临床试验监查员的工作程序与技巧.docx

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1、临床试验验监查员员的工作作程序、技巧与与SAEE监查员的的职责及及工作程程序ClinnicaalReeseaarchhAsssociiaCRAA（临床床监查员员）MMornnitoor 监查员员一、监监查目的的：在临临床试验验进行过过程中，申办者者通过监监查员对对试验中中心进行行定期访访视，以以保证试试验受试试者的权权益及隐隐私。同同时确保保试验按按照GCCP试验验方案，标准操操作规程程及现行行管理法法规法律律正确执执行。二、 什么要要对临床床试验进进行监查查？为了确保保：遵守守试验方方案；记记录的准准确性；记录的的完整性性；遵从从现行法法规及GGCP的的要求；试验药药品的合合理保存存及处理理

2、；试验验设备的的可接受受性；合合适的患患者入组组；合理理的预算算支出；试验进进展顺利利；与各各个部门门的沟通通。三、选择择合格的的监查员员监查员是是申办者者与研究究者之间间的主要要联系人人，是由由申办者者指定的的，有适适当医学学、药学学或相关关专业背背景，并并经过必必要训练练，熟悉悉GCPP及现行行管理法法律法规规，熟悉悉试验用用药品临临床前和和临床方方面信息息以及临临床试验验方案和和相关文文件的人人员。四、监查查的范围围和性质质：1、4项项评估指指标、质质量GGCP、数量、费用、时限、保证数数据可靠靠及受试试者的安安全。2、找出出/联系系/拜访访/（潜潜在）的的研究者者。3、确保保研究中中心

3、有适适当的人人员和设设备。4、负责责发送试试验相关关资料及及药品记记录。5、保证证按时启启动临床床试验。6、确保保研究者者试验文文件齐备备。7、与研研究者讨讨论试验验费用。8、组织织研究者者会议。9、确保保按时高高质量填填写病例例报告表表。10、进进行原始始数据核核对。11、监监查试验验进展保保证试验验按期完完成。12、发发现试验验中心问问题及时时采取改改正措施施。五、监查查员的职职责：（一）监监查员应应具备哪哪些素质质：1、技巧巧：有一一定的组组织能力力，有解解决问题题的能力力，有数数学能力力。有良良好的交交际关系系、财务务、计划划等等。2、特征征：要有有敏锐的的直觉，有耐心心，有医医学常识

4、识，要注注重细节节，有灵灵活性，还要考考虑周到到等。（二）监监查员身身兼数职职：管理理者，推推销员，谈判者者，研究究者，行行政管理理者，鼓鼓动家，外交家家，培训训员。1、监查查员是管管理者，管理哪哪些我们们不能真真正控制制的人。2、监查查员是推推销员，向研究究者推销销临床经经验。3、监查查员是谈谈判者，即要满满足研究究者的要要求，同同时要达达到申办办者的目目的。4、监查查员是研研究者/稽查员员，确保保试验数数据准确确和有效效。5、监查查员是行行政管理理者，一一定要有有原始记记录，一一定要发发票，如如果没有有文件记记录，就就是没有有发生。6、监查查员试外外交家、鼓动家家。处理好申申办者与与研究者

5、者之间的的关系，发动受受试者接接受临床床试验。7、监查查员是培培训师。培训研究究者及中中心试验验相关人人员，监监查员要要有口才才。（三）未未来的监监查员： 电子子临床试试验计计算机技技能。（四）试试验开始始前试试验启动动工作：1、获得得CTAA，准备备试验方方案、CCER、ICFF。2、确定定研究中中心，选选择合格格研究者者。3、获得得IECC/IRRB批准准。4、培训训研究者者及相关关人员。5、鉴定定协议、发放试试验用药药品。（五）试试验进行行中监监查法规规：1、监查查试验进进度。2、确认认知情同同意。3、审阅阅CRFF。4、核对对原是资资料（SSDV）。5、管理理试验用用药品，保证相相关资

6、源源供应。6、协助助报告不不良事件件及SAAE（严严重不良良事件）7、备案案及归档档相关文文件。8、评估估研究者者/中心试试验实施施情况。9、药品品记数表表格，患患者首字字母缩写写，病人人随访日日期，记记录人签签字。（六）试试验结束束后或提提前终止止应关闭闭中心，试验结结束后，新药上上市2年年后资料料销毁。1、回收收、销毁毁未用试试验用药药品及相相关物品品。2、指导导研究者者按规定定保存必必备的试试验文件件。3、向研研究者解解释其在在试验结结束后的的职责。4、确保保申办者者按协议议支付全全部试验验经费。5、试验验结束报报告。（七）监监测计划划、研究究者启动动会资料料1、会议议日程2、试验验者参

