消化道肿瘤的个体化治疗与靶标检测资料讲解.ppt

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1、消化道肿瘤的个体化治疗与靶标检测不同疾病类别药物反应率比较Cancer TypeBreastLung-Non-Small cellColonEsophagusStomachMelanomaResponse RateMedian Duration of ResponseMedian Survival25-55%6-12 months24-36 months20-30%4-6 months6-9 months25-35%6-8 months12-16 months30-50%4-6 months6-9 months20-30%4-6 months6-9 months15-25%4-6 months

2、6-9 monthsPancreas15-25%3-5 months6-9 monthsLiver(Hepatoma)5-15%2-4 months6-9 monthsBiliary(Cholangioca)5-15%2-4 months6-9 months不同肿瘤类别药物疗效比较药物不良反应(ADR)严重占据全球主要死亡原因第4-6位我国因药物不良反应住院人数250万/年因药物不良反应死亡人数约20万/年如何完善现行医学模式？补充模式（即个性化医学模式）应运而生：利用个人基因、蛋白和内环境信息来预防、诊断或者治疗疾病。-美国国家肿瘤中心 病人病人-分子诊断分子诊断-目标药目标药个体化治疗有效

3、有效无害无害有效有效有害有害无效无效无害无害无效无效有害有害给适合的病人、在适合的时候、使用适合治疗给适合的病人、在适合的时候、使用适合治疗疾疾病病严严重重程程度度 时间时间选药选药确诊确诊换药换药再换药再换药个体化治疗的优势适合的药物适合的药物疗效监测疗效监测确诊确诊 +靶标检测靶标检测传统治疗传统治疗个体化治疗个体化治疗“假如个体之间没有如此大的不同，医学就是科学而不是艺术”Sir William Osler(1849-1919)疾病的早发现，早诊断更有效进行治疗选择最佳治疗方案降低药品不良反应增加病人治疗的依从性改进药靶选择，有利于新药物发现降低临床试验中的成本、研究时间和失败率以预防为

4、重点的转变减少整体的医疗成本个体化治疗的意义靶标靶标技术技术样本样本个体化的挑战与策略靶标靶标技术技术样本样本个体化的挑战与策略N Engl J Med.2008;359:1757-1765.结直肠癌结直肠癌KRASKRAS野生型野生型西妥昔单抗治疗获益显著西妥昔单抗治疗获益显著结直肠癌结直肠癌BRAFBRAF野生型野生型西妥昔单抗治疗获益显著西妥昔单抗治疗获益显著J Clin Oncol.2008;26:5705-5712.结直肠癌结直肠癌PI3KPI3K野生型野生型西妥昔单抗治疗获益显著西妥昔单抗治疗获益显著Cancer Res.2009;69(5):1851-1857.KRAStesti

5、ngMutation rate 412%PIK.E20.testingMutation rate in KRAS/BRAF/NRAS wild-type 31%BRAFtestingMutation rate in KRAS wild-type 72%NRAStestingMutation rate in KRAS/BRAF wild-type 48%RR:24.4%RR:36.3%RR:38.4%RR:39.9%Lancet Oncol 2010;11:75362结直肠癌患者基因突变检测与结直肠癌患者基因突变检测与Erbitex(Erbitex(爱必妥爱必妥)的疗效的疗效RR:41.2%Ck

6、it E11/E9Ckit E11/E9突变的突变的GISTGIST患者接受伊马替尼靶向药物治疗获益显著患者接受伊马替尼靶向药物治疗获益显著HER2阳性胃癌患者接受曲妥珠单抗治疗疗效显著Lancet.2010;376:68797HER2扩增胃癌患者接受曲妥珠单抗治疗后，中位生存期达到13.8个月，HER2高倍扩增患者甚至达到16个月。靶向药物相关靶标靶向药物靶向药物肿瘤类型肿瘤类型检测项目检测项目指标指标最佳疗效分型最佳疗效分型疗效疗效西妥昔单抗西妥昔单抗（爱必妥）（爱必妥）帕尼单抗帕尼单抗（维克替比）（维克替比）结直肠癌结直肠癌KRAS体细胞突变检测体细胞突变检测（2,3外显子突变）外显子突

