心血管疾病抗栓药物治疗进展.doc

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1、心血管疾病抗栓药物治疗进展中国临床药学杂志CHINESEJOURNALOFCLINICALPHARMACY2005年第14卷第5期?263?心血管药物专题(二)?心血管疾病抗栓药物治疗进展胡大一,孙艺红(北京大学人民医院心血管内科,北京100044)【中图分类号】R973.2【文献标识码】A【文章编号】1007.44o6(2oo5)o5.0263.05心血管疾病与血栓栓塞密切相关,如动脉粥样硬化根底上形成的动脉血栓栓塞,心房颤抖合并附壁血栓的栓塞并发症以及静脉血栓栓塞所导致的器官组织缺血和(或)坏死.血栓形成是导致心,脑和外周血管事件的最后关键环节,是致死和致残的直接原因.世界卫生组织2001

2、年报告指出,每年心脑血管疾病所致死亡大约1700万例,占各种原因死亡的1/3,其中80%发生在开展中国家;预计该数字到2021年将剧增至2500万例.在以阿司匹林和肝素为代表的抗血小板和抗凝药物出现lO0a后的今天,心血管领域的抗栓治疗发生了巨大的变化.1抗血小板药物1.1阿司匹林抗血小板药物主要用于动脉血栓栓塞的防治,其中阿司匹林是冠状动脉疾病抗栓治疗的基石.由于阿司匹林不可逆地抑制血小板环氧化酶,对其他冲动剂所引起的血小板聚集没有影响,因此是一种较弱的血小板抑制剂.阿司匹林的有效性和平安性已在超过115000例患者大约70个随机临床试验中得到验证,在不同临床背景下剂量略有差异,但不应<

3、;75mg?d.由于动脉血栓栓塞患者均具有动脉粥样硬化所致血栓并发症的不同风险,因此,在决定是否考虑阿司匹林作为初级预防的第1步,是评价5lOa内个体患心血管事件的风险.在心房颤抖血栓栓塞预防中,虽然阿司匹林的效果弱于华法林,但阿司匹林具有价廉,平安性高和使用方便的优点,因此在不能接受抗凝治疗和低危的孤立性心房颤抖患者中可考虑应用阿司匹林.值得注意的是,阿司匹林不能单独用于任何静脉血栓性疾病的预防和治疗.估计有5.2%40%服用阿司匹林患者存在一定程度的耐受性差异,即所谓阿司匹林抵抗.事实上有些患者虽然长期服用阿司匹林但反复发作血管事件应称为治疗失败而不是阿司匹林抵抗.还有研究发现增加阿司匹林

4、的剂量有可能使这一现象减少.阿司匹林不能抑制血栓烷A2(TXA2)合成(抵抗)的机制可能为:新生血小板中瞬时表达的环氧化酶(COX.2),血小板外来源的TXA2(例如单核细胞/巨噬细胞COX.2)可促使阿司匹林不敏感的TXA2的合成,传统的NSAID(如布洛芬)伴随给药可干扰阿司匹林引起的血小板COX.1不可逆失活,但该现象还需进一步研究【J.1.2噻吩并吡啶类衍生物噻氯匹定和氯吡格雷是结构相似的具有抑制血小板特性的噻吩并吡啶类药,两者均选择性抑制ADP诱导的血小板聚集作用,而对花生四烯酸代谢无直接影响】.噻氯匹定的不良反响很常见,如粒细胞缺乏症和血小板减少症.随机试验证实氯吡格雷和噻氯匹定疗

5、效相似,但氯吡格雷比噻氯匹定平安且服药方便.冠状动脉疾病,不稳定性心绞痛,急性心肌梗死及既往心肌梗死的患者应用抗血小板治疗的益处是非常肯定的,阿司匹林和噻蒽并吡啶类衍生物的作用机制相互补充,非ST段抬高急性冠脉综合征(NSTEACS)和经皮冠状动脉介入治疗(PCI)中联合应用L7.8】.氯吡格雷常规的剂量是负荷量300mg,继而以75mg?.5d内不进行导管或冠状动脉旁路移植术的NSTEACS患者,除阿司匹林外,应即刻服用氯吡格雷并维持912mo.氯吡格雷导致的出血增加与手术相关,因此短期(24h)进行冠状动脉造影的NSTEACS患者,在冠状动脉病变明确之后开始氯吡格雷治疗.拟行择期冠状动脉旁

