海洋药物资料讲解.ppt

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1、海洋药物 21世纪人类社会面临着世纪人类社会面临着“人口剧增、资源匮乏、环人口剧增、资源匮乏、环境恶化境恶化”三大问题的严峻挑战。随着陆地资源的日三大问题的严峻挑战。随着陆地资源的日益减少，开发海洋，向海洋索取药用资源变得日益益减少，开发海洋，向海洋索取药用资源变得日益迫切，已受到各国政府的普遍重视。我国是一个海迫切，已受到各国政府的普遍重视。我国是一个海洋大国，有丰富的海洋生物资源，然而，我国有关洋大国，有丰富的海洋生物资源，然而，我国有关海洋天然产物和海洋药物的研究因起步较晚，还远海洋天然产物和海洋药物的研究因起步较晚，还远远落后于一些发达国家。我们如何在未来的海洋资远落后于一些发达国家。

2、我们如何在未来的海洋资源研究领域中占据一席之地？这是诸多有识之士共源研究领域中占据一席之地？这是诸多有识之士共同关注的问题。同关注的问题。v海洋面积约占地球表面积的海洋面积约占地球表面积的71%左右，左右，有有3.6亿平方公里。海洋是生命之源，其亿平方公里。海洋是生命之源，其中蕴涵着丰富的生物资源，这些生物分中蕴涵着丰富的生物资源，这些生物分属于属于49个门，数量达个门，数量达20余万种，其中有余万种，其中有许多种类是海洋中特有的。许多种类是海洋中特有的。“向海洋进向海洋进军，从海洋中索取更多的药用资源以供军，从海洋中索取更多的药用资源以供人类的需求人类的需求”亦已成为世界各国政府和亦已成为世

3、界各国政府和人民的共识。人民的共识。v就海洋药用资源的研究而言，从就海洋药用资源的研究而言，从20世纪世纪70年代年代开始，在国际上兴起了海洋天然产物研究的高开始，在国际上兴起了海洋天然产物研究的高潮，经潮，经30余年的发展，余年的发展，各国研究人员已从不到各国研究人员已从不到1%的海洋生物种群中发现各种具有生物活性的海洋生物种群中发现各种具有生物活性的天然产物的天然产物1.5万余种，万余种，它们广泛分布于海洋微它们广泛分布于海洋微生物、海洋植物以及海洋动物中，这些天然活生物、海洋植物以及海洋动物中，这些天然活性成分主要包括性成分主要包括抗生素类、萜类、生物碱类、抗生素类、萜类、生物碱类、聚醚

4、类、多糖类、多肽和蛋白质等聚醚类、多糖类、多肽和蛋白质等，它们在抗，它们在抗肿瘤、抗病毒、抗菌、抗心血管疾病以及抗衰肿瘤、抗病毒、抗菌、抗心血管疾病以及抗衰老等领域具有广阔的应用前景，其中有一些活老等领域具有广阔的应用前景，其中有一些活性成分，如：性成分，如：Ara-A、Didemnin B、Dolastatin 10和和Bryostatin 1等，已被开发成新药或进入临等，已被开发成新药或进入临床研究阶段。床研究阶段。生命起源于海洋生命起源于海洋地球表面积的地球表面积的71%71%为海洋为海洋海洋生态系统（珊瑚礁、深海海床）海洋生态系统（珊瑚礁、深海海床）极高的生物多样性和分子多样性极高的生

5、物多样性和分子多样性25,00025,000余种化合物（截至余种化合物（截至20082008年年6 6月）月）海洋天然产物研究状况海洋天然产物研究状况生物来源生物来源海绵、海鞘、软珊瑚、软体动物、苔藓虫、棘皮动物、海藻、微藻、细菌、海绵、海鞘、软珊瑚、软体动物、苔藓虫、棘皮动物、海藻、微藻、细菌、真菌等各类海洋生物（共真菌等各类海洋生物（共2222门，门，1,8221,822属，属，3,0183,018种）种）生物活性生物活性靶点靶点:离子通道、信号转导通路（离子通道、信号转导通路（PKCPKC）、微管蛋白、）、微管蛋白、DNADNA等等活性：抗肿瘤、抗病毒、抗真菌、镇痛、镇静、抗炎、抗辐射、

6、抗凝、活性：抗肿瘤、抗病毒、抗真菌、镇痛、镇静、抗炎、抗辐射、抗凝、抗栓、治疗心肌缺血、脑缺血、动脉粥样硬化、动静脉炎抗栓、治疗心肌缺血、脑缺血、动脉粥样硬化、动静脉炎结构类型结构类型萜类、生物碱、大环内酯、皂苷类、甾醇、聚醚类、生物碱、肽类、核苷萜类、生物碱、大环内酯、皂苷类、甾醇、聚醚类、生物碱、肽类、核苷类、杂环、酰胺类、喹啉酮类、有机酸类、多糖、蛋白质、脂肪酸类、杂环、酰胺类、喹啉酮类、有机酸类、多糖、蛋白质、脂肪酸结构特点结构特点多卤素（氯、溴、碘及氟）取代；多含氧、氮及硫等；多氧、氮多卤素（氯、溴、碘及氟）取代；多含氧、氮及硫等；多氧、氮NameSourceChemical cla

