霉菌毒素等。病毒、霉菌毒素等。内源性因素内源性因素：机体免疫状态、遗传素质、激：

35、机体免疫状态、遗传素质、激素水平和素水平和DNA损伤修复能力等。损伤修复能力等。人的一生不可避免地接触各种致癌物，致癌物同人的一生不可避免地接触各种致癌物，致癌物同时或相继作用于机体后，可表现为累积和协同作时或相继作用于机体后，可表现为累积和协同作用，在一定机体条件状态下（如易感性高、免疫用，在一定机体条件状态下（如易感性高、免疫力低下等），导致肿瘤的发生。力低下等），导致肿瘤的发生。第一节第一节化学致癌化学致癌 化学因素与人肿瘤的关系的化学因素与人肿瘤的关系的起源起源：1775年年英英国国的的内内科科医医生生Percival Pott发发现现长长期期清清扫扫烟烟囱囱的的男男孩孩容容易易发发生

36、生阴阴囊囊癌癌而而提提出出肿肿瘤瘤的的发发生生与与环境因素有关。环境因素有关。1918年年日日本本的的Yamigiwa和和Ichikawa给给兔兔耳耳长长期期涂涂抹抹煤煤焦焦油油诱诱发发肿肿瘤瘤成成功功。1933年年英英国国的的James Cook等等成成功功地地分分离离出出了了煤煤焦焦油油中中的的致致癌癌成成分分苯并芘苯并芘(benzopyrene)。以以后后有有许许多多科科学学家家进进一一步步证证明明多多种种化化学学致致癌癌物物与与动物肿瘤的关系。动物肿瘤的关系。随着现代工业的迅速发展，新的化学物质与日随着现代工业的迅速发展，新的化学物质与日俱增，是恶性肿瘤发病率上升的重要原因。俱增，是恶

37、性肿瘤发病率上升的重要原因。目前认为凡能引起人或动物肿瘤形成的化学物目前认为凡能引起人或动物肿瘤形成的化学物质，称为质，称为化学致癌物化学致癌物(chemical carcinogen)(chemical carcinogen)，近几年，通过肿瘤流行病学与病因学研究证实，近几年，通过肿瘤流行病学与病因学研究证实，对动物有致癌作用的化学物质已达对动物有致癌作用的化学物质已达20002000余种余种，其中有些可能和人类肿瘤的形成有关。其中有些可能和人类肿瘤的形成有关。一、化学致癌物的分类一、化学致癌物的分类 根根据据化化学学致致癌癌物物的的作作用用方方式式可可将将其其分分为为直直接接致致癌物、间接

38、致癌物、促癌物癌物、间接致癌物、促癌物三大类。三大类。1、直接致癌物直接致癌物 是指这类化学物质进入机体后是指这类化学物质进入机体后 能与体内细胞能与体内细胞直接作用直接作用，不需代谢就能诱导，不需代谢就能诱导 正常细胞癌变的化学致癌物。正常细胞癌变的化学致癌物。特点特点：致癌力较强、致癌作用快速：致癌力较强、致癌作用快速。如如 各种致癌性烷化剂、各种致癌性烷化剂、亚硝酰胺类致癌物等。亚硝酰胺类致癌物等。2 2、间接致癌物间接致癌物 是指这类化学物质进入体内后是指这类化学物质进入体内后 需经体内需经体内微粒体微粒体混合功能氧化酶活化混合功能氧化酶活化，变成，变成 化学性质活泼的形式方具有致癌作

39、用的化学化学性质活泼的形式方具有致癌作用的化学 致癌物。致癌物。这这类类化化学学致致癌癌物物广广泛泛存存在在于于外外环环境境，常常见见的的有有：致致癌癌性性多多环环芳芳烃烃、芳芳香香胺胺类类、亚亚硝硝胺胺及及黄黄曲曲霉霉毒毒素等。素等。3 3、促癌物又称为肿瘤促进剂促癌物又称为肿瘤促进剂(tumor promoting agent)。促癌物单独作用于机体内无致癌作。促癌物单独作用于机体内无致癌作 用，但能促进其他致癌物诱发肿瘤形成。用，但能促进其他致癌物诱发肿瘤形成。常见的促癌物有：常见的促癌物有：巴豆油巴豆油(佛波醇二酯佛波醇二酯)、糖精及、糖精及苯巴比妥等。苯巴比妥等。根据化学致癌物根据化