6、路移植手术的患者,建议择期手术前停用氯吡格雷5d.氯吡格雷替代阿司匹林过敏者.【作者简介】胡大一(1946一),男,教授.研究方向:心血管系统疾病.Tel:010-68792845;Email:heartpublic.tlmet .net?264?中国临床药学杂志CHINESEJOURNALOFCLINICALPHARMACY2005年第14卷第5期阿司匹林和一种噻蒽并吡啶类衍生物合用已成为预防冠脉支架植入术并发症的标准治疗.氯吡格雷仍优于噻氯匹定.噻蒽并吡啶类药物的抗血小板抑制作用滞后,CREDO研究提示氯吡格雷的获益仅限于PCI术前15h以上预先给予氯吡格雷的患者,但给予负荷量后抗血小板作

7、用迅速出现】.PCI术前给更高剂量的氯吡格雷(450600mg)可能较常规负荷量300mg可以获得更多的益处,ARMYDA一2研究提示负荷剂量600rng能更有效预防PCI缺血并发症J.PCI术后,阿司匹林根底上应用氯吡格雷(75mg?d)至少912mo.目前,在sT段抬高心肌梗死患者中,氯吡格雷只用于阿司匹林严重过敏或明确阿司匹林抵抗时的替代用药.但最新发布的CLARITYTIMI18研究和COMMIT/CCS一2研究均支持急性心肌梗死患者在阿司匹林根底上应用氯比格雷可以获益.氯比格雷辅助溶栓能使梗死动脉闭塞减少36%,进一步改善患者的预后,包括死亡,心肌梗死和血运重建,而出血并发症没有增加

8、.COMMIT/CCS-2研究那么发现无论是否进行溶栓治疗,氯比格雷均可降低主要心血管事件.1.3GPIIb/IIIa拮抗剂在高剪切力状态下,血小板通过纤维蛋白原与GPIIb/IIIa受体相结合,使相邻的血小板桥联在一起,是血小板聚集的共同最后通路,可使急性冠脉综合征患者的临床事件下降35%50%.北美已批准使用3种静脉GPIIb/IIIa受体拮抗剂,包括单克隆抗体片段阿昔单抗(abciximab),肽类抑制剂依替巴肽(eptifibatide)以及替罗非班(tirofiban).GPIIb/IIIa抑制剂的主要问题之一是药物种类.阿昔单抗和依替巴肽适用于PCI患者辅助抗栓治疗,而依替巴肽和替

9、罗非班那么被批准应用于NSTEACS患者.GPIIb/IIIa拮抗剂的有效性和平安性的评估最初来自PCI术后患者.如果存在剩余夹层,血栓或干预效果欠佳时,常常在PCI术中或术后即刻使用阿昔单抗来进行补救,但是这种做法并没有经过前瞻性研究验证.PCI尤其是直接PCI者或顽固性不稳定性心绞痛者,其他高危患者,使用GPIIb/IIIa拮抗剂(阿昔单抗或依替巴肽).阿昔单抗尽可能在球囊扩张之前开始使用.而对于并未常规方案行早期血管重建术的急性冠脉综合征患者,目前已有的GPIIb/IIIa拮抗剂的效益/风险比实质上仍不明确.ACC/AHA治疗指南推荐将GPIIb/IIIa抑制剂作为中,高危患者的IA类药

