单抗在人体内的应用1.ppt

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1、单克隆抗体在人体单克隆抗体在人体内的应用内的应用 主要内容主要内容 历史回顾及现状历史回顾及现状 肿瘤治疗肿瘤治疗 免疫系统相关疾病的治疗免疫系统相关疾病的治疗 在人体内的应用在人体内的应用 器官移植器官移植 其它其它 我国单克隆抗体药物的研究我国单克隆抗体药物的研究单抗药物的历史回顾及现状单抗药物的历史回顾及现状 抗体被用于治疗可追溯到抗体被用于治疗可追溯到1919世纪世纪9090年代的年代的血清治疗，主要用于一些细菌感染性疾病血清治疗，主要用于一些细菌感染性疾病的早期被动免疫治疗。虽然具有一定的疗的早期被动免疫治疗。虽然具有一定的疗效，但异源性蛋白引起的较强的人体免疫效，但异源性蛋白引起的

2、较强的人体免疫反应限制了这类药物的应用，因而逐渐被反应限制了这类药物的应用，因而逐渐被抗生素类药物所代替。但目前随着纯化技抗生素类药物所代替。但目前随着纯化技术的改进和人血清来源制品的使用，多克术的改进和人血清来源制品的使用，多克隆抗体仍用于一些疾病的治疗和预防，但隆抗体仍用于一些疾病的治疗和预防，但以仅限于很小的范围。以仅限于很小的范围。单抗在人体内治疗上的应用发展缓慢，主要单抗在人体内治疗上的应用发展缓慢，主要原因是：原因是：、鼠源性单抗应用于人类有较强的免疫原鼠源性单抗应用于人类有较强的免疫原性，诱发产生性，诱发产生人抗小鼠抗体人抗小鼠抗体(human anti-(human anti-

3、mouse mouse antibody,HAMAantibody,HAMA)反应；反应；、鼠单抗通常不能有效地激活人体的鼠单抗通常不能有效地激活人体的生物生物效应功能效应功能，如补体依赖的细胞毒（），如补体依赖的细胞毒（）及抗体依赖的细胞毒（）作用。及抗体依赖的细胞毒（）作用。单抗药物的历史回顾及现状单抗药物的历史回顾及现状单抗药物的历史回顾及现状单抗药物的历史回顾及现状单抗药物的历史回顾及现状单抗药物的历史回顾及现状单抗药物的历史回顾及现状单抗药物的历史回顾及现状减少或避免HAMA反应的主要途径是使鼠源性单抗人源化鼠源性单抗人源化或研制完全的人源完全的人源性抗体性抗体。鼠单抗人源化（嵌合抗

4、体，改型抗体，镶面抗体）鼠单抗人源化（嵌合抗体，改型抗体，镶面抗体）、抗体库技术抗体库技术及转基因小鼠技术转基因小鼠技术成为人源化和人源性抗体制备的三大主要技术，在治疗性抗体的研制中起到关键作用。表表1FDA批准上市的治疗性人源化抗体批准上市的治疗性人源化抗体抗体名称抗体名称(制造商制造商)抗体种类抗体种类 靶向抗原靶向抗原 适应证适应证 批准日期批准日期/年年 ReoPro(Centocor)人鼠嵌合抗体人鼠嵌合抗体 GPllb/IIla 心肌缺血，经皮心肌缺血，经皮穿刺冠脉成形术穿刺冠脉成形术 Rituxan(IDEC)人鼠嵌合抗体人鼠嵌合抗体 CD20CD20 恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤 Si

5、mulect(Novartis)人鼠嵌合抗体人鼠嵌合抗体 CD25CD25 移植排斥反应移植排斥反应 Remicade(Centocor)人鼠嵌合抗体人鼠嵌合抗体 TNTTNT一一a a 炎症性肠病、类炎症性肠病、类风湿性关节炎风湿性关节炎，zenapax(PnL)人源化抗体人源化抗体 CD25CD25 移植排斥反应移植排斥反应 Herceptin(Genentech)人源化抗体人源化抗体 HERHER一一2 2 乳腺癌乳腺癌 Synagis(Med Immune)人源化抗体人源化抗体 RSvF蛋白蛋白 呼吸道合胞病毒呼吸道合胞病毒感染感染 Mrlotarg(wyeth一一Ayerst)人源化

