临床试验设计.ppt

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1、流行病学实验研究流行病学实验研究1复旦大学流行病学教研室流行病学实验研究概述流行病学实验研究概述n定定 义义：流流 行行 病病 学学 实实 验验（epidemiological epidemiological experimentexperiment）研研 究究，也也 即即 实实 验验 流流 行行 病病 学学(experimental experimental epidemiology)epidemiology)，是是将将满满足足实实验验目目的的的的人人群群随随机机地地分分为为实实验验组组和和对对照照组组（或或不不同同水水平平试试验验组组），由由研研究究者者有有控控制制地地给给予予实实验验组组

2、人人群群实实验验措措施施或或称称干干预预措措施施，随随访访并并比比较较两两组组（或或多多组组）人人群群的的疾疾病病或或健健康康结结局局，从从而而判断该措施是否有效及效果大小。判断该措施是否有效及效果大小。2复旦大学流行病学教研室特征特征 1.1.前瞻性前瞻性2.2.有明确的由研究者所控制的干预措施有明确的由研究者所控制的干预措施 3.3.随机随机分配分配4.4.对照对照5.5.实验而非观察实验而非观察3复旦大学流行病学教研室流行病学实验研究的主要类型流行病学实验研究的主要类型 .现场试验现场试验 现场试验现场试验(field trial)field trial)是以是以尚未患所研尚未患所研究疾

3、病究疾病但是将来可能患病的个体作为研但是将来可能患病的个体作为研究对象，随机地将研究对象分为实验组究对象，随机地将研究对象分为实验组和对照组，实验组给予某种干预措施，和对照组，实验组给予某种干预措施，对照组不给予干预措施或给予安慰剂对照组不给予干预措施或给予安慰剂（图（图1 1）。）。4复旦大学流行病学教研室随机化分组实验组对照组研究对象(未患病者)发病发病不发病不发病图1 现场试验示意图5复旦大学流行病学教研室.社社 区区 干干 预预 实实 验验(community community intervention intervention trial)trial)，也也 叫叫 社社 区区 干干

4、 预预 项项 目目（community community intervention intervention programprogram，CIPCIP）或或者者社社区区实实验验(community community trial)trial)，其其研研究究对对象象基基本本单单位位是是社社区区人人群群而而不不是是个个体体。有有些些实实验验研研究究不不适适合合以以个个体体为为单单位位来来进进行行，而而更更适适合合于于以以社社区区或或某某一一地地理理区区域域为为单单位位来来划划分分实实验验组组和和对对照照组组，如如食食盐盐加加碘碘预预防地方性甲状腺肿、自来水加氟预防龋齿等。防地方性甲状腺肿、自来

5、水加氟预防龋齿等。6复旦大学流行病学教研室n.临床试验临床试验(clinical trial)clinical trial)研究对象研究对象基本单基本单位是位是病人病人个体个体。在药物的在药物的III-IVIII-IV期临床试验效果期临床试验效果评价中，通常，研究者将研究对象随机分为实验评价中，通常，研究者将研究对象随机分为实验组和对照组，给予实验组某种干预措施（新药或组和对照组，给予实验组某种干预措施（新药或新疗法），给予对照组安慰剂或现有的或传统的新疗法），给予对照组安慰剂或现有的或传统的治疗方法，然后通过一系列临床、实验室或物理治疗方法，然后通过一系列临床、实验室或物理检查指标，随访观察

6、并比较两组相应的疾病或健检查指标，随访观察并比较两组相应的疾病或健康状态差异，从而评价干预措施的效果康状态差异，从而评价干预措施的效果 7复旦大学流行病学教研室.类试验类试验(quasi-trial)又称半试验又称半试验(semi-trial)：n一个完全的流行病学实验必须具备前瞻性、一个完全的流行病学实验必须具备前瞻性、合理设置对照、干预措施和随机化分组四合理设置对照、干预措施和随机化分组四个基本特征，如果一项实验研究缺少一个个基本特征，如果一项实验研究缺少一个或几个基本特征，这种实验研究叫类试验。或几个基本特征，这种实验研究叫类试验。根据是否设立对照组可将类试验分为两类：根据是否设立对照组