7、ssCompanyDisease areaStatus针对离子通道作用针对离子通道作用ZiconotideCone snailPeptideNeurexChronic pain Phase AM336Cone snailPeptideAMRADChronic painPhase/GTS21Nemertine wormAnabaseine-derivativeTaihoAlzheimers disease SchizophreniaPhase/酶抑制剂酶抑制剂Methionine aminopeptidase inhibitorsLAF389SpongeAmino acid derivative

8、NovartisCancerPhaseProtein kinase inhibitorsBryostatin-1BryozoanpolyketideGPC BiotechCancerPhase PLA2 inhibitorsOAS1000Soft coralDiterpene-pentoseglycosideOsteoArthritis SciencesWound healing inflammationPhase/进入临床研究的海洋天然产物或其衍生物进入临床研究的海洋天然产物或其衍生物 国内海洋药物发展历程国内海洋药物发展历程1 1、公元前、公元前10271027年，尔雅（姬周）揭示了海洋生

9、物在疗病过程中的作用年，尔雅（姬周）揭示了海洋生物在疗病过程中的作用2 2、约公元前三世纪，黄帝内经：乌贼骨做丸，饮以鲍鱼汁治血枯、约公元前三世纪，黄帝内经：乌贼骨做丸，饮以鲍鱼汁治血枯3 3、神农本草经、神农本草经,本草纲目本草纲目,本草纲目拾遗收录海洋药物本草纲目拾遗收录海洋药物110110余种余种4 4、19771977年出版的中草药大辞典载药年出版的中草药大辞典载药57675767味，其中海洋药物味，其中海洋药物144144种（种（128128味）味）5 5、19931993年出版的中国海洋药物辞典收录海洋药物年出版的中国海洋药物辞典收录海洋药物16001600条，包括，海洋动条，包括

10、，海洋动物药物物药物14311431条，海洋藻类药物条，海洋藻类药物125125条，矿物药物条，矿物药物6 6条，其他特殊生物活性的条，其他特殊生物活性的化学成分药物化学成分药物3838条条 6 6、近年来，国内分离得到海洋天然产物数百个，很多是新结构化合物。、近年来，国内分离得到海洋天然产物数百个，很多是新结构化合物。7 7、投放市场的海洋药物有数个、投放市场的海洋药物有数个(藻酸双酯钠、甘糖酯、烟酸甘露醇等藻酸双酯钠、甘糖酯、烟酸甘露醇等)；若干；若干个候选药物正在进行临床研究个候选药物正在进行临床研究(泼力沙滋、泼力沙滋、D-D-聚甘酯、几丁糖酯、聚甘酯、几丁糖酯、K001K001等等)

11、。中国东南海微生物中活性先导化合物的发现和优化中国东南海微生物中活性先导化合物的发现和优化海洋微生物中抗癌等活性先导化合物的发现和优化海洋微生物中抗癌等活性先导化合物的发现和优化海洋动植物中活性先导化合物的发现和优化海洋动植物中活性先导化合物的发现和优化从海洋中采集并鉴定供课题研究用从海洋中采集并鉴定供课题研究用动植物品种动植物品种共共310310多种多种、微生物菌株微生物菌株60006000余株余株；分离并鉴定分离并鉴定480480余种余种海洋天然产物的海洋天然产物的化学结构化学结构，其，其中中新化合物新化合物145145种种，新结构骨架新结构骨架化合物化合物2424种种通过生物活性测定通过

12、生物活性测定发现发现100100余种化合物显示出显著余种化合物显示出显著的的抗癌抗癌、抑制乙酰胆碱酯酶抑制乙酰胆碱酯酶或或抗菌抗菌等生物活性；等生物活性；获得或申请国家发明专利获得或申请国家发明专利1111项。项。我国海洋天然产物发展课题我国海洋天然产物发展课题十五十五“863”“863”计划计划药源问题瓶颈因素药源问题瓶颈因素Requirement Comprehensive pharmacological evaluation:hundreds of milligrams Clinical studies:grams Market:1 5 kg=3,000 16,000 tons spon

13、ge/yearStrategies 1.Chemical Synthesis?Complex structures,rich in centers of asymmetry2.Harvesting wild invertebrates?Low yields:10-6%wet weight(ppm,ppb)3.Mariculture(Aquaculture)?Far away from needed,uncertainties4.Cell culture?Long way5.Fermentation of microorganisms?Most possibility开拓新药源开拓新药源海洋生物

14、资源海洋生物资源 海洋微生物：一般微生物、海洋微生物：一般微生物、共生微生物共生微生物、极端环境微生物等；、极端环境微生物等；海洋大型生物：深海、极地、人迹罕至岛礁等的动植物。海洋大型生物：深海、极地、人迹罕至岛礁等的动植物。海洋生物基因资源海洋生物基因资源 海洋药源生物基因海洋药源生物基因 海洋微生物基因海洋微生物基因运用新技术、新方法和新思路运用新技术、新方法和新思路基因工程基因工程发酵工程发酵工程组织组织/细胞培养细胞培养海洋化学生态学海洋化学生态学 发展战略发展战略:开拓新药源开拓新药源,运用新技术运用新技术 特殊的海洋环境也造就了海洋生物基因的特殊性，其特殊特殊的海洋环境也造就了海洋