6、抗体一肿人源化抗体一肿瘤抗生素偶联物瘤抗生素偶联物 CD33CD33 复发性急性位样复发性急性位样白血病白血病 Campath(Millennium and ILEXpartners)人源化抗体人源化抗体 CD52CD52慢性淋巴细胞白慢性淋巴细胞白血病血病 xolair(genentech)人源化抗体人源化抗体 I IgE E 哮喘哮喘 一一、肿瘤治疗肿瘤治疗已上市的单抗已上市的单抗已上市的单抗已上市的单抗Herceptin(trastuzumab，曲妥珠单抗，曲妥珠单抗 )由由Genentech公司生产，公司生产，商品名为商品名为赫赛汀。赫赛汀。S人源化人源化IgG1IgG1单抗单抗，其靶

7、向抗原为，其靶向抗原为人类表皮生长因子受体人类表皮生长因子受体-2(HER-2(HER一一2)2)。S19981998年年9 9月被月被FDAFDA批准上市，用于批准上市，用于转移性乳腺癌转移性乳腺癌的治疗，与化疗药物的治疗，与化疗药物paclitaxel联合作为一线治疗，单药作为二线和三线治疗。另据联合作为一线治疗，单药作为二线和三线治疗。另据Bucbler等报道，等报道，Herceptin还可用于还可用于胰腺癌的治疗，胰腺癌的治疗，S体内外试验已证明，体内外试验已证明，HerceptinHerceptin对与高表达对与高表达HERHER一一2 2抗原的胰腺癌细胞抗原的胰腺癌细胞有抑制生长作

8、用。有抑制生长作用。已上市的单抗已上市的单抗已上市的单抗已上市的单抗Rituxan(Rituximab,Mabthera，利妥昔单抗利妥昔单抗 )，GenentechGenentech公司生产公司生产,商品名为商品名为美罗华美罗华。vIgG1IgG1人人-鼠嵌合抗体鼠嵌合抗体，靶向抗原为，靶向抗原为CD20CD20 。v是是19971997年第一个被美国年第一个被美国FDAFDA批准用于人肿瘤治疗的基批准用于人肿瘤治疗的基因工程抗体，最初被用于治疗因工程抗体，最初被用于治疗非霍奇金氏淋巴瘤非霍奇金氏淋巴瘤，总有效率达总有效率达60%60%，现在正在探索用于治疗抗体病相关，现在正在探索用于治疗抗

9、体病相关淋巴瘤和中枢神经系统淋巴瘤。淋巴瘤和中枢神经系统淋巴瘤。v是抗癌市场上取得商业化成功的第一只单抗产品。是抗癌市场上取得商业化成功的第一只单抗产品。已上市的单抗已上市的单抗已上市的单抗已上市的单抗Campath(alemtuzumab)由由Millennium 和和 ILEX Partners公司生产，是一个由大鼠抗公司生产，是一个由大鼠抗CD52CD52抗体抗体Campath一一Ig经经CDRCDR移植改造成的移植改造成的人源化抗体人源化抗体，靶向抗原是在大多，靶向抗原是在大多数正常和恶性成熟淋巴细胞膜表面高表达的数正常和恶性成熟淋巴细胞膜表面高表达的CD52CD52抗原抗原。M200

10、12001年年5 5月月7 7日美国日美国FDAFDA正式批准其上市，用于正式批准其上市，用于传统治疗无传统治疗无效的慢性淋巴细胞白血病效的慢性淋巴细胞白血病(CLL)(CLL)。M同年同年7 7月月1212日又获得欧洲医药产品评价机构（日又获得欧洲医药产品评价机构（EMEAEMEAEMEAEMEA）批准批准在欧洲上市，是第在欧洲上市，是第1 1个用于治疗个用于治疗CLLCLL的单抗。的单抗。已上市的单抗已上市的单抗已上市的单抗已上市的单抗Mylotarg(gemtuzumab ozogamicin)由由Wyeth一一Ay-erst公司生产，是公司生产，是人源化抗人源化抗CD33CD33单抗与