10、物,局部是因其在介入治疗中的价值.但GPIIb/IIIa抑制剂与阿司匹林,肝素和氯吡格雷联合应用的更多益处还没有完全确定.GPIIb/IIIa受体抑制剂在STEMI中的使用有争议.虽然小规模研究证实sT段抬高心肌梗死患者在PCI之前使用依替巴肽预后更佳,但没有大规模随机试验.进行PCI的sT段抬高心肌梗死患者,阿昔单抗优于依替巴肽.阿昔单抗,依替巴肽和lamifiban治疗急性心肌梗死患者的期试验提示GPIIb/IIIa阻滞可作为溶栓补充治疗的有益作用N2,13.联合用药组严重出现明显高于溶栓治疗组.因此年龄>75a的患者,不宜采用联合用药.口服GPIIb/IIIa拮抗剂的临床研究的结果

11、令人失望.2抗凝药物传统抗凝药物包括肝素,低分子肝素和维生素K拮抗剂.对血液凝固分子机制的深入研究,重组DNA技术以及吸血生物中抗凝蛋白质的别离和鉴定,加速了新型抗凝药物开发的步伐.2.1维生素K拮抗剂口服维生素K拮抗剂华法林仍然是目前国内心房颤抖血栓栓塞预防和静脉血栓栓塞性疾病(包括深静脉血栓和肺栓塞)预防和治疗的主要药物,适当的抗凝强度是保证有效性和安全性的重要决定因素.对多数适应证来说,最正确强度维持INR2.03.0,高强度(INR34)和低强度(INR1.51.9)以及固定剂量均不适宜引.由于许多生理或病理因素均可影响维生素K拮抗剂的药动学和药效学,因此,一位知识全面的临床监测者,一

12、个组织严密的随访系统以及良好的医患交流与患者教育是平安有效用药的保证.静脉血栓栓塞的长期治疗中,深静脉血栓和肺栓塞的治疗时间均有更长的趋势:继发于短暂(可逆)性危险因素首次发作,建议维生素K拮抗剂短期治疗根底上长期用药3mo,首次发作特发性深静脉血栓症推荐维生素K拮抗剂治疗612mo;特发性静脉血栓栓塞疾病复发及存在遗传缺陷的患者甚至考虑终生用药.2.2普通肝素和低分子肝素普通肝素广泛用于非sT段抬高急性冠脉综合征的急性期治疗,急性sT段抬高心肌梗死的辅助溶栓治疗和PCI术中的抗凝等.普通肝素临床应用中最重要的问题是剂量和监测.临床试验均应用aPI的经典范围5070s.美国病理学家学会,美国胸

13、科医师学会都反对这种统一化的aPI治疗范围,合理的aPI范围应该中国临床药学杂志CHINESEJOURNALOFCLINICALPHARMACY2005年第l4卷第5期?265?按照所用特异性凝血酶原活化剂的不同而具体定制115.低分子肝素与普通肝素相比具有更多的药动学和药效学优势.目前,绝大多数肝素的适应证中,低分子肝素有取代肝素的趋势.多项研究(FRISC,FRIC,TIMI11B,FRISCII研究)0】证实了低分子肝素与普通肝素比拟,疗效相似或更优,且平安性高和操作方便等优势,低分子肝素治疗事件发生率较少,严重出血不常见.因此,低分子肝素已取代普通肝素作为NSTEACS急性期治疗的一线

14、用药.许多期试验和2个sT段抬高急性心肌梗死大规模随机临床试验对低分子肝素作为溶栓的辅助治疗进行探索性研究19,20.总的来说,尽管小型和中型试验中低分子肝素显示出优势,但常规应用低分子肝素替代普通肝素还需进一步研究.许多NSTEMI/UA患者接受PCI,但PCI术中监测低分子肝素的抗凝水平困难,因此目前低分子肝素的方案多为经验剂量.低分子肝素无非特异性结合,药动学和药效学的预测性好:低分子肝素可皮下给药,一般无需实验室监测;临床试验的证据说明低分子肝素至少和普通肝素一样有效,更平安.但关于低分子肝素使用的某些临床问题依然没有答案.对严重肥胖和肾功能不全的患者需要监测抗xa活性.当体重>