7、加加名单。3、药品品简介、幻灯片片。4、CRRA介绍绍试验方方案。5、中英英文试验验方案。6、胃肠肠道不良良反应事事件报告告。7、胃肠肠道安全全委员会会操作手手册。8、CRRF填写写，患者者日记卡卡，病历历记录样样本。9、病例例报告表表填写：不能用用涂改液液，最好好用黑圆圆珠笔，病历号号不变，患者姓姓名首字字母缩写写，数据据不能空空格，NNK不明明确，NNA不适适用。六、报告告严重不不良事件件（SAAE）：（一）SSAE：任何药药物剂量量下发生生的未预预期的不不良事件件，患者者需要住住院或延延长住院院时间，导致严严重或永永久不良良事件。（二）主主要目的的：保护护法定受受试者，法规规规定的义义务

8、。（三）报报告时限限：244小时内内报申办办者，申申办者77155天内报报告卫生生部门。（四）试试验监查查员：1、确保保试验者者完成SSAE表表格，并并将其在在24小小时内传传到申办办者。2、当地地申办者者：检查查报告的的的完整整性和正正确性。3、申办办者总部部：监察察表格填填写的完完整性。七、将受受试者的的权益放放在首位位（一）提提供祥实实的ICCF（按按我国GGCP要要求）（二）对对试验操操作是否否严格按按试验方方案进行行，要认认真审核核，及时时纠正操操作偏差差1、对试试验方案案要透彻彻了解2、对操操作重要要环节要要逐项把把关。（三）对对不良事事件报告告要认真真审核，研究者者有两种种倾向：

9、1、与药药无关的的不报或或漏报。2、在签签知情同同意书至至使用药药时间内内发生的的不良事事件不报报或漏报报。（四）效效期检查查：做效效期记录录，定期期检查1、药品品效期2、试验验中使用用的试管管或其它它医疗器器械的效效期。（五）药药品管理理1、贮存存条件的的检查2、药品品发入记记录3、药品品回收记记录（六）盲盲表管理理，委派派专人负负责（七）仪仪器校正正：对长长期试验验，每年年一次。（八）注注意沟通通和信息息传递。八、试验验监查的的目的：证实受试试者的权权益和健健康受到到保护，上报的的试验数数据准确确，完整整并可被被原始资资料政治治；试验验的实施施遵从最最新的试试验方案案、增补补、GCCP和现

10、现行管理理法规。当前新药药临床研研究中存存在的问问题l 新药临床床研究被被批准后后，申请请人寻则则承担药药物临床床试验的的机构不不具有药药物临床床试验的的资格。l 不具有药药物临床床试验的的资格的的医疗机机构，未未经资格格认可（SFDDA批准准）即从从事新药药临床试试验。（三甲以以上医院院经备案案即可）l 新药临床床试验单单位“双向收收费”。l 申请人未未按要求求向SFFDA、当地DDA报送送临床研研究方案案，主要要研究者者姓名，参加研研究单位位及其研研究者名名单、伦伦理委员员会审核核同意书书、知情情同意书书等资料料，备案案签即开开始实施施临床试试验。l 备案资料料不完整整，简单单，可操操作性

11、差差。（研研究者情情况，姓姓名、地地址、学学术背景景、资格格证书、医学上上的专长长和兴趣趣等）l 申请人完完成每期期临床后后不能及及时提交交研究和和统计分分析报告告。l 申请人提提交临床床研究进进展报告告不及时时，内容容简单。l 新药临床床试验单单位对试试验药物物管理不不善（试试验治疗疗药物的的清点、发放规规程）。l 申办者不不应与临临床研究究者签署署禁止发发表试验验结果的的合同。l 申办者应应允许研研究者发发表研究究论文，并对负负面结论论、无效效结果给给予报道道。l 试验方案案中缺乏乏存放管管理试验验药品的的要求和和详细程程序。l 保证试验验用药在在任何时时间和地地点能及及时安全全的取得得使