11、抗肿瘤抗生素单抗与抗肿瘤抗生素cali-cheamicin的偶联物。的偶联物。20002000年年5 5月月1818日美国日美国FDAFDA批准上市。批准上市。本品含有约本品含有约98.3%98.3%人源氨基酸序列，人源氨基酸序列，CDRCDR区来自抗区来自抗CD33CD33抗原抗原鼠源性抗体。抗体通过双功能连接物连接在鼠源性抗体。抗体通过双功能连接物连接在N N一乙酞一一乙酞一r r一一calicheamicin上。其适应症为上。其适应症为复发性急性髓样白血病复发性急性髓样白血病(AML)(AML)的老年患者的老年患者(60(60岁以上岁以上).).已上市的单抗已上市的单抗已上市的单抗已上市

12、的单抗瑞士罗氏（瑞士罗氏（Roche）制药的贝伐珠单抗（贝伐珠单抗（Bevacizu-mab b，商品名，商品名Avastin安维汀）安维汀）是一种重组是一种重组人源化人源化单克隆抗体，于单克隆抗体，于年获批准，最初用年获批准，最初用于治疗于治疗转移性结肠癌转移性结肠癌，可抑制可抑制血管内皮生长因子血管内皮生长因子（VEGF），现用于治疗各类转移性癌症。现用于治疗各类转移性癌症。是美国第一个获批上市的抑制肿瘤血管生成的药.年月获我国国家食品药品监督管理局年月获我国国家食品药品监督管理局（SFDASFDA）批准）批准。二二、免疫系统相关疾病的治疗免疫系统相关疾病的治疗已上市的抗体已上市的抗体已上

13、市的抗体已上市的抗体Remicade ，由，由Centocor公司生产，在公司生产，在19981998年年8 8月月2424日获得日获得FDAFDA批准用于批准用于炎症性肠炎症性肠病病后，在后，在19991999年年1111月月1010日又获批准用于日又获批准用于类类风湿关节炎；风湿关节炎；20002000年年1212月月2929日再获日再获FDAFDA批准与氨甲喋呤合批准与氨甲喋呤合用用于治疗类风湿关节炎病人用用于治疗类风湿关节炎病人关节的结构关节的结构性损伤；性损伤；其靶向抗原为其靶向抗原为a a 肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子 ,为为人人鼠嵌合抗体。鼠嵌合抗体。已上市的单抗已上市的单抗已上市的

14、单抗已上市的单抗20032003年年6 6月，月，FDAFDA最新批准最新批准Xolair(Genenteeh(Genenteeh公司公司)上市，它是靶向为肥大细胞与嗜碱粒细胞表面上市，它是靶向为肥大细胞与嗜碱粒细胞表面IgE受体受体的的人源化单抗人源化单抗，可以阻断，可以阻断IgE与其受体的与其受体的结合从而限制过敏反应介质的释放程度，用于治结合从而限制过敏反应介质的释放程度，用于治疗疗成人及成人及1212岁以上青春期中、重度哮喘患者岁以上青春期中、重度哮喘患者。已上市的抗体已上市的抗体已上市的抗体已上市的抗体20092009年年9 9月月2525日，日，FDAFDA批准强生公司治疗中批准强

15、生公司治疗中重度银屑病的重度银屑病的Steara上市。该药是强生公上市。该药是强生公司近年批准上市的最具新颖性药物的代表，司近年批准上市的最具新颖性药物的代表，属于单克隆抗体制剂，可靶向作用于细胞属于单克隆抗体制剂，可靶向作用于细胞因子因子白细胞介素白细胞介素-12-12和白介素和白介素-23-23,治疗治疗中中-重度牛皮癣重度牛皮癣。已上市的单抗已上市的单抗已上市的单抗已上市的单抗 由英国由英国ambridge Antibody Technology(CAT)与美国雅培制药公司联合研制与美国雅培制药公司联合研制的的肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（TNFTNF）-全人单克隆抗体全人单克隆抗体阿达木

16、单抗（修美乐）阿达木单抗（修美乐）于年首次在美国于年首次在美国上市。用于治疗上市。用于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、银屑病关节炎、幼年特发性关节炎和克银屑病、银屑病关节炎、幼年特发性关节炎和克罗恩病罗恩病。年月日在中国上市。年月日在中国上市。三三、器官移植器官移植已上市的单抗已上市的单抗已上市的单抗已上市的单抗19861986年，美国年，美国FDAFDA批准批准抗抗CD3CD3鼠单抗鼠单抗OKT3OKT3作为第一线药物或激素治疗无作为第一线药物或激素治疗无效的肾移植排斥病人，改善了许多效的肾移植排斥病人，改善了许多病人移植肾的存活。病人移植肾的存活。已上市