7、可将类试验分为两类：8复旦大学流行病学教研室临床试验临床试验随机化分组实验组对照组研究对象（病人）有效应有效应无效应无效应图2 临床试验示意图9复旦大学流行病学教研室n临床试验临床试验常用于评价某种药物或治疗方法常用于评价某种药物或治疗方法的效果，有时也用于评价新的诊断方法发的效果，有时也用于评价新的诊断方法发现病人的能力。现病人的能力。n通常，临床试验的干预措施不属于一级预通常，临床试验的干预措施不属于一级预防，因为它的目的不是防止疾病的发生，防，因为它的目的不是防止疾病的发生，而是改善或提高疾病的诊断和治疗效果而是改善或提高疾病的诊断和治疗效果。10复旦大学流行病学教研室临床试验的主要类型

8、临床试验的主要类型 n随机对照试验（随机对照试验（randomized controlled randomized controlled trialtrial，RCTRCT）是临床试验中应用最广的一是临床试验中应用最广的一种。将对象随机分为试验组和对照组，或种。将对象随机分为试验组和对照组，或多种比较组，分别接受试验措施和对照措多种比较组，分别接受试验措施和对照措施。对照组是产生试验组对象的总体人群施。对照组是产生试验组对象的总体人群的一个随机样本，代表性较好。但是，在的一个随机样本，代表性较好。但是，在实际的工作中完全随机往往难以实现。实际的工作中完全随机往往难以实现。11复旦大学流行病学教

9、研室临床试验的主要类型临床试验的主要类型n非随机同期对照试验是指对照组与试验组的非随机同期对照试验是指对照组与试验组的对象同时进入研究，但是研究对象进入哪一对象同时进入研究，但是研究对象进入哪一组并非随机分配。这样的方法简便易行，易组并非随机分配。这样的方法简便易行，易为研究对象和观察者所接受，有时是出于满为研究对象和观察者所接受，有时是出于满足伦理学要求，但是这样的研究设计试验组足伦理学要求，但是这样的研究设计试验组和对照组对象的均衡性往往较差，较易影响和对照组对象的均衡性往往较差，较易影响临床试验的结论。临床试验的结论。12复旦大学流行病学教研室临床试验的主要类型临床试验的主要类型n交叉设

10、计试验即在试验过程中将研究对象随交叉设计试验即在试验过程中将研究对象随机分为两组，在第一阶段，一组人群给予治机分为两组，在第一阶段，一组人群给予治疗措施，另一组则为对照组，治疗措施结束疗措施，另一组则为对照组，治疗措施结束后，两组对换进行第二阶段试验。后，两组对换进行第二阶段试验。n此类设计仍需要在两阶段试验中设立一定时此类设计仍需要在两阶段试验中设立一定时间长度的洗脱期间长度的洗脱期 n主要用于评价慢性易复发疾病，如哮喘。主要用于评价慢性易复发疾病，如哮喘。13复旦大学流行病学教研室临床试验设计步骤及其基本原则临床试验设计步骤及其基本原则 n在开始实施一项临床试验前，应该制定周密在开始实施一

11、项临床试验前，应该制定周密合理的试验方案，其内容应包括试验背景、合理的试验方案，其内容应包括试验背景、试验方案、组织和实施程序、结果评价指标试验方案、组织和实施程序、结果评价指标和方法等。一般在临床试验开始后，没有特和方法等。一般在临床试验开始后，没有特殊情况不能对试验方案做任何改动，尤其是殊情况不能对试验方案做任何改动，尤其是在新药的临床试验中。在新药的临床试验中。14复旦大学流行病学教研室基本原则基本原则 n随机随机n对照对照n盲法盲法以上是临床试验的三个基本原则，在下面的临床试验设计中将分别对这些原则进行具体阐述。15复旦大学流行病学教研室临床试验设计临床试验设计 1.1.明确研究目的明