12、用，有相应应的程序序及监控控措施。l 需药单，发药单单，收药药回执。l 药品清单单（申办办方）药品配送送单（研研究者受试者者）药品返还还、销毁毁记录药品领取取单（管管理者、研究者者）l 几乎没有有监察活活动的记记录。l 监察活动动没有比比较规范范的版本本l 研究开始始前访视视（资格格、设备备、管理理）l 研究者的的资格，研究者者对这一一领域的的研究的的贡献和和能力。l 研究者对对GCPP要求的的理解。l 参与其他他工作对对本研究究的影响响。l 临床实验验室的能能力、条条件。l 研究者对对受试者者招收的的想法及及历史情情况。l 研究前访访视研究者会会议研究开始始访视研究监察察访视研究结尾尾访视研

13、究随访访访视均要提交交访视报报告l 数据安全全性监测测委员会会数据安全全性监测测委员会会：是由由申办者者建立的的经常评评定临床床试验的的进度、安全性性数据以以及关键键性效果果的结果果，并向向申办者者提出是是否继续续、修改改或停止止试验的的建议。适用的试试验：多多中心试试验、高高风险度度试验要求：试试验前由由申办者者发起，关键性性数据及及监察频频率试验验前确定定。组成：委委员会负负责人，统计学学专业人人员，相相关专业业专家。特点：委委员会知知道所有有的情况况，申办办者、研研究者不不知道。申办者可可派人员员到委员员会需要对安安全性、有效性性资料保保密监察方式式：正式式监察和和非正式式监察正式监察察

14、：每33个月或或一定时时间一次次非正式监监察：对对关键性性结果重重点监察察。如：委员会会何种情情况下停停止试验验等。试验前应应对终止止试验作作出规定定。风险/受受益比较较差不良反应应增大，有效率率降低等等。监查员工工作的重重要意义义和职责责一、SFFDA药药品认证证中心管管理职能能：1、在SSFDAA统一部部署下，参与制制定、修修订6个个规章及及其相应应的管理理办法。药品非非临床研研究质量量管理规规范（GLPP）、药品临临床试验验管理规规范（GCPP）、药品生生产质量量管理规规范（GMPP）、中药材材生产质质量管理理规范（GAAP）、药品品经营质质量管理理规范（GSSP）、医疗疗机构质质量管理

15、理规范（GUUP）。其中GGAP于于20003年开开始启动动。2、SFFDA药药品认证证管理中中心职能能： 受SFFDA委委托，组组织对申申请认证证的药品品研究机机构、生生产企业业和医疗疗机构实实施现场场检查认认证工作作；3、承办办对药品品检查员员的培训训、考核核和聘任任及对省省级药品品监督管管理部门门的药品品认证管管理人员员培训的的具体工工作；组组织与66个规章章相关的的单位、企业的的管理人人员和技技术人员员的培训训；4、受SSFDAA的委托托，负责责药品品认证公公告发发布的具具体工作作；5、根据据SFDDA的安安排，开开展药品品认证的的国内、国际学学术交流流活动，承办国国际间药药品认证证互

16、认的的具体工工作；6、承办办国家药药品监督督管理局局交办地地其他事事项。二、监查查员：由由申办者者任命并并对申办办者负责责的具备备相关知知识的人人员。其其任务是是监查和和报告试试验的进进行情况况和核实实数据。三、监查查员的任任职资格格：1、有适适当的医医学、药药学或相相关专业业学历；2、经过过必要的的训练，包括法法规的培培训和技技能的培培训；3、此外外，伦理理委员会会要求到到SFDDA备案案；4、熟悉悉以下的的法规：药品临临床试验验管理规规范、药品品注册管管理办法法、药品研研究和申申报注册册违规处处理办法法、药品临临床研究究的若干干规定、药药品研究究机构登登记备案案管理办办法、药品品研究试试验

17、记录录暂行规规定；5、熟悉悉有关试试验用药药品的临临床前和和临床方方面的信信息（药药品要求求是在GGMP条条件下生生产的）；6、熟悉悉临床试试验方案案及相关关的文件件，如知知情同意意书由医医生、护护士、家家属、签签字后，还得报报伦理委委员会才才能通过过；7、了解解试验药药物相关关领域的的发展现现况；8、监查查员应具具备良好好的工作作协调能能力，具具备优秀秀的道德德品质，个人修修养和良良好的信信誉。四、监查查员的职职责：1、保证证临床试试验中受受试者的的权益受受到保障障；2、试验验记录与与报告的的数据准准确、完完整无误误；3、保证证试验遵遵循相应应法规和和经伦理理委员会会批准的的试验方方案；4、

