血管性血友病因子结构功能及在止血、血栓形成中的作用 血管性血友病因子高.docx

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1、血管性血友病因子结构功能及在止血、血栓形成中的作用 血管性血友病因子高 摘 要 血管性血友病因子(vWF)在止血和血栓形成过程中起重要作用。血浆中vWF为分子量不等的多聚体，vWF多聚体的大小与功能有亲密关系，其分子量越大，与血小板结合实力越强，更能促进血小板聚集、血栓形成与微血管病性溶血。与血管性血友病因子裂解酶(vWF-cp)亲密相关。因此探讨vWF的生物学特性和功能具有重要意义。就vWF的生物合成，结构特点及生物学功能的探讨进展作一综述。 关键词 血管性血友病因子 结构 血小板 vWF-cp vWF基因和蛋白的结构与功能 vWF主要由内皮细胞合成，但表达合成vWF的上皮细胞存在特别明显的

2、异质性，血浆中vWF为分子量不等的多聚体。在蛋白质合成的初期，vWF经验了翻译后的修饰过程，包括二聚化与多聚化，以及D1D2间的裂解。vWF的多种功能存在于不同的蛋白功能区里，如A1与vWF和血小板糖蛋白b的结合有关，D3与vWF和F的结合有关，C2与vWF和血小板糖蛋白b-a受体的结合有关，A3与vWF和胶原的结合有关。vWF对凝血途径的调整主要通过：作为分子桥介导血小板与内皮下胶原的粘附反应，这是通过血小板糖蛋白（GP） Ib-（vWF受体）和内皮下胶原成分精氨酸-甘氨酸-门冬酰胺（Arg-Gly-Asp，RGD）三肽结合；vWF还能粘附于受刺激的内皮细胞，这一作用是通过上皮细胞表面玻璃连

3、接蛋白（v3）和vWF分子上的RGD三肽位点结合而实现的。作为分子桥介导血小板与血小板之间的聚集反映，这一作用主要通过血小板表面存在vWF受体，血小板膜糖蛋白（GP）Ib- b-a而实现。作为凝血因子的爱护性载体，即vWF可爱护因子的活性，还能稳定因子的mRNA，促进因子的合成与分泌。 血小板GP b上与vWF结合相关的重要区域 GP b-复合物为血小板受体，其主要功能是通过与vWf的结合引起血小板粘附，进而变更细胞骨架，引起血小板变形、移动、分泌、聚集和收缩等一系列改变。GP b是复合物中干脆与vWF发生作用的部分。它们的相互作用是以上改变的始动环节。在病理性的和高切应力的条件下，这种相互作

4、用则能引起血栓性疾病1。以往的大量探讨主要是为了找寻vWF的精确结合位点，GP b氨基端晶体结构及其与vWFA1 区共结晶结构的发觉成为该领域的重要进展。GPb与vWF干脆接触的部位位于N端侧翼区、富含亮氨酸重复序列区和C端侧翼区。 vWF-cp与vWF关系 探讨表明，vWF-cp是具有凝血酶敏感蛋白模体的去整合素域和金属蛋白酶域蛋白(ADAMTS)家族中的一个新成员，命名为ADAMTS132。vWF-cp的金属蛋白酶域是其活性域，能够将大分子量的vWF多聚体水解为小分子肽段。后者是介导血小板与内皮下组织粘附进而形成血小板血栓的重要分子，其中大分子量的vWF 多聚体与血板的结合实力更强。因此，

5、vWF-cp主要调整vWF 的结构与功能。 为进一步探讨其活性区域特征，有人应用PCR方法从vWF-cp cDNA质粒中扩增出该酶的活性域，并进行克隆、表达和鉴定。即正常人血浆中存在的vWF降解片段，调整vWF与内皮下胶原和血小板等的粘附实力。其他结构域可能参加酶对底物或配体的识别及结合。vWF是人体内血栓形成与止血过程中的一个主要的糖蛋白，vWF-cp水解的敏感性异样或vWF-cp酶活性本身的异样,均影响vWF多聚体的形式，从而导致血栓栓塞性疾病或出血性疾病的发生。粗略估计vWF-cp在正常人血浆中的含量约为1g/ml。妊娠期的后6个月该酶含量较前3个月削减，提示其合成可能受到高水平雌激素的

6、影响。所以，探讨vWF-cp结构与功能的关系对了解疾病发病机制有重要意义。近年来，发觉在很多疾病状态下vWF-cp酶活性的缺陷或降低，同时也伴有vWF质或量的异样。 vWF介导血小板粘附的机制 血液中的血小板始终在监视着血管壁的完整性，但由于高速流淌的血流产生的剪切速率很大，假如没有vWF帮助，椭圆形的血小板很难抗拒血流而停下来。血管内皮损伤后，表面的内皮细胞脱落，血液与内皮下组织中胶原纤维相接触，首先起作用的是在血液中循环的vWF。因为它们呈线样结构，抗拒剪切力的实力比血小板强的多，AA和A3是vWF粘附的主要功能基团分别负责与GP b和胶原的结合。vWF 分子中的A3结构域能够马上与内皮下

7、暴露出来的胶原结合，并在剪切力的作用下，vWF发生伸展，使A1结构域暴露出来，被血小板上的GP b受体识别。滚动的血小板上的GPb受体与平铺在损伤部位的vWF分子中的A1结构域不断地结合、分别，使快速流淌的血小板渐渐减速；在减速的过程中通过细胞内信息传递使其他受体也得到活化，如21和GP 、51、GP b/a等，在它们的共同参加下，血小板最终粘附于血管壁的损伤部位；坚固粘附后的血小板由于血流切应力的作用，在GP b/a的介导下由椭圆形铺绽开，在血管损伤部位形成一层血小板膜3。由于表面受体的激活，铺绽开的血小板通过GP b可以接着粘附vWF；通过GP b/a和纤维蛋白原或vWF的参加，可与其他更

8、多的血小板结成网，同时一系列困难的凝血反应被启动，最终形成血栓，堵在血管损伤部位，防止血液的丢失。这本是机体正常的自我爱护机制，但这种爱护机制并不能识别血管壁受损的性质和程度，对由动脉粥样硬化引起的内皮浅表性损伤，它也同样触发血栓的形成，结果堵塞了血管，导致重要器官的血液灌注不足，出现缺血性疾病的发生。事实上，在循环血液中血小板和vWF是同时存在的，但在正常状态下二者并不结合，只有vWF发生构型改变才介导血小板的凝集和粘附。vWF分子就像血小板与胶原之间的桥梁；是血小板粘附在血管损伤部位的“高级分子胶水”。正常的动脉内血流速度是比较快的，斑块的形成使动脉内腔狭窄会产生更高的剪切力。因此，倘如没有vWF的参加，仅仅依靠血小板是不行能在动脉粥样斑块的基础上形成血栓的。表明vWF在病理性血栓形成中起重要作用。 参考文献 1 赵莲.血小板糖蛋白b上血管性血友病因子结合的探讨进展.国外医学药学分册，2004，31（5）：284-287. 2 高维强，阮长耿.ADAM-TS：一类新的金属蛋白酶亚家族.生命的化学，2002，22(2)：96-100. 3 祝怀平，王迎春，白霞，等.人vWF-A1区蛋白的表达及其对血小板聚集的抑制作用.中国病理生理杂志，2004，20（1）：47-50.