15、150kg的患者使用根据体重确定剂量的低分子肝素时,需监测抗xa活性.在肾衰患者使用低分子肝素的进一步资料公布前,当患者肌酐去除率<25mL?min时,普通肝素优于低分子肝素.2.3新型抗凝药物目前,有一系列以特定凝血因子或凝血步骤(启动和放大过程)为靶标的新抗凝剂,这些药物正在或即将进行临床研究以验证其有效性.抑制凝血瀑布的启动过程是以因子a,/组织因子复合物为靶标的药物抑制凝血反响的启动.重组组织因子途径抑制物(tissuefactorpathwayinhibitor,TFPI)已经在脓毒败血症患者中受到评价,但结果不理想.NAPe2是一种由85个氨基酸组成的多肽,最初从犬钩虫中别离

16、得到,可在酵母中表达.NAPe2与因子xa结合的复合物抑制与组织因子结合的因子a.抑制凝血瀑布的放大过程,即阻断因子a,因子xa,因子a和因子Va的药物能抑制凝血的放大过程.新的因子xa抑制剂包括直接或间接阻断因子xa的药物.间接抑制剂通过催化抗凝血酶对因子xa的抑制而起作用.相反,直接因子xa抑制剂直接结合因子xa的活性位点,从而直接阻断它与底物的相互作用.与肝素/抗凝血酶复合物不同,直接因子xa抑制剂不仅抑制游离的因子xa,而且也灭活凝血酶原酶复合物内的与血小板结合的因子xa.这种特性可能赋予这些药物一种优势而优于间接因子Xa抑制剂磺达肝素(fondaparinux)和艾屈肝素(idrap

17、arinux)是2种新的肠道外直接因子xa抑制剂,是预防和治疗深静脉血栓有前途的新药.2.3.1磺达肝素在肝素和低分子肝素中发现的可与抗凝血酶结合的戊糖序列的合成类似物,磺达肝素与抗凝血酶结合而增强它与因子Xa的反响能力.因为磺达肝素太短而不能桥连抗凝血酶和凝血酶,故对凝血酶无活性.血浆中磺达肝素与抗凝血酶结合,不与其他血浆蛋白结合,皮下注射后具有极好的生物利用度,./2大约为17h,可以每日1次皮下给药.该药以原形分泌于尿中.因此,对肾功能不全的患者需要调整剂量,并且不应该用于肾功能衰竭的患者,磺达肝素不与血小板或血小板因子4结合,不发生肝素诱导的血小板减少症.然而,磺达肝素也不能与肝素的解

18、毒剂硫酸鱼精蛋白相互作用.如果使用磺达肝素发生不能控制的出血,重组因子a可能有效.然而目前所有的医院都没有重组因子a,而且该药昂贵,并能导致血栓并发症.磺达肝素在治疗动脉血栓形成和静脉血栓的预防和治疗中进行了很多的临床研究.在矫形外科大手术和普通外科患者血栓的预防,大内科患者血栓的预防中,磺达肝素能降低死亡率和血栓发生率,其用于静脉血栓栓塞症的初始治疗至少与低分子肝素或普通肝素同样平安有效.其用于急性冠状动脉综合征的治疗已得到评价.期结果显示,与普通肝素和低分子肝素的疗效和平安性相似.ST抬高心肌梗死和非sT抬高心肌梗死的患者中设计了期试验正在进行.2.3.2艾屈肝素(idraparinux)

19、是磺达肝素的更高磷酸化的衍生物,与抗凝血酶结合的极高亲和力使得血浆./2长达130h,与抗凝血酶相似.因/2长,在静脉血栓的治疗中,艾屈肝素可每周皮下给药1次.2.3.3直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂的优势,不与血浆蛋白结合,抗凝反响更可预测;直接凝血酶抑制剂不与血小板因子4结合,抗凝活性不受富含血小板的血栓所释放的大量血小板因子4的?266?中国临床药学杂志CHINESEJOURNALOFCLINICALPHARMACY2005年第14卷第5期影响.最后,直接凝血酶抑制剂既灭活与纤维蛋白结合的凝血酶,也灭活液相的凝血酶.3种肠道外直接凝血酶抑制剂即水蛭素,阿加曲班(argatroban)和