7、变）突变突变KRAS野生野生/BRAF野野生生/PIK3CA野生的疗野生的疗效最佳效最佳无效无效野生野生有效有效BRAF体细胞突变检测体细胞突变检测（15外显子突变外显子突变,T1799A）突变突变无效无效野生野生有效有效PI3K体细胞突变检测体细胞突变检测(9,20外显子突变外显子突变)突变突变无效无效野生野生有效有效伊马替尼伊马替尼（格列卫）（格列卫）胃肠间质瘤胃肠间质瘤C-Kit体细胞突变检测体细胞突变检测(9外显子突变外显子突变)突变突变C-kit第第11外显子突变外显子突变/PDGFRA突变的疗效突变的疗效最佳最佳无效无效野生野生有效有效C-Kit体细胞突变检测体细胞突变检测(11外

8、显子突变外显子突变)突变突变有效有效野生野生无效无效PDGFRA体细胞突变检测体细胞突变检测(D842V)突变突变有效有效野生野生无效无效曲妥珠单抗曲妥珠单抗（赫赛汀）（赫赛汀）胃癌胃癌HER2、PTEN基因表达量检测基因表达量检测高高HER2表达水平高表达水平高/PTEN表达水平高的表达水平高的疗效佳疗效佳有效有效低低无效无效PI3K基因体细胞突变检测基因体细胞突变检测野生野生PI3K野生的疗效最佳野生的疗效最佳有效有效突变突变无效无效TYMSTYMS胸苷酸合成酶胸苷酸合成酶DNADNA合成合成5-FU5-FUTYMS与氟类药物TYMSTYMS低表达低表达接受含氟类辅助化疗获益显著接受含氟类

9、辅助化疗获益显著J Clin Oncol.2001;19:4298-4304.ERCC1与铂类药物铂类铂类药理作用的本质是破坏DNA，影响DNA复制ERCC1参与DNA的修复与切除ERCC1见于所有的肿瘤细胞，表达水平差异很大与与ERCC1ERCC1高表达患者相比，低表达者接受铂类为基础的化疗高表达患者相比，低表达者接受铂类为基础的化疗具有更显著的生存获益具有更显著的生存获益J Clin Oncol.2001;19:4298-4304.ERCC1与铂类药物J Clin Oncol.2009;27:2604-2614.UGT1A1UGT1A1突变突变伊立替康主要毒性作用显著伊立替康主要毒性作用显

10、著Cancer.2008;112:19321940.UGT1A1UGT1A1突变突变伊立替康主要毒性作用显著伊立替康主要毒性作用显著2005年，美国年，美国FDA要求在伊要求在伊立立替康药品标签上加入警示，建议替康药品标签上加入警示，建议患者在使用伊患者在使用伊立立替康前先检测是否带有替康前先检测是否带有UGT1A1*28突变。突变。微管蛋白微管蛋白 抗微管类抗微管类细胞分裂细胞分裂TUBB3TUBB3与抗微管类药物Mol Cancer Ther.2005 Dec;4(12):2001-7.TUBB3低表达的胃癌接受含紫杉醇治疗获益显著Progression-free survival cur

11、vesoverall survival curves核糖核苷酸还原酶核糖核苷酸还原酶(RR)(RR)吉西他滨吉西他滨阻断阻断DNADNA合成合成RRM1RRM1与吉西他滨RRM1低表达的胰腺癌接受吉西他滨治疗获益显著化疗药物相关靶标药物药物检测项目检测项目指标指标内容内容疗效疗效氟尿嘧啶类氟尿嘧啶类TYMSTYMS基因表达量检测基因表达量检测高高疗效疗效差差低低好好铂类铂类ERCC1ERCC1基因表达量检测基因表达量检测高高疗效疗效差差低低好好 紫杉类紫杉类TUBB3TUBB3基因表达量检测基因表达量检测高高疗效疗效差差低低好好吉西他滨吉西他滨RRM1RRM1基因表达量检测基因表达量检测高高疗