15、生物基因的特殊性，其特殊 的药用基因资源是寻找海洋药物的资源宝库。的药用基因资源是寻找海洋药物的资源宝库。海洋生物活性代谢产物是由单个基因（如直链肽等）或基海洋生物活性代谢产物是由单个基因（如直链肽等）或基 因簇（绝大多数次级代谢产物）编码、调控和表达的，获因簇（绝大多数次级代谢产物）编码、调控和表达的，获 得这些基因即预示着可获得这些化合物得这些基因即预示着可获得这些化合物.相关技术：基因工程、细胞工程、发酵工程、蛋白质工程、相关技术：基因工程、细胞工程、发酵工程、蛋白质工程、生物反应器等生物技术生物反应器等生物技术.已进行基因克隆和表达的肽和蛋白质已进行基因克隆和表达的肽和蛋白质:海葵毒素

16、、芋螺毒素、海葵毒素、芋螺毒素、海蛇毒素、鲎凝集素、血蓝蛋白、别藻蓝蛋白、鲨鱼软骨海蛇毒素、鲎凝集素、血蓝蛋白、别藻蓝蛋白、鲨鱼软骨 血管新生抑制因子等。血管新生抑制因子等。基因资源基因资源二 海洋抗肿瘤活性物质海洋抗肿瘤活性物质 l从海洋生物及其代谢产物中筛选和提取具有特异化学从海洋生物及其代谢产物中筛选和提取具有特异化学结构的天然活性物质是抗肿瘤药物开发的重要来源。结构的天然活性物质是抗肿瘤药物开发的重要来源。从海洋活性物质中筛选攻克肿瘤的特效药，无疑是国从海洋活性物质中筛选攻克肿瘤的特效药，无疑是国内外科学家研究的热点，美国国立肿瘤研究所每年筛内外科学家研究的热点，美国国立肿瘤研究所每年

17、筛选选30 000个新的抗肿瘤化合物，约个新的抗肿瘤化合物，约5来自海洋生物。来自海洋生物。现已证实，约现已证实，约10的海洋动物提取物有抗的海洋动物提取物有抗P381白血病白血病及及KB细胞活性，细胞活性，3.5的海洋植物提取物有抗肿瘤或细的海洋植物提取物有抗肿瘤或细胞毒活性。胞毒活性。l近几十年来，已从海洋微生物、海洋植物、海洋动物中发现很多具近几十年来，已从海洋微生物、海洋植物、海洋动物中发现很多具有抗肿瘤的活性物质，目前已从珊瑚、苔藓虫、海藻、海绵、海葵、有抗肿瘤的活性物质，目前已从珊瑚、苔藓虫、海藻、海绵、海葵、海兔、海星、海胆、海鞘、海贝、乌贼、鲨鱼等多种海洋生物中分海兔、海星、海

18、胆、海鞘、海贝、乌贼、鲨鱼等多种海洋生物中分离获得大量具有抗肿瘤活性的物质，包括萜类、酰胺类、肽类、大离获得大量具有抗肿瘤活性的物质，包括萜类、酰胺类、肽类、大环内酯、聚醚、核苷等多种类型的化合物。它们抗肿瘤作用的机制环内酯、聚醚、核苷等多种类型的化合物。它们抗肿瘤作用的机制一般：一般：l (1)干扰肿瘤细胞有丝分裂和微管聚合；干扰肿瘤细胞有丝分裂和微管聚合；l (2)调节蛋白激酶调节蛋白激酶C合成；合成；l (3)抑制蛋白质合成；抑制蛋白质合成；l (4)增强机体自身防御体系；增强机体自身防御体系；l (5)抑制肿瘤新生血管形成。抑制肿瘤新生血管形成。u目前从海洋生物中发现具有体内外抗肿瘤的

19、活性目前从海洋生物中发现具有体内外抗肿瘤的活性物质种内繁多，来源广泛，分子结构多种多样，物质种内繁多，来源广泛，分子结构多种多样，作用机理各不相同，但绝大多数还在试验或临作用机理各不相同，但绝大多数还在试验或临床前研究阶段，少数处于临床阶段，也有一些床前研究阶段，少数处于临床阶段，也有一些已开发成药物用临床试验或批准生产，下面对已开发成药物用临床试验或批准生产，下面对海洋抗肿瘤的活性物质的研究现状作简要的概海洋抗肿瘤的活性物质的研究现状作简要的概述。述。1、已进入临床的抗肿瘤的海洋生物活性物质已进入临床的抗肿瘤的海洋生物活性物质l我国已用于临床试验的抗肿瘤海洋生物药物主要有我国已用于临床试验的