20、比伐芦定(bivalimdin)的适应证均不多.himdims是一种强效的二价直接凝血酶抑制剂,其2为60min,主要通过肾脏去除.临床实践中所采取的水蛭素剂量可使agIT和ACT等凝血指标延长,且与血浆药物浓度具有很好的相关性.阿加曲班是精氨酸衍生的小分子肽,只与凝血酶活性部位结合,在肝脏代谢并产生多种活性中间代谢产物.尽管阿加曲班的,2不受肾功能的影响,其去除率受肝功能影响较明显.比伐芦定是由20个氨基酸组成的多肽,可与凝血酶的活性部位及阴离子结合部位相互作用.水蛭素和阿加曲班批准用于治疗肝素诱导的血小板减少症,而比伐芦定那么作为对肝素的替换,批准用于经皮冠状动脉介入的患者.口服直接凝血酶

21、抑制剂希美加群(ximela.gatran),是与凝血酶活性位点直接结合的抑制剂,为美拉加群(melagatran)的前体药物,经小肠吸收后迅速被转化,血浆/2为34h,口服给药,bid.迄今为止,未发现影响其吸收的食物或药物.希美加群抗凝反响的可预测性良好,不需要凝血监测.其活性形式美拉加群经肾脏去除,对肾功能不全患者和老年人,需要调整剂量J.对于高危矫形外科患者血栓的预防,静脉血栓栓塞症的治疗,非瓣膜性心房颤抖患者心源性栓塞事件的预防,以及近期心肌梗死患者复发性缺血的预防,希美加群正在接受评价.目前现有的资料表明,对髋或膝关节成形术后的血栓预防,术前皮下注射美拉加群和术后口服希美加群联合治

22、疗比低分子肝素治疗更有效,但可能导致更多的出血;对膝关节成形术后的血栓预防,术后希美加群治疗(36mg,bid)可能至少同华法林等效,但无需监测.因此,对于高危患者延长期院外预防尤其有意义,这一观念需要在未来的研究中进行检验.THRIVE系列研究说明,动,静脉血栓栓塞症患者的初始治疗和静脉血栓栓塞症患者复发性血栓形成的预防,口服希美加群治疗与传统的低分子肝素之后加华法林治疗一样平安有效?圳.在心房颤抖患者的治疗中,希美加群与华法林已经进行了比拟.在sP0F(thestrokepreventiionusingoralthrombininhibitioninatrialfibrilla-tion)

23、系列研究中比拟了固定剂量希美加群(36mg,bid)治疗和华法林,结果发现,脑卒中和全身性栓塞事件发生率的绝对差为0.03%,希美加群组低于华法林组.希美加群和华法林治疗的严重出血发生率分别为每年1.9%和2.5%(P=0.54).希美加群在心肌梗死的期试验也在酝酿中.希美加群最重要的不良反响是肝酶增高.总的来说,大约4%一10%长期接受希美加群的患者发生丙氨酸氨基转移酶增高,多在治疗6wk一4mo.丙氨酸氨基转移酶水平的增高也是无病症,可逆的.有可能在开始希美加群治疗时,需要监测肝功能,就像给患者启用他汀类药物时的做法一样.如果发现异常那么停药,或者在继续用药的同时对患者密切监测,以确保肝功

24、能检查结果回到正常.这在肝炎高发的我国应该受到重视.尽管多种新型的药物不断开发,抗血小板和抗凝药物联合应用,无论是动脉还是静脉血栓栓塞的发病率仍然很高.但静脉血栓栓塞预防和治疗的主题是识别高危患者,需要延长期的血栓预防,尤其是找不到原因的静脉血栓栓塞患者.同静脉血栓栓塞症一样,动脉血栓栓塞症的课题也集中于预防和治疗.心房颤抖患者脑和动脉栓塞的预防是一个有很大改良空间的领域.华法林虽然有效但治疗过程繁琐,给医院医师和患者的负担均很重.希美加群治疗有望替代华法林.磺达肝素在急性冠状动脉综合征的治疗中尚需寻找自己的位置.【参考文献】1GumPA,Kottke-MarchantK,PogioED,et

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