12、效疗效差差低低好好伊立替康伊立替康UGT1A1UGT1A1基因多态性检测基因多态性检测突变型突变型疗效毒副作用疗效毒副作用大大野生型野生型小小微卫星是一种短的串联重复序列或简单重复序列，是一种重要的分子遗传标记，能较好地反映物种的遗传结构和遗传多样性变化。微卫星不稳定（Microsatallite Instability，MSI）表现为同一微卫星位点在不同个体之间以及同一个体的正常组织与某些异常组织之间，微卫星位点的重复单位的数目不同。MSI检测大约15%的结直肠癌中存在MSI现象，与无MSI的结直肠癌相比，携带有MSI的结直肠癌其预后较好，并且二者药物反应也不一样。根据MSI表达的高低,结直

13、肠癌可分为：1、微卫星高度不稳定(MSI-H)：两个以上微卫星位点不稳定2、微卫星低度不稳定(MSI-L)：一个微卫星位点不稳定3、微卫星稳定(MSS)：无不稳定微卫星位点检测位点BAT25、BAT26、D5S346、D2S123、D17S250美国国家癌症研究所（NCI）推荐检测的5个位点MSI检测内容MSI-H的、期结直肠癌患者不宜进行氟尿嘧啶辅助治疗N Engl J Med.2003;349(3):247-57.微卫星稳定或低微卫星不稳定高微卫星不稳定l 微卫星稳定或低微卫星不稳定：氟尿嘧啶辅助化疗比未辅助化疗的患者总生存更好（p=0.02）。l 高微卫星不稳定：氟尿嘧啶辅助化疗与未辅助

14、化疗相比，不能改变总生存。MSI-H的II期结肠癌患者可能预后比较好，但是不会从5-Fu辅助化疗中获益。靶标靶标技术技术样本样本个体化的挑战与策略 体细胞突变检测液相芯片系列体细胞突变检测液相芯片系列-组织组织EGFRKRASBRAFPI3KKITEGFRKRASBRAFPI3KKITPCREXO-SAPcleaningHybridizationTSPExtensionReading体细胞突变检测-同步检测70个突变位点适用适用不适应不适应石蜡组织石蜡组织小于小于1515大于大于3030重复性（重复性（CVCV值）值）超过超过3030个个少于少于4 4个个并行检测基因数并行检测基因数 可任意增

15、加可任意增加一个一个管家基因数管家基因数不需要不需要需要需要PCR PCR 不需要不需要需要需要逆转录逆转录不需要不需要需要需要mRNAmRNA提取提取所有样本所有样本多为新鲜样本多为新鲜样本样本样本分支分支DNADNA液相芯片技术液相芯片技术 荧光定量荧光定量 PCRPCR基因mRNA表达水平检测方法比较靶标靶标技术技术样本样本个体化的挑战与策略样本样本类型类型样本量需求样本量需求处理方法处理方法手术手术/穿刺样本穿刺样本 新鲜手术组织新鲜手术组织 1块（块（30mg，米粒至黄豆大小），米粒至黄豆大小）新鲜手术组织样本制备标准操作流程新鲜手术组织样本制备标准操作流程 新鲜穿刺组织新鲜穿刺组织

16、 2条或以上穿刺组织条或以上穿刺组织新鲜穿刺组织样本制备标准操作流程新鲜穿刺组织样本制备标准操作流程 手术组织石蜡块手术组织石蜡块 包埋的组织包埋的组织30mg 无须处理无须处理 穿刺组织石蜡块穿刺组织石蜡块 包埋的穿刺组织两条或以上包埋的穿刺组织两条或以上 手术组织石蜡切片手术组织石蜡切片 厚度厚度8微米，微米，15张白片张白片石蜡包埋组织切片样本制备标准操作流程石蜡包埋组织切片样本制备标准操作流程 穿刺组织石蜡切片穿刺组织石蜡切片 厚度厚度8微米，微米，15张白片（张白片（20G 的穿刺针）的穿刺针）注意事项：注意事项：预染色组织或切片预染色组织或切片等样本不适用于检测等样本不适用于检测组织样本要求检测方案谢谢此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