20、抗肿瘤海洋生物药物主要有:鲨鱼油鲨鱼油；鲨鱼肝脏中提取物的抗癌剂鲨鱼肝脏中提取物的抗癌剂角鲨烯角鲨烯；从海洋昆布和麒麟菜中提取的多糖药物从海洋昆布和麒麟菜中提取的多糖药物海力特；海力特；刺参中的酸性黏多糖刺参中的酸性黏多糖刺参多糖钾刺参多糖钾；海嘧啶海嘧啶是化疗药与海藻多糖等组成的复方抗癌制剂；是化疗药与海藻多糖等组成的复方抗癌制剂；海王金牡蛎海王金牡蛎是从牡蛎肉提取的牡蛎多糖；是从牡蛎肉提取的牡蛎多糖；鲸鲨软骨中提取的鲸鲨软骨中提取的6-硫酸软骨素硫酸软骨素；海参提取物海参提取物“909胶囊胶囊”；长棘海星苷长棘海星苷；脱溴海兔毒素脱溴海兔毒素等；等；l 国外已用于临床试验的抗肿瘤海洋生物药

21、物主要有国外已用于临床试验的抗肿瘤海洋生物药物主要有:l海兔毒素海兔毒素15和和10(Dolastatin15 and 10)从从1976年年Pettit小组首次从海兔中分离环肽类抗肿瘤活性成小组首次从海兔中分离环肽类抗肿瘤活性成分以来，人们已从海兔分以来，人们已从海兔(Dolabellaauricularia)中追踪分离到中追踪分离到18个抗癌活性肽个抗癌活性肽Dolastatin118。Dolastatin10是一种四肽，它能抑制肿瘤细胞的微管聚合，是一种四肽，它能抑制肿瘤细胞的微管聚合，能降低肿瘤血管能降低肿瘤血管90%的血流量，对小鼠的血流量，对小鼠P388淋巴细胞白血病细淋巴细胞白血

22、病细胞的胞的IC50为为0.04g/ml，具有很强的抗肿瘤生物活性。，具有很强的抗肿瘤生物活性。Dolastatin15和和Dolastatin10已经完成已经完成全合成全合成，并正在美国进，并正在美国进行行期和期和期临床试验，主要用于小细胞肺癌、卵巢癌、黑素期临床试验，主要用于小细胞肺癌、卵巢癌、黑素瘤和前列腺癌等实体瘤的治疗。瘤和前列腺癌等实体瘤的治疗。l苔藓虫素苔藓虫素(bryostatins)总合草苔虫总合草苔虫Bugulaneritina为海洋底栖动物。为海洋底栖动物。1982年年Pettit等从中分离得第一个具抗癌活性的大环内酯类等从中分离得第一个具抗癌活性的大环内酯类化合物化合物

23、bryostatin1，它除了能直接杀灭癌细胞外，还能，它除了能直接杀灭癌细胞外，还能促进造血功能，因此是极有希望的新型抗癌药物促进造血功能，因此是极有希望的新型抗癌药物。此。此后，美国和日本学者又从不同海域产的总合草苔虫中后，美国和日本学者又从不同海域产的总合草苔虫中分离得分离得17个此类成分。个此类成分。bryostatin1经经FDA批准在美国进入批准在美国进入 期临床试验期临床试验，用于治疗白血病、淋巴肉瘤、肾癌、宫颈癌、黑素瘤用于治疗白血病、淋巴肉瘤、肾癌、宫颈癌、黑素瘤等癌症。等癌症。l膜海鞘素膜海鞘素(didemnins)膜海鞘素是从膜海鞘科膜海鞘素是从膜海鞘科(Didemnid

24、ae)一种一种Trididemnum海鞘中分离海鞘中分离的系列环肽，曾被认为自海洋生物筛选出的最有希望的具有抗病毒、抗的系列环肽，曾被认为自海洋生物筛选出的最有希望的具有抗病毒、抗肿瘤活性环肽化合物。其中膜海鞘素肿瘤活性环肽化合物。其中膜海鞘素didemninA、B、C三种，在体外和三种，在体外和体内都具有抗病毒和抗肿瘤活性。体内都具有抗病毒和抗肿瘤活性。1984年年6月经美国月经美国LDNA(新药试用调查处新药试用调查处)备案，备案，didemninA 成为第成为第一个进入临床一个进入临床期试验的海洋天然产物期试验的海洋天然产物，尽管最后被淘汰，尽管最后被淘汰，但作为海但作为海洋抗癌剂的研究

25、仍具有里程碑的意义。洋抗癌剂的研究仍具有里程碑的意义。didemnin B 的抗癌活性表现最强的抗癌活性表现最强,它既能抑制蛋白质的合成它既能抑制蛋白质的合成,也能抑也能抑制制DNA、RNA的合成，目前，的合成，目前，DideminB已进行了人工全合成已进行了人工全合成,该药已完该药已完成了临床成了临床期实验期实验,有希望开发成治疗癌症的新药。有希望开发成治疗癌症的新药。现已从海鞘中陆续分离的现已从海鞘中陆续分离的20余个环肽类化合物均显示出不同程度的抗余个环肽类化合物均显示出不同程度的抗肿瘤和抗病毒活性，它们的作用机制主要是抑制蛋白质和肿瘤和抗病毒活性，它们的作用机制主要是抑制蛋白质和RNA