18、药物物临床试试验质量量管理规规范；5、相关关法规；6、原是是数据与与CREE中的数数据一致致性。试试验记录录与报告告的数据据准确、完整无无误；7、确认认SOPP的制定定实施；8、确认认质量保保证部门门工作到到位并有有确认文文件。五、配备备监查员员数量的的参考因因素：1、开展展临床试试验的项项目的复复杂程度度和参与与试验的的医疗机机构的数数目；2、参与与试验的的医疗机机构分布布情况、距离的的远近；3、试验验药品的的临床周周期。六、监查查员工作作的法律律依据：1、中中华人民民共和国国药品管管理法第299条：药药物临床床试验机机构资格格的认定定办法，有国务务院药品品监督管管理部门门、国务务院卫生生行

19、政部部门共同同制定。第300条：药药品的临床床试验机机构必须须执行药药物临床床试验管管理规范范。第779条：药物物非临床床安全性性评价研研究机构构，药物物临床试试验机构构未按照照规定实实施药物物非临床床研究质质量管理理规范、药物临临床试验验质量管管理规范范的，给给予警告告。责令令期限改改正，逾逾期不改改者，责责令停手手、停业业整顿，并处五五千元以以上，两两万元以以下的罚罚款；情情况严重重的，吊吊销药物临临床试验验机构的的资格；2、药药品管理理法实施施条例3、GCCP第77条：临临床试验验开始前前，研究究者和申申办者应应就试验验方案、试验的的监查、稽查和和标准操操作规程程以及试试验中的的职责分分

20、工等达达成书面面协议在合合同中确确定地位位 。第第37条条：申办办者任命命监查员员，并为为研究者者所接受受，监查查临床试试验的进进行。第第七章：监查员员的职责责44、45、46共共三条。第577条：监监查员负负责对试试验用药药品的供供给、使使用、储储藏及剩剩余药品品的处理理过程进进行检查查。七、药药品注册册管理办办法1、药药品注册册管理办办法对对临床试试验资料料的要求求：第24条条：药物物临床研研究必须须经SFFDA批批准后实实施，必必须执行行药物物临床试试验质量量管理规规范；2、药药品注册册管理办办法对对监查员员的要求求：第35条条：药物物临床研研究过程程中，申申请人应应当指定定具有一一定专

21、业业知识的的人员监监督执行行药物物临床试试验质量量管理规规范。八、监查查员工作作的意义义：1、实施施GCPP，保护护受试者者的安全全和保障障齐权益益，保证证临床试试验数据据科学、可信、可靠、完整；2、确保保上市新新药安全全、有效效；3、规范范临床试试验，加加速与世世界新药药临床试试验学科科接轨的的步伐。九、监查查员的作作用：监查员是是申办者者与研究究者之间间的主要要联系人人具有有的身份份，还是是管理者者、谈判判者、研研究者、培训员员（参与与方案培培训）、协调员员、仲裁裁者。十、监查查员工作作的内容容：1、临床床试验机机构的选选择：注册办办法第第29条条：药物物临床研研究批准准后，申申请人应应当

22、从具具有药物物临床试试验资格格的机构构中，选选择承担担药物临临床试验验的机构构，商定定临床研研究的负负责单位位、主要要研究者者及临床床研究参参加单位位。2、确定定试验承承担单位位具有与与承担项项目相适适应的条条件：（1） 人员资格格、数量量、工作作经验；（2） 试验场所所、环境境、床位位；（3） 临床试验验检查仪仪器和设设备；（4） 日门诊量量；（5） 保证有足足够数量量的受试试者；（6） 研究者对对拟承担担项目方方案的熟熟悉程度度：注注册办法法第339条规规定参加加临床研研究的单单位及人人员；、应当当熟悉供供临床试试验用药药物的性性质、作作兴、疗疗效和安安全性；、了解解临床研研究者的的责任和

23、和义务；、获得得由受试试者自愿愿签署的的知情同同意书；、即使使、准确确、真实实的做好好临床研研究记录录。（7）是是否有好好的合作作伙伴的的牵头人人的人品品（必须须选择好好的合作作伙伴），合作作伙伴的的知识结结构、合合作伙伴伴的技术术水平、合作伙伙伴的试试验条件件、合作作伙伴的的团队精精神、合合作伙伴伴的临床床工作经经验。3、启动动会议及及培训：（1） 法规的培培训：重重在试验验操作全全过程的的规范性性和法律律责任意意识以及及对法律律法规的的依从性性。（2） 临床核试试验方案案的培训训。（3） 项目相关关资料的的培训：、药物物工艺的的特点，药物的的成份、质控、稳定性性；、非临临床研究究情况、药效