40、学致癌物与人类肿瘤的关系与人类肿瘤的关系又可分为又可分为1 1、肯定致癌物肯定致癌物(defined carcinogen)经经流行病学流行病学 调查确定且调查确定且临床和科研证实临床和科研证实对人和动物有致对人和动物有致 癌作用，其致癌作用具有癌作用，其致癌作用具有剂量反应关系剂量反应关系。2 2、可疑致癌物可疑致癌物(suspected carcinogen)缺乏缺乏流行流行 病学病学致癌证据，具有致癌证据，具有体外转化能力体外转化能力，且接触，且接触 时间与发癌率相关，时间与发癌率相关，动物致癌实验阳性动物致癌实验阳性，但，但 结果不恒定。结果不恒定。3 3、潜在致癌物潜在致癌物(pot

41、ential carcinogen)一般在一般在动动 物实验物实验中可获某些阳性结果，但在人群中尚中可获某些阳性结果，但在人群中尚 无资料证明对人具有致癌性。无资料证明对人具有致癌性。二、化学致癌物的代谢活化二、化学致癌物的代谢活化 前前(间接间接)致癌物致癌物(precarcinogen)（不活泼）不活泼）体内代谢体内代谢近致癌物近致癌物(proximate carcinogen)（活泼、寿命短）活泼、寿命短）转变成带转变成带正电荷亲电子正电荷亲电子终致癌物终致癌物(ultimate carcinogen)终终致致癌癌物物与与DNA、RNA、蛋蛋白白质质等等生生物物大大分分子子共价结合而导致

42、它们的损伤，从而引起细胞癌变。共价结合而导致它们的损伤，从而引起细胞癌变。在在间间接接致致癌癌物物的的代代谢谢活活化化过过程程中中涉涉及及到到一一系系列列的的酶酶类类。其其中中最最重重要要的的活活化化酶酶是是混混合合功功能能氧氧化化物物系系统。这类酶系统包括统。这类酶系统包括 细胞色素细胞色素P450 细胞色素细胞色素P448细细胞胞色色素素P450是是一一个个超超基基因因家家族族，哺哺乳乳动动物物细细胞胞色色素素P450超超基基因因家家族族至至少少可可分分成成10个个家家族族，包包含含有有100多多个个基基因因。细细胞胞色色素素P450是是外外源源性性化化学学物物质体内生物转化质体内生物转化

43、最主要最主要的代谢酶。的代谢酶。细细胞胞色色素素P450主主要要存存在在于于内内分分泌泌组组织织、平平滑滑肌肌组组织织、肝肝、肾肾、肺肺、脑脑及及脂脂肪肪组组织织中中的的滑滑面面内内质质网网上上，在在线线粒粒体体中中也也可可检检测测出出一一些些细细胞胞色色素素P450的的活性。活性。细细胞胞色色素素P450通通过过对对致致癌癌物物的的环环氧氧化化、羟羟化化、脱脱烷烷基基化化、氧氧化化、还还原原、结结合合以以及及水水解解，从从而而使使致致癌癌物物活活化化或或代代谢谢成成水水解解产产物物排排出出体体外外，因因此此该该酶酶系统对化学致癌物的代谢具有系统对化学致癌物的代谢具有两重性两重性。目目前前认认

44、为为细细胞胞色色素素P450基基因因的的多多态态性性是是肿肿瘤瘤易易感感性的一个重要方面。性的一个重要方面。间间接接致致癌癌物物代代谢谢活活化化过过程程是是多多种种酶酶类类参参与与的的过程。过程。同同一一种种酶酶类类对对不不同同类类型型的的化化学学致致癌癌物物的的代代谢谢可能可能有不同的作用有不同的作用 即即酶的作用方式酶的作用方式取决于化学致癌物取决于化学致癌物 的的结构结构以及以及代谢产物代谢产物与与细胞大分子细胞大分子 结合的特性结合的特性。三、三、DNADNA加合物的形成加合物的形成致致癌癌物物经经过过酶酶活活化化最最终终形形成成带带有有亲亲电电子子基基团团的的终终致致癌癌物物后后，可

45、可与与细细胞胞的的生生物物大大分分子子结结合合，其其中中DNA是终致癌物攻击的主要目标是终致癌物攻击的主要目标。终终 致致 癌癌 物物 与与 DNA结结 合合 导导 致致 DNA的的 化化 学学 修修 饰饰chemical modification)，形形成成致致癌癌物物DNA加加合合物。物。DNA 非共价键（体外实验）非共价键（体外实验）+致癌物致癌物 或或 共价键共价键 （体内）（体内）DNA加合物加合物 碱基替代、缺失、插入、颠换碱基替代、缺失、插入、颠换 DNA损伤损伤 码突变、点突变、碱基错配码突变、点突变、碱基错配 DNA单链、双链断裂单链、双链断裂 DNA复制与转录异常复制与转录