26、合成，有合成，有望开发成新型抗癌药物望开发成新型抗癌药物。leleutherobin和和discodermolide eleutherobin是从一种是从一种Eleutherobia软珊瑚中得到的二萜苷，软珊瑚中得到的二萜苷，而而discodermolide是从海绵中获得的多羟基内酯。它们是除紫杉醇是从海绵中获得的多羟基内酯。它们是除紫杉醇外另两种具有稳定微管功能的化合物，其生物作用机制的特殊性外另两种具有稳定微管功能的化合物，其生物作用机制的特殊性吸引了研究者的广泛注意。吸引了研究者的广泛注意。eleutherobin对乳腺、肾、卵巢及肺癌等不同肿瘤细胞株显示对乳腺、肾、卵巢及肺癌等不同肿瘤

27、细胞株显示极高的抑制活性，极高的抑制活性，IC50在在1015nmol/L。discodermolide对对P388细胞的细胞的IC50为为0.5g/ml，且对其它多种，且对其它多种人肿瘤细胞株显示细胞毒性，同时具有显著的免疫抑制活性。人肿瘤细胞株显示细胞毒性，同时具有显著的免疫抑制活性。eleutherobin和和discodermolide是未来几年极有希望发展为有效是未来几年极有希望发展为有效抗癌剂的候选化合物，其中抗癌剂的候选化合物，其中discodermolide已完成临床前研究，进已完成临床前研究，进入入 期临床试验期临床试验。lecteinascidins ecteinascid

28、ins是从加勒比海被囊动物是从加勒比海被囊动物Ecteinascidiaturbinata中得到一系列四氢异喹啉中得到一系列四氢异喹啉生物碱生物碱ecteinascidins729、743、745、759A、759B及及770。动物体外和体内实验均显示强的细。动物体外和体内实验均显示强的细胞毒和抗肿瘤活性，其中胞毒和抗肿瘤活性，其中ecteinascidin743活性活性最强，对最强，对L1210细胞的细胞的IC50为为0.5ng/ml，P388小小鼠体内实验在鼠体内实验在15g/kg剂量其剂量其T/C为为167%。该。该化合物是化合物是DNA合成抑制剂，作为有效的抗癌剂合成抑制剂，作为有效的

29、抗癌剂目前已进入目前已进入期临床试验。期临床试验。lIsohomohalichondrinB和和homohalichondrinB IsohomohalichondrinB是从新西兰深水黄海绵是从新西兰深水黄海绵（Lissodendoryx sp.）中获得一种具有极强抗肿瘤活性的聚醚）中获得一种具有极强抗肿瘤活性的聚醚大环内酯化合物，对大环内酯化合物，对P388细胞株的细胞株的IC50为为0.18ng/ml，由，由NCI进进行的对行的对60余种人肿瘤细胞株的体外筛选表明，其平均的余种人肿瘤细胞株的体外筛选表明，其平均的IC50为为0.115nmol/L。与一些微管蛋白结合剂如秋水仙碱、紫杉醇作

30、用。与一些微管蛋白结合剂如秋水仙碱、紫杉醇作用机制相似，微管蛋白结合实验表明其为微管聚合的高效抑制剂。机制相似，微管蛋白结合实验表明其为微管聚合的高效抑制剂。halichondrinB是从同种海绵及海绵（是从同种海绵及海绵（Halichondria okadai）中分到的与）中分到的与IsohomohalichondrinB相似的化合物也具相似的化合物也具有相似的抗肿瘤作用及相同的作用机制，目前已完成临床前研有相似的抗肿瘤作用及相同的作用机制，目前已完成临床前研究，进入究，进入期临床试验。期临床试验。lAgelasphins和和KRN7000 Agelasphins是从日本一种海绵是从日本一种

31、海绵Agelasmauritianus中分离到一类神经酰胺苷中分离到一类神经酰胺苷(脑苷酯脑苷酯)类化合物，体外实类化合物，体外实验无细胞毒性，但对荷瘤小鼠的体内实验表明为有效验无细胞毒性，但对荷瘤小鼠的体内实验表明为有效的抗肿瘤剂，可激活巨噬细胞和的抗肿瘤剂，可激活巨噬细胞和NK细胞，从而发挥抗细胞，从而发挥抗肿瘤作用，其合成的衍生物肿瘤作用，其合成的衍生物KRN7000(49)目前已完成目前已完成临床前研究，进入临床前研究，进入期临床试验。期临床试验。lSqualamine Squalamine是从白斑角鲨是从白斑角鲨Squalusacanthias中获得一种甾体生物碱中获得一种甾体生物碱

32、squalamine，为有效的，为有效的内皮细胞增殖抑制剂，目前作为新生血管抑制内皮细胞增殖抑制剂，目前作为新生血管抑制剂类抗癌药物已进入剂类抗癌药物已进入期临床试验。期临床试验。3、正在研究中的海洋生物抗肿瘤活性物质、正在研究中的海洋生物抗肿瘤活性物质31 微生物来源抗肿瘤活性物质微生物来源抗肿瘤活性物质 海洋天然药物筛选的微生物主要来源是自由海水、海洋天然药物筛选的微生物主要来源是自由海水、海洋底泥和海洋动植物共附生微生物。海洋底泥和海洋动植物共附生微生物。Beman等的研等的研究结果显示：自由海水中活性菌株筛得率为究结果显示：自由海水中活性菌株筛得率为10，海，海洋底泥为洋底泥为27，共