12、确研究目的 研究要解决什么问题？是考核新的诊断、研究要解决什么问题？是考核新的诊断、治疗方法还是评价一种或几种新药？治疗方法还是评价一种或几种新药？通常一次临床试验只解决一个问题。通常一次临床试验只解决一个问题。16复旦大学流行病学教研室临床试验设计临床试验设计 2.2.确定研究对象确定研究对象 选择合适的研究对象，包括试验组和对照选择合适的研究对象，包括试验组和对照组。选择研究对象应制订严格的纳入和排组。选择研究对象应制订严格的纳入和排除标准除标准，这些标准应以书面形式明确规这些标准应以书面形式明确规定，并严格执行。定，并严格执行。17复旦大学流行病学教研室临床试验设计临床试验设计 一般选择

13、研究对象需要遵循以下原则：一般选择研究对象需要遵循以下原则：n选择对干预措施有效的对象选择对干预措施有效的对象 n选择预期发病率较高的对象选择预期发病率较高的对象 n选择干预对其无害的对象选择干预对其无害的对象 n选择能将实验坚持到底的对象选择能将实验坚持到底的对象 n选择依从性好的人群选择依从性好的人群 18复旦大学流行病学教研室临床试验设计临床试验设计 n所有研究对象对研究知情认可即了所有研究对象对研究知情认可即了解研究目的，研究过程，可能的收益解研究目的，研究过程，可能的收益和危害等。研究对象必须签订和危害等。研究对象必须签订患者患者知情同意书知情同意书。19复旦大学流行病学教研室临床试

14、验设计 3.3.选择研究现场选择研究现场n医院，根据不同临床试验目的选择具备一定条件的医院，根据不同临床试验目的选择具备一定条件的医院开展。医院开展。n根据相关临床试验的要求，考虑到合格对象的收集、根据相关临床试验的要求，考虑到合格对象的收集、样本的代表性等问题，很多临床试验需要由几个独样本的代表性等问题，很多临床试验需要由几个独立的临床中心合作进行，这类临床试验被称为立的临床中心合作进行，这类临床试验被称为“多多中心临床试验中心临床试验”。20复旦大学流行病学教研室临床试验设计临床试验设计 4.4.估计样本量估计样本量 影响样本量大小的主要因素：影响样本量大小的主要因素：干干预预措措施施实实

15、施施前前后后研研究究人人群群中中疾疾病病的的治治愈愈率率或或有有效率效率第第类错误概率类错误概率“把握度把握度”单单/双侧检验双侧检验分分组组情况情况 21复旦大学流行病学教研室临床试验设计临床试验设计 n非连续变量非连续变量样本大小的计算：所谓非样本大小的计算：所谓非连续变量是指计数资料，如治愈率、连续变量是指计数资料，如治愈率、有效率、感染率、病死率等有效率、感染率、病死率等 22复旦大学流行病学教研室临床试验设计临床试验设计 n连续变量样本大小的计算：连续变量样本大小的计算：HIVHIV病毒负荷、病毒负荷、血糖、血压、血脂和胆固醇等计量资料血糖、血压、血脂和胆固醇等计量资料：为估计的标准

16、差；：为估计的标准差；d：为两组主要评价指标均值之差：为两组主要评价指标均值之差 23复旦大学流行病学教研室临床试验设计临床试验设计 5.确定试验的观察期限确定试验的观察期限 在进行临床试验设计时必须明确观察在进行临床试验设计时必须明确观察的时间，包括研究的起点和终点。根的时间，包括研究的起点和终点。根据不同研究目的及试验本身特点，所据不同研究目的及试验本身特点，所确定的观察期限应符合疾病规律以及确定的观察期限应符合疾病规律以及干预措施对机体的作用规律。干预措施对机体的作用规律。24复旦大学流行病学教研室临床试验设计临床试验设计 6.6.随机化分组随机化分组 临床试验分组的原则是能保证试验组和

17、对照组具临床试验分组的原则是能保证试验组和对照组具有可比性。有可比性。所谓两组具有可比性主要是指：所谓两组具有可比性主要是指：两组研究对象的基本特征可比；两组研究对象的基本特征可比；两组研究对象对某药物或治疗方法的敏感性相同两组研究对象对某药物或治疗方法的敏感性相同或相近。或相近。25复旦大学流行病学教研室临床试验设计临床试验设计 n常用方法常用方法（1 1）简单随机分组）简单随机分组（simple randomisation）:在临床试验中，常用的随机分配方法是随机在临床试验中，常用的随机分配方法是随机数字表法数字表法（2 2）分层随机分组（）分层随机分组（stratified random