17、的单抗已上市的单抗已上市的单抗已上市的单抗19971997年年1212月月FDAFDA批准批准ZenapaxZenapax(daclizumab(daclizumab，PDLPDL公司生产公司生产)上市。靶向为上市。靶向为CD25CD25抗原抗原的的人源化单抗人源化单抗，是第是第1 1个无严重不良反应的免疫抑制剂。适应症为个无严重不良反应的免疫抑制剂。适应症为预防无高度免疫的同种异体肾移植患者的器官排预防无高度免疫的同种异体肾移植患者的器官排斥反应斥反应，与包括环抱素和皮质类固醇的免疫抑制，与包括环抱素和皮质类固醇的免疫抑制剂方案合用。剂方案合用。Novartis Pharm生产的生产的 Si

18、mulect于于19981998年经年经FDAFDA批准上市，为批准上市，为人人-鼠嵌合抗体，鼠嵌合抗体，靶向抗原为靶向抗原为CD25CD25，用于用于移植排斥反应移植排斥反应治疗。治疗。四四、其他疾病其他疾病19941994年，年，FDAFDA批准了第一个用于治疗批准了第一个用于治疗心血管疾病心血管疾病的单的单抗抗Reopro上市；上市；1998年，FDA批准靶向呼吸道合胞病毒(RSVF)蛋白A抗原表位的Synagis(Palivizumab，Med Immune公司)用于治疗婴幼儿严重下呼吸道合胞病毒婴幼儿严重下呼吸道合胞病毒(RSV)(RSV)感染感染。我国单克隆抗体药物的研究我国单克隆

19、抗体药物的研究 到年，我国批准的诊断性单抗有到年，我国批准的诊断性单抗有3131个，已有个，已有7 7个治疗性单抗产品获准在我国上个治疗性单抗产品获准在我国上市应用，其中为国外进口产品的是市应用，其中为国外进口产品的是：鼠源性抗人鼠源性抗人T T淋巴细胞淋巴细胞CD3CD3单抗单抗莫罗莫那莫罗莫那-CD3(Muromonab-CD3)-CD3(Muromonab-CD3)，是最早从国外引进的单抗，用于抑抑制排斥反应。制排斥反应。罗氏（Roche）公司的利妥昔单抗利妥昔单抗注射液（注射液（RituximabRituximab），用于治疗非非霍奇金氏淋巴瘤霍奇金氏淋巴瘤。罗氏（Roche）公司及基

20、因工程技术公司（Genentech）曲妥珠单抗曲妥珠单抗（Herceptin赫赛汀Trastuzumab)，用于治疗乳腺癌治疗乳腺癌。诺华制药的巴利昔单抗注射液巴利昔单抗注射液，用于临床各种器官移植的抗排斥治器官移植的抗排斥治疗，尤其是在对肾移植后急性排斥疗，尤其是在对肾移植后急性排斥反应的治疗。反应的治疗。我国自行开发的批准上市的治疗性抗体药物有个，我国自行开发的批准上市的治疗性抗体药物有个，分别是分别是：武汉生物制品研究所抗肾移植单抗抗肾移植单抗OKT3OKT3（注射用鼠源性抗人T淋巴细胞CD3抗原单克隆抗体），也是最早批准上市的国内自行研制的抗体，具有免疫抑制作用，可逆转对移植器官的排斥

21、反应逆转对移植器官的排斥反应；东莞宏远逸士生物技术药业有限公司的抗人抗人ILIL（白细胞介素）（白细胞介素）-8-8单克隆抗体乳膏（恩博克乳膏）单克隆抗体乳膏（恩博克乳膏），用于牛皮癣的治疗牛皮癣的治疗；上海美恩生物技术有限公司开发的碘碘131I131I人鼠嵌合型肿瘤细胞人鼠嵌合型肿瘤细胞核单克隆抗体注射液核单克隆抗体注射液(131I-chTNT)(131I-chTNT)，用于多种实体瘤多种实体瘤，该药物为国家类新药，它的批准上市标志着我国抗体药物的研究已经进入全新发展阶段。未来10年，单克隆抗体药物将成为全球生物制药领域的佼佼者，它的增长速度也将远远超过医药行业的增长率，而我国单克隆抗体产业也将受益于整个行业的高景气度而高速增长。