33、生、附生微生物为，共生、附生微生物为48%，从中可以，从中可以看出，从海洋动植物共生、附生微生物中筛选分离抗看出，从海洋动植物共生、附生微生物中筛选分离抗肿瘤活性物质的可能性要更高，这是因为海洋共生、肿瘤活性物质的可能性要更高，这是因为海洋共生、附生微生物为了协助宿主生长代谢或给宿主提供化学附生微生物为了协助宿主生长代谢或给宿主提供化学保护，往往会形成更加丰富多样的代谢途径，产生更保护，往往会形成更加丰富多样的代谢途径，产生更多的活性物质。多的活性物质。3.1.1 海洋细菌类抗肿瘤活性物质海洋细菌类抗肿瘤活性物质 自海洋假单胞菌中分离到抗癌抗生素硝吡咯菌自海洋假单胞菌中分离到抗癌抗生素硝吡咯菌

34、素之后，人们开始在海洋微生物中寻找新的抗癌药，素之后，人们开始在海洋微生物中寻找新的抗癌药，并且已把目光转向海洋微生物的培养、发酵技术及并且已把目光转向海洋微生物的培养、发酵技术及其代谢产物的研究上，目前日本在这方面的研究处其代谢产物的研究上，目前日本在这方面的研究处于领先地位。于领先地位。产生抗肿瘤活性物质的海洋细菌主要是假单胞产生抗肿瘤活性物质的海洋细菌主要是假单胞菌属菌属(Pesudomonas)、弧菌属、弧菌属(Vibrio)、微球菌属、微球菌属(Microccocus)、芽抱杆菌属、芽抱杆菌属(Bacillus)、肠杆菌、肠杆菌属属(Enterubacteriu)和别单胞菌属和别单胞

35、菌属(Alteromonas)等。等。日本学者冈见发现的一株黄杆菌属日本学者冈见发现的一株黄杆菌属(Flavobacterium)海洋细菌能产生一海洋细菌能产生一种胞外多糖，已定名为种胞外多糖，已定名为Marinactin，对多种肿瘤细胞的抑制率达，对多种肿瘤细胞的抑制率达75%95%，能延长荷瘤小鼠的寿命，显著增加脾脏抗体形成细胞，在体外它，能延长荷瘤小鼠的寿命，显著增加脾脏抗体形成细胞，在体外它能刺激淋巴细胞的转化作用，活化巨噬细胞，已在日本作为治疗肿瘤的能刺激淋巴细胞的转化作用，活化巨噬细胞，已在日本作为治疗肿瘤的辅助药物上市。辅助药物上市。1997年年Canedo等报道从海洋底泥中分离

36、到一种芽抱杆菌，从该菌株的发等报道从海洋底泥中分离到一种芽抱杆菌，从该菌株的发酵液中分离到一种新的异香豆素酵液中分离到一种新的异香豆素PM-94128，其对肿瘤细胞，其对肿瘤细胞P388、A-549、HT-29及及MEl-28表现出很强的细胞毒活性，表现出很强的细胞毒活性，IC50均为均为0.05umol/l。PM-94128抑制蛋白质合成的抑制蛋白质合成的IC50均为均为0.1umol/l，抑制抑制DNA合成的合成的IC50均为均为2.5umol/L。Chondramides、是从粘球菌是从粘球菌Chondromyces中发现的一类新中发现的一类新型缩酚酸肽，对体外多种人癌细胞有极强的细胞毒

37、性，如型缩酚酸肽，对体外多种人癌细胞有极强的细胞毒性，如K31(颈部肉瘤颈部肉瘤)、K562、HL60和和PKK2等，半数抑制浓度等，半数抑制浓度IC50为为60g/ml，是一种强效抗癌剂。，是一种强效抗癌剂。3.1.2 海洋放线菌抗肿瘤活性物质海洋放线菌抗肿瘤活性物质 Federica 等对约等对约40000株来自全球不同海域的海洋微生物的株来自全球不同海域的海洋微生物的研究结果表明：能产生活性物质的放线菌中，有研究结果表明：能产生活性物质的放线菌中，有31属于链属于链霉菌霉菌(Strepomycetes)，69属于稀有放线菌属于稀有放线菌(主要是小单胞主要是小单胞菌属：菌属：Micromo

38、naspora)。而产生活性物质的真菌则分别来自。而产生活性物质的真菌则分别来自Acremonium、Alternaria、Aspergillus、Cephalosporium、Chaetomium Cladosporium、Geotricun、Fasarium、Gliomastix、Humicola、Paecilomyces、Penicilllium Pestalotia、Plectosphaeerella等属。等属。Thiocoraline 是一种具有显著抗肿瘤活性的是一种具有显著抗肿瘤活性的缩酚酸肽缩酚酸肽，是从生长，是从生长于印度洋靠近莫桑比克海岸的软珊瑚上分离到的一株小单胞菌于印度洋