18、isation）（3 3）整群随机分组整群随机分组(cluster randomisation):26复旦大学流行病学教研室临床试验设计临床试验设计 7.7.设立对照设立对照 在研究干预措施的效果时，直接观察到在研究干预措施的效果时，直接观察到的往往是多种因素的效应交织在一起的的往往是多种因素的效应交织在一起的综合作用，综合作用，而合理的对照能成功地将措而合理的对照能成功地将措施的真实效应客观、充分地识别出来，施的真实效应客观、充分地识别出来，使研究者得以做出正确评价。使研究者得以做出正确评价。27复旦大学流行病学教研室临床试验设计临床试验设计 一一般般来来说说，设设立立对对照照可可以以最最大

19、大可可能能地地避避免免下下列列因因素素或现象对临床试验研究结果的影响：或现象对临床试验研究结果的影响：1 1）不能预知的结局（）不能预知的结局（unpredicableunpredicable outcome outcome）2 2）向均数回向均数回归归（regression to the meanregression to the mean）3 3）霍桑效霍桑效应应（Hawthorne effectHawthorne effect）4 4）安慰安慰剂剂效效应应（placebo effectplacebo effect）除此之外，还有各种各样的潜在的未知因素可能影响除此之外，还有各种各样的潜在

20、的未知因素可能影响所研究的措施的效应所研究的措施的效应 28复旦大学流行病学教研室临床试验设计临床试验设计 n向均数回归向均数回归 在临床实践中，有些极端的临床症在临床实践中，有些极端的临床症状或体征有向均数回归的现象。状或体征有向均数回归的现象。n霍桑效霍桑效应应 是指人是指人们们因因为为成了研究中特成了研究中特别别感感兴兴趣趣和受注意的目和受注意的目标标而改而改变变其行其行为为的一种的一种倾倾向，向，这这种种行行为为的改的改变变与受与受试对试对象所接受的干象所接受的干预预措施的特异措施的特异性作用无关，而是一种心理、生理效性作用无关，而是一种心理、生理效应应。一般，。一般，对疗对疗效效产产

21、生正向效生正向效应应的影响。的影响。29复旦大学流行病学教研室临床试验设计临床试验设计 n安慰剂效应安慰剂效应 是指某些疾病的患者由是指某些疾病的患者由于依赖医药而表现的一种正向心理效应。于依赖医药而表现的一种正向心理效应。因此，当以主观症状改善作为疗效评价因此，当以主观症状改善作为疗效评价指标时，其指标时，其“效应效应”中可能就包含安慰中可能就包含安慰剂效应，这需要合适的对照组来比较以剂效应，这需要合适的对照组来比较以得出科学、客观的评价。得出科学、客观的评价。30复旦大学流行病学教研室临床试验设计临床试验设计 设立对照的主要方式有以下几种：1 1）标准疗法对照）标准疗法对照 2 2）安安慰

22、慰剂剂对对照照 安安安安慰慰慰慰剂剂剂剂通通常常用用乳乳糖糖、淀淀粉粉、生生理理盐盐水水等等成成分分制制成成，不不加加任任何何有有效效成成分分，但但外外形形、颜颜色色、大大小小、味味道道与与试试验验药药物物极极为为相相似似，仅仅凭凭肉肉眼眼不能区分。不能区分。3 3）自身）自身对对照照 4 4）随机对照）随机对照 5 5）交叉）交叉对对照照 31复旦大学流行病学教研室临床试验设计临床试验设计 8.8.盲法盲法 流行病学研究中由于研究对象或研究流行病学研究中由于研究对象或研究人员对对象分组情况的了解，可能导人员对对象分组情况的了解，可能导致对真实效果判断的偏倚，可通过盲致对真实效果判断的偏倚，可

23、通过盲法来控制法来控制盲法包括单盲、双盲和三盲盲法包括单盲、双盲和三盲：32复旦大学流行病学教研室临床试验设计临床试验设计（1 1）单单盲盲（single single blindblind）是是指指只只有有研研究究者者了了解解临临床床试试验验分分组组情情况况，研研究究对对象象不不知知道道自自己己在在试试验验组组还还是是对对照照组组，一一般般需需要要给给予予对对照照组组安安慰慰剂剂。（2 2）双双盲盲（double double blindblind）是是指指研研究究对对象象和和研研究究观观察察者者都都不不了了解解试试验验分分组组情情况况，而而由由研研究究设设计计者者来来安安排排和和控控制制全