46、异常 体细胞恶变体细胞恶变DNA加加合合物物既既是是一一种种效效应应标标志志物物，同同时时又又是是一一种种暴暴露露标标志志物物，因因此此在在生生物物监监测测中中具具有有特特别别的的意义。意义。近近年年来来应应用用不不同同的的方方法法可可以以从从细细胞胞或或体体液液中中检检测测加加合合物物的的水水平平，以以此此作作为为人人体体暴暴露露致致癌癌物物的的标志标志。目目前前较较为为常常用用的的检检测测方方法法主主要要有有：免免疫疫法法、荧荧光法和光法和3232P-后标记法等后标记法等如如应应用用免免疫疫亲亲和和纯纯化化联联用用高高效效液液相相色色谱谱测测定定尿尿液液中中黄黄曲曲霉霉毒毒素素B的的鸟鸟嘌

47、嘌呤呤加加合合物物从从而而对对人人体体接接触黄曲霉毒素的状况可以进行评价。触黄曲霉毒素的状况可以进行评价。四、遗传因素影响对致癌物的敏感性四、遗传因素影响对致癌物的敏感性 由由于于间间接接致致癌癌物物需需要要通通过过酶酶介介导导的的代代谢谢活活化化而而形形成成终终致致癌癌物物，所所以以遗遗传传因因素素对对酶酶体体系系活活性性的的影响影响将影响到致癌物的代谢活化将影响到致癌物的代谢活化。如如多多环环芳芳烃烃类类化化合合物物(PAH)(PAH)是是环环境境（特特别别是是香香烟烟烟烟雾雾）最最重重的的一一类类致致癌癌物物，其其体体内内代代谢谢活活化化主主要要由由细细胞胞色色素素P450 P450 l

48、AllAl(CYPlAlCYPlAl)基基因因编编码码的的芳芳香香烃烃羟羟化化酶酶(AHH)(AHH)完完成成。AHHAHH在在组组织织细细胞胞内内的的浓浓度度越越高高，该该组组织织对对化化学学致致癌癌物物3 3，4-4-苯苯并并芘芘的的敏敏感感性性越越强强。CYPlAlCYPlAl有有两两个个多多态态位位点点，研研究究表表明明MspIMspI多多态态突突变变型型纯纯合合子子和和IleIleValVal多多态态的的ValValValVal型型增增高高酶酶的的活活性性，为为肺肺癌癌的的高高危危险险因因素素之之一一，被被称称为为肺肺癌易感基因。癌易感基因。五、化学致癌物诱发的肿瘤与五、化学致癌物诱

49、发的肿瘤与特定基因改变有关特定基因改变有关 化化学学致致癌癌物物攻攻击击的的靶靶为为细细胞胞的的癌癌基基因因和和抑抑癌癌基基因因，从而引起癌基因的激活和抑癌基因的灭活。从而引起癌基因的激活和抑癌基因的灭活。化化学学致致癌癌物物诱诱发发的的肿肿瘤瘤常常表表现现为为特特定定基基因因位位点点的的改改变变，即即这这种种特特定定基基因因位位点点的的改改变变与与化化学学致致癌癌物物类型有关，或与肿瘤类型有关。如类型有关，或与肿瘤类型有关。如 1 1、在人、在人肺癌肺癌Kras基因常见基因常见GT的改变，而的改变，而结肠癌结肠癌 中中K-ras基因则常呈基因则常呈GA变化。变化。2、p53的的突变热点突变热

50、点是是外显子外显子5至至8，在，在结肠癌结肠癌中中p53p53主要主要 的突变类型为的突变类型为G GA A，而在，而在原发性肝癌原发性肝癌中主要是密码中主要是密码 子子249 GT转换，这种特定位点改变主要见于中国转换，这种特定位点改变主要见于中国 或南非肝癌病人，被认为与黄曲霉毒素的暴露有关。或南非肝癌病人，被认为与黄曲霉毒素的暴露有关。六、化学致癌物的累积和协同效应六、化学致癌物的累积和协同效应 致癌物同时或相继作用于机体后，可表现为致癌物同时或相继作用于机体后，可表现为1 1、累积作用累积作用(summation effect)(summation effect)当两种或当两种或 多种