24、、毒性试试验结果果的真是是情况、特殊情情况；、临床床预试验验情况；、本项项目领域域发展情情况。4、检查查：（1） 知情同意意书；（2） 受试者的的入选率率；（3） 试验进展展；（4） 确认所有有病例报报告表填填写正确确，并与与原始资资料一致致；（5） 所有错误误和遗漏漏均已改改正或正正式注明明，经研研究者签签名并注注明日期期；（6） 尤其要注注意临床床资料中中问题最最多的项项目，如如剂量改改变、治治疗变更更、合并并用药、间发急急病、失失访、受受试者退退出、检检查遗漏漏；（7） 确认不良良事物均均已记录录在案，严重不不良事件件在规定定时间内内作出报报告并记记录在案案；（8） 核实试验验用药品品是

25、否按按照相关关法规进进行供应应、储存存、分发发、收回回，并作作相应的的记录；（9） 协助研究究者进行行必要的的通知及及申请事事宜；（10） 向申办者者报告试试验数据据和结果果。十一、监监查工作作中常见见的问题题：1、不熟熟悉法规规引发的的问题，如诊断断标准描描述的随随意性、记录乱乱涂乱改改，数据据不真实实，药品品分发错错误；2、受试试者权益益保护问问题，如如中途退退出病例例；3、不熟熟悉临床床试验方方案，如如评价标标准设置置不符合合要求，临床检检验单项项目不全全；4、监查查不到位位，获取取资料不不真实；5、基地地选择不不当，更更换基地地。十二、临临床试验验中的违违规问题题：1、 复制临床床试验

26、资资料；2、 编造假病病例；3、 编造临床床检验报报告书；4、 涂改诊断断结果；5、 临床试验验用药物物生产的的真实性性（外购购）。十三、临临床试验验中的科科学性问问题：1、 新药的研研发宗旨旨：安全全、有效效。2、 例设了两两个阳性性药对照照组；3、 中药组疗疗效差异异经Riiditt分析，无显著著性意义义（P00.055）；4、 中西对照照，对照照组优于于治疗组组，差异异有非常常显著性性意义（P 00.011）5、 目前消化化性溃疡疡的治疗疗药物较较多，其其疗效均均稳定而而可靠，故该类类药效评评价多以以临床痊痊愈率来来分析。6、 法莫替丁丁6周痊痊愈率在在6080%左右。奥美拉拉唑4周周痊

27、愈率率在900%以上上。7、 本病的自自愈率较较高。国国内公认认的中药药痊愈率率在500700%。8、 临床方案案设计原原则：随随机、多多中心、双盲、阳性药药物对照照。9、 阴性对照照药，注注意具备备可比性性。10、 注意主要要指标的的动态观观察。11、 舌脉独立立观察，不设分分值，独独立评价价。中医医有“舍脉从从证，舍舍证从脉脉”之说。如杨梅梅舌、阴阴虚，津津液不足足。十四、实实施GCCP的现现状1、 SFDAA对临床床试验机机构的检检查。2、 机构检查查、机构构认定，已认定定机构跟跟踪检查查和定期期复查。3、 研究项目目检查、常规规检查：对GCCP依从从性的检检查。正在进行行的、已已经完成

28、成的。内容：一一项或多多项地点：申申办者、研究者者、合同同组织、承担检检验的试试验室、承担检检验的数数据和个个人加强强对重点点监控品品种的监监督检查查。、有因因检查：、同品品种申报报数特别别大的。 、品品种较为为集中申申报的地地方。、临床床品种承承担数量量最大的的机构。、受受到举报报的机构构和品种种。、药物物临床试试验监管管网络、已确确定的临临床研究究方案和和临床研研究负责责单位的的主要研研究者姓姓名、参参加研究究单位及及其研究究者名单单、伦理理委员会会审核同同意书、知情同同意书样样本等报报送SFFDA备备案。先先交到注注册司安监司司认证中中心。、上述述检查结结果将录录入CCCD的“药物临临床