39、靠近莫桑比克海岸的软珊瑚上分离到的一株小单胞菌(Micromonospora sp.)所产生的，对肿瘤细胞所产生的，对肿瘤细胞P388的的IC50为为0.002g/ml，ThiocoraIine具有细胞周期阻滞作用，但不抑制拓扑具有细胞周期阻滞作用，但不抑制拓扑异构酶异构酶H及及DNA断裂，最主要的抗肿瘤机理可能在于抑制断裂，最主要的抗肿瘤机理可能在于抑制DNA聚聚合酶，合酶，Thiocoraline目前已经进入临床前期试验目前已经进入临床前期试验。海洋放线菌常产生结构奇特的大环内酯化合物，海洋放线菌常产生结构奇特的大环内酯化合物，Tapio1as等在加等在加利福尼亚海沟的一种珊瑚利福尼亚海沟

40、的一种珊瑚(Pacifigugia sp.)的表面分离到的链霉的表面分离到的链霉菌的培养物中发现了结构新颖的菌的培养物中发现了结构新颖的Octalactin A，此化合物为寡霉素，此化合物为寡霉素A的的20-羟基衍生物，为含有少见的八元环的内酯官能团的羟基衍生物，为含有少见的八元环的内酯官能团的19碳酮碳酮基化合物，基化合物，Octalactin A在体外有抗在体外有抗B16-F17鼠黑素瘤细胞和鼠黑素瘤细胞和HCT-116人胃癌细胞活性，其人胃癌细胞活性，其IC50值为值为0.0072g/ml。3.2海藻类抗肿瘤活性物质海藻类抗肿瘤活性物质 从巨大鞘丝藻（从巨大鞘丝藻（L.majuscula

41、）中分离出）中分离出2种新颖的高效活种新颖的高效活性免疫抑制肽，即性免疫抑制肽，即Microcolins A.B，在体外作用有明显的抗小在体外作用有明显的抗小鼠鼠P388白血病细胞活性。白血病细胞活性。前沟藻（前沟藻（Amphidinium Sp.）中含有一种大环内酚类活性物）中含有一种大环内酚类活性物质，即前沟藻内酯质，即前沟藻内酯Amphidinolide A，具有体外抗肿瘤活性。，具有体外抗肿瘤活性。凝集素凝集素(Algaelectin)又称选择素又称选择素,多种海藻中存在凝集素，多种海藻中存在凝集素，分子量在分子量在1000030000D左右左右,多数以单体形式存在。海藻凝集多数以单体

42、形式存在。海藻凝集素具有多种生物活性。几乎所有的海藻凝集素对人淋巴细胞均素具有多种生物活性。几乎所有的海藻凝集素对人淋巴细胞均有强的激活能力。粗状红翎菜的种同族凝集素和冻沙菜凝集有强的激活能力。粗状红翎菜的种同族凝集素和冻沙菜凝集素在体外分别能抑制白血病细胞素在体外分别能抑制白血病细胞L1210及小鼠乳腺癌细胞及小鼠乳腺癌细胞FM3A增殖增殖,可望作为抗癌剂研究。可望作为抗癌剂研究。藻蓝蛋白藻蓝蛋白(Phycocyanin)是藻胆蛋白中的一种是藻胆蛋白中的一种,是一类寡是一类寡聚体蛋白聚体蛋白,由由和和亚单位构成亚单位构成,亚基分子量在亚基分子量在1722kD之间之间,少数还存在少数还存在亚基

43、亚基,分子量约为分子量约为30kD。每种亚基由脱辅基蛋。每种亚基由脱辅基蛋白白(Apoprotein)和开链四吡咯结构的藻蓝胆素和开链四吡咯结构的藻蓝胆素(PCB)组成。组成。藻蓝蛋白具有光敏作用和良好的抑癌作用。此外，藻蓝蛋藻蓝蛋白具有光敏作用和良好的抑癌作用。此外，藻蓝蛋白对免疫系统有某种刺激和促进作用。白对免疫系统有某种刺激和促进作用。秦松等人从钝顶螺旋藻等秦松等人从钝顶螺旋藻等4种蓝藻中克隆了别藻蓝蛋白种蓝藻中克隆了别藻蓝蛋白(RAPC)基因并进行了全序列测定基因并进行了全序列测定,运用重组运用重组DNA技术技术,以以融合蛋白的方式在大肠杆菌中获得了重组融合蛋白的方式在大肠杆菌中获得了

44、重组APC的高效表达。的高效表达。该表达产物经动物实验证明其对小鼠该表达产物经动物实验证明其对小鼠S180肉瘤有显著的抑肉瘤有显著的抑制作用，抑瘤率在制作用，抑瘤率在4564之间，之间，ig和和ip均有效，对荷均有效，对荷瘤小鼠的胸腺指数和白细胞数量无明显影响瘤小鼠的胸腺指数和白细胞数量无明显影响。3.3海绵中主要的抗肿瘤活性物质海绵中主要的抗肿瘤活性物质海绵海绵(Marinesponge)属于多孔动物门属于多孔动物门(Porifera),是一大类极低等是一大类极低等多细胞海洋动物多细胞海洋动物,约占海洋物种总量的约占海洋物种总量的1/15。从从1950年首次报道从海绵中分离到活性物质以来，海