24、全部部试验。试验。（3 3）三盲（）三盲（triple blindtriple blind）是指除了研究设计者之是指除了研究设计者之外，任何参与临床试验研究的人员均不了解分组的情外，任何参与临床试验研究的人员均不了解分组的情况。况。33复旦大学流行病学教研室临床试验设计临床试验设计 n与上述盲法对应的是非盲法，又称开放试与上述盲法对应的是非盲法，又称开放试验（验（open trialopen trial），），即研究对象和研究者即研究对象和研究者均了解分组情况，试验公开进行。适用于均了解分组情况，试验公开进行。适用于有客观观察指标的临床试验有客观观察指标的临床试验。34复旦大学流行病学教研室临

25、床试验设计临床试验设计 9 9、资料分析资料分析 选择评价指标选择评价指标基本原则是：基本原则是：客观客观即选择客观的定性或定量的指标；即选择客观的定性或定量的指标；真实真实（敏感）（敏感）-即选择真实性（敏感性）较高的指标；即选择真实性（敏感性）较高的指标；可靠可靠-即选择可靠性较高的指标；即选择可靠性较高的指标；方便方便-即选择易于观察和测量并且易于为受试者所接即选择易于观察和测量并且易于为受试者所接受的指标。受的指标。35复旦大学流行病学教研室临床试验设计临床试验设计 n常见的效果指标如下：36复旦大学流行病学教研室临床试验设计临床试验设计 保护率（protective rate，PR）

26、效果指数（index of effectiveness，IE）P1、P2分别为对照组发病率和试验组发病率分别为对照组发病率和试验组发病率 37复旦大学流行病学教研室临床试验的实施临床试验的实施 n预试验预试验 n培训培训 n结束实验结束实验 n所谓破盲是指任何非规定情况下的盲底所谓破盲是指任何非规定情况下的盲底泄漏泄漏 38复旦大学流行病学教研室临床试验的资料处理与分析临床试验的资料处理与分析 n首先将研究资料进行核对、整理，然后首先将研究资料进行核对、整理，然后对资料的基本情况进行描述和分析，特对资料的基本情况进行描述和分析，特别需要注意的是试验组和对照组均衡性别需要注意的是试验组和对照组均

27、衡性与可比性的比较。与可比性的比较。n干预措施的效果评价干预措施的效果评价 39复旦大学流行病学教研室流行病学实验偏倚的控制流行病学实验偏倚的控制 排除排除(exclusions)退出（退出（withdrawal）1.不合格（不合格（ineligibility）2.不依从（不依从（noncompliance）3.失访（失访（loss to follow-up）40复旦大学流行病学教研室临床试验的伦理学问题临床试验的伦理学问题 在流行病学实验研究工作中，研究者必在流行病学实验研究工作中，研究者必须遵循下列基本的伦理学原则：须遵循下列基本的伦理学原则：知情同意原则：研究对象有权选择，并知情同意原则

28、：研究对象有权选择，并有权了解该研究对健康的危害性及可获得有权了解该研究对健康的危害性及可获得的结果，这就是知情同意（的结果，这就是知情同意（informed consent）。）。41复旦大学流行病学教研室临床试验的伦理学问题临床试验的伦理学问题 有益无害的原则：流行病学实验研究不应给有益无害的原则：流行病学实验研究不应给实验对象造成机体或心理上的伤害。实验对象造成机体或心理上的伤害。公正的原则：流行病学实验研究应该公平和公正的原则：流行病学实验研究应该公平和公正，不损害研究对象、研究成员、合作者、公正，不损害研究对象、研究成员、合作者、资助者的尊严，不应在研究成果等利益方面发资助者的尊严，不应在研究成果等利益方面发生冲突。生冲突。42复旦大学流行病学教研室思考题：n临床试验与前瞻性队列研究有何异同点？n如何理解临床试验的原则？43复旦大学流行病学教研室