29、试验验现场检检查数据据库”。该库库设定权权限，所所有数据据库由SSFDAA药品注注册相关关管理部部门共享享。、药品品审评中中心对注注册资料料的科学学性进行行评价。、药品品认证中中心对注注册资料料的真实实性进行行监督。e、即即将出台台药品品监督诚诚信管理理暂行规规定诚诚信将对对管理相相对人的的信用信信息进行行采集、记录、公示、并根据据信用等等级的平平分分别别给予。相应的的激励或或者惩罚罚措施。十五、新新时期注注册形势势：1、 新的药药品注册册管理办办法注注重临床床试验效效果。2、 20033年全国国药品监监督管理理局局长长工作会会议精神神。3、 20033年国家家药品监监督管理理工作任任务。4、

30、 监督关口口前移。5、 三抓一加加强在药物物临床研研究领域域。6、 药物临床床试验机机构情况况。7、 SFDAA认可的的。8、 实际参与与临床试试验的机机构。9、 中、西药药来源、发展。10、 基因药物物。11、 新药研发发者的科科学思想想、科学学思维、科学精精神。中药临床床试验方方案设计计与中药药临床试试验的实实施、监监查一、 中药新药药临床研研究的特特点1、与化化学药品品比较基基于不同同的理伦伦体系、研究内内容与方方法、效效应评价价。2、西医医：对症症、局部部治疗、外因的的作用、单一活活性化合合物对单单一靶点点的作用用，作用用立竿见见影。3、中医医：治本本、标本本兼治对对整体的的作用、多种

31、成成分对机机体的多多向调节节作用，作、作作用在于于调节机机体平衡衡、调动动机体内内因。二、试验验目的1、制定定试验方方案的前前提试验方案案是实验验成功与与否的标标志。设设计方案案是临床床试验总总体规划划的极其其重要环环节。试试验方案案是试验验结束后后进行资资料分析析的重要要依据。设计不不同的试试验方案案，直接接影响试试验结论论，试验验方案设设计是创创造性思思维和劳劳动。2、主要要目的2、次要要目的三、试验验分期1、期期临床试试验：临临床药理理学试验验、人体体耐受性性试验、人体药药物代谢谢动力学学试验。2、期期临床试试验：探探索性试试验3、期期临床试试验：验验证性试试验4、期期临床试试验：上上市

32、后监监测四、试验验药品的的管理1、药品品的包装装2、试验验药品的的运送、接收、使用、储藏、剩余药药品的回回收与销销毁3、监查查员检查查记录全全过程4、试验验用药不不得在市市场上销销售，保保证所有有试验用用药品仅仅用于临临床试验验的受试试者五、伦理理学要求求1、赫尔尔辛基宣宣言2、知情同同意书33、伦理理委员会会批准六、诊断断标准1、西医医疾病诊诊断标准准2、中中医疾病病诊断标标准3、中医证证候诊断断标准44、相关关症状的的量化方方法七、疗效效判定标标准1、疾病病疗效判判定标准准2、中中医证候候疗效判判定标准准3、单单项症状状疗效判判定标准准八、选择择对照药药1、阳性性对照药药：注意意功能主主治

33、、适适应症22、安慰慰剂九、观察察指标1、人口口学资料料2、一般体体格检查查3、疗疗效性指指标4、安全性性指标十、给药药方案1、给药药剂量22、给药药时间3、给给药途径径4、疗疗程5、合并用用药十一、合合并用药药1、合并并用药不不影响试试验结果果2、合合并用药药影响试试验结果果3、加加载试验验4、控制制合并用用药的组组间均衡衡性5、安慰剂剂6、恰恰当地评评价试验验药物的的作用十二、样样本量1、法规规规定的的样本量量最低临床床研究病病例数（试验组组）要求求：期：220330例期：1100例例期：3300例例期：220000例2、计算算样本量量十三、盲盲法的实实施1、单盲盲2、双双盲3、双盲双双模

34、拟十四、依依从性1、受试试者依从从性的重重要2、保证受受试者依依从性好好的方法法3、医医护人员员的依从从性十五、不不良事件件/不良反反应1、不良良事件22、严重重不良事事件3、不良反反应4、记录、处理、随访、判断十六、试试验流程程临床试验验工作流流程图，详细说说明各时时间和工工作安排排，访视视时间窗窗的规定定。十七、招招募受试试者加快试验验速度的的有效途途径：1、期期临床试试验：健健康志愿愿者，特特殊适应应症。2、期期、期临床床试验：广告、社区、单位等等集体，讲座。十八、监监查员1、申办办者任命命2、专专业背景景3、熟熟悉法规规4、熟熟悉试验验药品相相关信息息、熟悉悉方案5、沟通通能力66、经