45、绵引起了人年首次报道从海绵中分离到活性物质以来，海绵引起了人们广泛的关注。据不完全统计们广泛的关注。据不完全统计,19972000年间年间Chemical Acstract(CA)收录的关于海绵研究的论文共有收录的关于海绵研究的论文共有684篇篇,其中发现抗其中发现抗肿瘤活性的报道占了肿瘤活性的报道占了52.6%,涉及到的活性物质约涉及到的活性物质约307种。种。海绵中含有丰富的抗肿瘤活性物质，现已从不同的海绵体中得到海绵中含有丰富的抗肿瘤活性物质，现已从不同的海绵体中得到的抗肿瘤活性物质有大田软海绵酸、软海绵酸、海绵吖啶生物学的抗肿瘤活性物质有大田软海绵酸、软海绵酸、海绵吖啶生物学碱、海绵脂

46、肪酸的衍生物、海绵杂环化合物、海绵倍半萜化合物、碱、海绵脂肪酸的衍生物、海绵杂环化合物、海绵倍半萜化合物、海绵二萜类化合物、海绵双溴化酪氨酸代谢产物、海绵吲哚生物海绵二萜类化合物、海绵双溴化酪氨酸代谢产物、海绵吲哚生物碱、海绵咪唑醇、蜂海绵毒素、酪氨酸代谢物、海绵多羟基链四碱、海绵咪唑醇、蜂海绵毒素、酪氨酸代谢物、海绵多羟基链四烯酸内酯等类物质。烯酸内酯等类物质。Pompol小组小组1987年首次从深海海绵（年首次从深海海绵（Discodermia dissoluta）中分）中分离的抗肿瘤活性成分海绵多羟基链四烯酸内酯离的抗肿瘤活性成分海绵多羟基链四烯酸内酯discodermolide，其，其

47、抗肿瘤机制与紫杉醇类似，但抗菌素有丝分裂效应比紫杉醇大抗肿瘤机制与紫杉醇类似，但抗菌素有丝分裂效应比紫杉醇大100倍，现已由倍，现已由Novartis公司进行临床试验。公司进行临床试验。海绵（海绵（Pseudaxingssa cantharella）中提取的咪唑醇）中提取的咪唑醇Girodazole，体内试验显示可抑制体内试验显示可抑制MA 16/C乳腺癌，乳腺癌，M5076细胞肉瘤，体外试细胞肉瘤，体外试验抑制验抑制P388肿瘤细胞系的生长，该化合物已进行肿瘤细胞系的生长，该化合物已进行I期临床试验。其期临床试验。其作用机制是抑制延长或终止阶段的蛋白质合成。作用机制是抑制延长或终止阶段的蛋白

48、质合成。由海绵（由海绵（Verongia aerophoba）产生的酪氨酸代谢物）产生的酪氨酸代谢物Aeroplysinin 1，能抑制上皮细胞生长因子受体，能抑制上皮细胞生长因子受体(EGFR)酪氨酸蛋白激酶的磷酸化酪氨酸蛋白激酶的磷酸化作用，因而对高表达的乳腺癌、肺癌有极强的抑制作用，该化合作用，因而对高表达的乳腺癌、肺癌有极强的抑制作用，该化合物现已进人物现已进人I期临床试验。期临床试验。Malaysiatin是一种从太平洋婆罗洲海绵是一种从太平洋婆罗洲海绵Pseudaxlnyssa sp.中分离中分离得到的得到的环肽环肽，它是第一个，它是第一个homodetic型的环七肽，肽环全部由型

49、的环七肽，肽环全部由-氨氨基酸组成，它对基酸组成，它对P388、KB细胞的抑制率分别能达到细胞的抑制率分别能达到82和和70。从海绵从海绵Geodia sp中分离得到的两种中分离得到的两种环肽环肽Geodiamolide A 和和B具具有非常强的细胞毒活性。有非常强的细胞毒活性。此化合物的全合成已完成此化合物的全合成已完成。蒂壳海绵属蒂壳海绵属(Theonella)海绵是结构新颖的生物活性天然物质的良海绵是结构新颖的生物活性天然物质的良好来源。从日本采集的蒂壳海绵属海绵中分离得到好来源。从日本采集的蒂壳海绵属海绵中分离得到5种新的多功能种新的多功能杂环多肽杂环多肽Theopederins A-

50、E。这些。这些Theopederin对对P388白血病细胞白血病细胞具有强烈的细胞毒活性具有强烈的细胞毒活性,其其IC501ng/ml。最有潜力的是最有潜力的是TheopederinA,体内抗体内抗P388的试验结果表明其有显著的抗肿瘤活性。的试验结果表明其有显著的抗肿瘤活性。易杨华等从西沙群岛永兴岛的棕色扁海绵易杨华等从西沙群岛永兴岛的棕色扁海绵(Phakel-liafuscaThiele)的乙醇提取物中获得的乙醇提取物中获得1个新的环肽化合物个新的环肽化合物cycloheptapeptide(Pro1-Gly-Phe-Pro2-Trp-Leu-Thr)。该化合物具有抗有丝分裂活性和抗肿瘤活