35、过过培训（GCPP、相关关专业）十九、中中药临床床试验的的组织与与实施1、SOOP：标标准操作作规程22、选择择研究单单位3、多中心心临床研研究协调调会4、研究者者培训5、监查查6、质质量控制制7、CCRF核核查：注注意不要要出逻辑辑错误中药临床床试验申申报资料料中存在在的问题题SFDAA药品审审评中心心审评一一部许青青峰一、对药药品注册册临床要要求的理理解： 总体体要求、分类要要求、受受试例数数二、试验验常见问问题试验设计计、安全全性数据据总结分分析三、对药药品注册册临床要要求的理理解（一）总总体要求求1、药物物临床研研究必须须经国家家药品监监督管理理局批准准后实施施，必须须执行药物临临床试

36、验验质量管管理规范范（GGCP）2、药物物的临床床研究包包括临床床试验和和生物等等效性试试验。3、申请请新药注注册、应应当进行行临床试试验和生生物等效效性试验验，申请请已有国国家标准准的药品品注册（仿制药药），一一般不进进行临床床研究，需用工工艺和标标准控制制药品质质量的中中成药，应当进进行临床床试验。4、临床床试验分分为、期。申申请新药药注册应应当进行行、期临床床试验。有些情情况下可可仅进行行期和期。或或者期临床床试验。5、药物物临床研研究的受受试例数数应当根根据临床床研究的的目的，符合相相关统计计学的要要求和本本办法所所规定的的最低临临床研究究病例数数要求。（二）分分类要求求（新药药注册）

37、1、未在在国内上上市销售售的从中中药、天天然药物物中提取取的有效效部位制制成的制制剂。2、未在在国内上上市销售售的来源源于植物物、动物物、矿物物等药用用物质制制成的制制剂。3、中药药材的代代用品。4、未在在国内上上市销售售的中药药材新的的药用部部分制成成的制剂剂。5、未在在国内上上市销售售的从中中药、天天然药物物中提取取的有效效部位制制成的制制剂。（1）如如为已被被法定标标准收载载的中药药材：应应当进行行临床等等效性研研究。临临床验证证的病例例数不少少于1000对。（2）如如为未被被法定标标准收载载的药用用物质，应进行行临床等等效性研研究，病病例数不不少于1100对对。6、未在在国内上上市销售

38、售的由中中药、天天然药物物制成的的复方制制剂。（1）传传统中药药复方制制剂，只只需做1100对对临床试试验。（2）现现代中药药复方制制剂。（3）天天然药物物复方制制剂。7、未在在国内上上市销售售的由中中药、天天然药物物制成的的注射剂剂。8、改变变国内已已上市销销售药品品给药途途径的制制剂。9、改变变国内已已上市销销售药品品剂型的的制剂(四类药药改剂型型)。10、改改变国内内已上市市销售药药品工艺艺的制剂剂。（1）工工艺有质质的改变变的制剂剂，应当当根据药药品的特特点设计计临床试试验，临临床试验验的病例例数不少少于1000对，进行生生物等效效性试验验可以免免临床试试验。11、已已有国家家标准的的

39、中成药药和天然然药物制制剂（仿仿制药）。（三）例例数要求求：最低临床床研究病病例数要要求：期为220330例；期为1100例例；期为3300例例；期为220000例，生生物利用用度试验验为199255例。试 验验 设设 计计一、作“作业”与主动动研究问问题的科科学精神神：1、新药药临床试试验目的的：认识识药物作作用与新新药注册册。2、新药药临床试试验需要要回答的的问题。3、提倡倡主动研研究问题题的科学学创新精精神。二、正确确看待新新药临床床试验分分期：1、正确确理解试试验分期期，对提提高临床床试验水水平具有有重要意意义。2、分期期的意义义：（1）第第一个考考虑安全全。（2）最最经济的的方法得得

40、出结论论。（3）从从浅到深深的认识识，更经经济的方方法做试试验。3、各期期试验期：探探索耐受受性、药药代分布布规律、中药期只做做耐受性性试验，但有效效成分要要做药代代。期：探探索疗效效、安全全性。探探索从动动物身上上的效应应能否应应用到人人。探索索剂量，为期做技技术准备备。期：确确证药物物有效性性、安全全性。（随机、双盲）期：完完善药物物合用方方法4、临床床试验分分期与单单个试验验三、重视视“一个试试验一个个主要目目的”的原则则目的与病病例选择择、目的的与试验验基本类类型、目目的与样样本估算算四、必须须重视合合理确定定试验的的主要变变量（一）、全局性性评价的的意义及及其问题题1、便于于估计对对

41、疾病病病程的总总体影响响。2、不利利于认识识药物的的具体作作用及其其特点。3、不利利于有针针对性的的合理用用药。（二）、合理确确定衡量量药物有有用性的的主要反反应变量量的意义义1、有利利于认识识药物的的具体作作用及其其特点。2、有利利于有针针对性的的合理用用药。3、有利利于科学学客观评评价药物物作用。（三）、医学指指标不一一定直接接成为主主要反应应变量五、必须须重视区区分优效效性和等等效性试试验设计计六、严格格诊断与与疗效评评价的多多样性疗效评价价的多样样性、有有效性评评价关注注的应当当是药物物是否具具有临床床意义的的实际作作用、重重视对主主要指标标影响的的评价、重视风风险、受受益综合合评价。

42、七、需要要重视合合并用药药问题要有伴随随用药记记录，有有合理设设计。禁禁止使用用同类有有效的药药物。1、如与与基础治治疗合用用，两组组之间应应有均衡衡性，剂剂量，疗疗程等。2、基础础药相同同，组中中有中药药，拿什什么衡量量中药疗疗效。3、标准准治疗不不良反应应发生的的频率与与程度。4、合理理推荐使使用方法法。安全性数数据一、存在在问题：1、对中中药制剂剂的安全全性的认认识问题题不足足。2、不良良反应的的总结表表达方法法问题。3、对严严重不良良反应，非预期期不良反反应缺乏乏足够重重视。二、有关关概念1、不良良事件（AE）：病人人或临床床受试者者接受一一种药品品后出现现的不良良医学事事件，但但并一

43、定定与所用用药品有有因果关关系。2、严重重不良事事件（SSAE）：临床床试验中中发生需需住院治治疗，延延长住院院时间，引起伤伤残，影影响工作作能力，危及生生命和死死亡，导导致先天天性畸形形等事件件。3、药品品不良反反应（AADR）按规定定剂量服服药、产产生非期期望的与与吃药有有因果关关系的不不良反应应。4、非预预期药不不良反应应：未预预料的不不良反应应，无记记载的不不良反应应。三、安全全性指标标：1、指标标选择：生命体体征、临临床症状状体征、化验室室指标、肝功、肾功、心电图图、毒副副作用有有关的指指标、药药理效应应引起的的安全性性问题有有关的指指标。2、指标标测量：规定具具体测量量地点，检测体

44、体位，测测量方法法，评价价标准。、观测测时点规规定日期期，时期期，明确确与用药药时间关关系。、测量量方法规规定仪器器，操作作方法。四、安全全性评价价对象新药临床床试验中中入组受受试者只只要接受受过一次次受试药药的，应应成为该该临床试试验的安安全性评评价的有有效病例例。五、安全全性数据据总结要要点与方方法1、用药药程度分分析，用用药患者者人数，用药持持续时间间，用药药的剂量量。2、不良良事件分分析对不良事事件合理理分类，列表描描述，按按人体系系统分组组，表格格同时设设计严重重程度表表达，用用药因果果关系强强度，对对所有事事件列表表，统计计每一事事件发生生人数，发生率率，进行行组间比比较。一一个患

45、者者可发生生多个不不良事件件，还可可按受试试者列表表。3、死亡亡、严重重不良事事件或其其他重要要不良事事件分析析可单独列列表，加加以讨论论，具体体分析，意义。4、试验验室检测测结果评评价按受试者者列出所所有与安安全性相相关的试试验室数数据，并并标明异异常值，标明正正常值范范围，组组均值或或组中位位数。六、安全全性总结结（一）、从安全全性观测测的总体体情况作作出判断断、评价价1、试验验中发生生死亡、严重不不良事件件究竟有有多少。2、导致致改变药药物剂量量的不良良反应。3、导致致需伴随随治疗的的不良反反应。4、导致致受试者者退出试试验的不不良事件件。5、安全全性评价价应注意意明确高高风险人人群。6、安全全性评价价需要注注意对用用药方法法的指导导，减低低或避免免不良反反应。（二）、安全性性评价的的相对性性相对对于临床床治疗价价值，临临床收益益，风险险以及经经济性。化学药临临床