全能的吡格列酮.ppt

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1、吡格列酮的吡格列酮的降糖及降糖外作用降糖及降糖外作用 市场五部市场五部理想的口服降糖药理想的口服降糖药n减轻胰岛素抵抗，保护减轻胰岛素抵抗，保护 细胞功能细胞功能n纠正高血糖和预防微血管并发症纠正高血糖和预防微血管并发症n改善心血管危险因素和预防大血管改善心血管危险因素和预防大血管并发症并发症国外口服降糖药市场概况国外口服降糖药市场概况 根据根据20062006年年3 3月美国波士顿的投资研讨会上月美国波士顿的投资研讨会上SG SG Cowen Securities CorporationCowen Securities Corporation分析家所作的报告分析家所作的报告,2005,200

2、5年口服降糖药世界范围总销售额为年口服降糖药世界范围总销售额为8888亿美元。亿美元。其中噻唑烷二酮类药物总销售额达到其中噻唑烷二酮类药物总销售额达到3636亿美元亿美元,磺脲类药物总销售额达到磺脲类药物总销售额达到1515亿美元亿美元,其它类别药物其它类别药物（如胰岛素）总销售额（如胰岛素）总销售额3737亿美元亿美元。作为销售额最大的噻唑烷二作为销售额最大的噻唑烷二酮类产品，酮类产品，罗格列酮和吡格列酮罗格列酮和吡格列酮，最早于最早于19991999年上市，年上市，目前在全球目前在全球口服降糖药市场已经分别列于第口服降糖药市场已经分别列于第一、第二的位置一、第二的位置 胰岛素增敏剂胰岛素增

3、敏剂:噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类n曲格列酮曲格列酮因其肝脏毒性已被英国、美国、日因其肝脏毒性已被英国、美国、日本撤销使用。本撤销使用。n罗格列酮罗格列酮于于19951995年年5 5月在美国获月在美国获FDA FDA 批准。批准。20072007年年 7 7月月3030日日FDAFDA投票认为：目前数据提投票认为：目前数据提示示,治疗治疗2 2型糖尿病的药物罗格列酮可能与某型糖尿病的药物罗格列酮可能与某些心血管缺血性事件危险相关。些心血管缺血性事件危险相关。n吡格列酮吡格列酮的降血糖作用与罗格列酮无显著差的降血糖作用与罗格列酮无显著差异异 ，但在降血脂方面优于罗格列酮，但在降血脂方面优于罗格列酮

4、 。该药。该药于于19991999年年7 7月获美国月获美国FDA FDA 批准进人美国市场批准进人美国市场 目前全球应用最广泛的是吡格列酮目前全球应用最广泛的是吡格列酮 盐酸吡格列酮适用于盐酸吡格列酮适用于型糖尿病患者型糖尿病患者的血糖控制，以其独特的作用机理区别的血糖控制，以其独特的作用机理区别于目前市场上的所有糖尿病治疗药物，于目前市场上的所有糖尿病治疗药物，它是通过增强机体对自身胰岛素的敏感它是通过增强机体对自身胰岛素的敏感性来达到控制血糖的作用，不刺激胰脏，性来达到控制血糖的作用，不刺激胰脏，副作用小，对治疗副作用小，对治疗型糖尿病疗效优良，型糖尿病疗效优良，是一种极有前途的口服降糖

5、药。是一种极有前途的口服降糖药。作用机制作用机制 与核受体过氧化物酶增殖活化受与核受体过氧化物酶增殖活化受体体(PPAR)(PPAR)结合，结合，增强某些特定基因的增强某些特定基因的转录，可降糖、降压、改善脂紊乱、降转录，可降糖、降压、改善脂紊乱、降低血胰岛水平、提高胰岛素敏感性、减低血胰岛水平、提高胰岛素敏感性、减轻胰岛素抵抗而不增加体重轻胰岛素抵抗而不增加体重。激活激活PPAR 增加胰岛素的活性增加胰岛素的活性PPAR RXRPPAR 激活激活剂剂基因转录基因转录蛋白合成蛋白合成mRNA视黄酸视黄酸增加对胰岛素的反应增加对胰岛素的反应 增加葡萄糖摄取增加葡萄糖摄取 降低脂肪酸释放降低脂肪酸

6、释放Adapted from Arner P.Diabetes Obes Metab 2001;3(Suppl 1):S11S19.吡格列酮的临床疗效吡格列酮的临床疗效:n降低血糖降低血糖n改善高血压改善高血压n改善高血脂改善高血脂n改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗n预防心血管疾病预防心血管疾病n改善内皮功能障碍改善内皮功能障碍n治疗多囊卵巢综合症治疗多囊卵巢综合症n治疗肾脏血管并发症治疗肾脏血管并发症 1.1.高血糖高血糖脂肪酸摄取脂 肪 合 成葡萄糖摄取抑制糖异生降低高血糖吡格列酮增加葡萄糖摄取骨骼肌骨骼肌脂肪组织脂肪组织肝脏肝脏 降低血浆游离脂肪酸含量降低血浆游离脂肪酸含量吡格列酮降糖方案单

7、独应用每天一次，每天一次，15mg Qd最大剂量：最大剂量：45mg Qd联合用药2 2型糖尿病患者经二甲双胍、磺脲类或胰岛素治疗不能达型糖尿病患者经二甲双胍、磺脲类或胰岛素治疗不能达到血糖控制目标时，加用吡格列酮可显著改善高血糖。到血糖控制目标时，加用吡格列酮可显著改善高血糖。吡格列酮呈剂量依赖性地降低血糖Aronoff S,et al.Diabetes Care.2000;23:1605-1611.n=408,P0.05vs.baseline1.5-0.50.501-1.5-1PL45mg30mg15mg7.5mg0.70.2-0.3-0.3-0.92-101-2-3-4PL45mg30m

8、g15mg7.5mg0.5-3.1-1.8-1.6-1.0空腹血糖的改变(mmol/L)HbA1c的改变值()治疗治疗26周后周后与磺脲类药物联合治疗糖尿病u可显著改善可显著改善SUSU继发失效患者的血糖继发失效患者的血糖与二甲双胍联合治疗糖尿病u二甲双胍的主要作用部位是肝脏，而吡格列酮则是骨骼肌和二甲双胍的主要作用部位是肝脏，而吡格列酮则是骨骼肌和脂肪组织，两者合用显示良好的效果脂肪组织，两者合用显示良好的效果与胰岛素联合治疗糖尿病u进一步降低血糖的同时，减少外源性胰岛素的用量进一步降低血糖的同时，减少外源性胰岛素的用量吡格列酮与其他药物联合治疗糖尿病联合吡格列酮：降糖效果显著Einhorn

9、 D,et al.Clin Ther 2000 Dec;22(12):1395-409Kipnes MS,et al.Am J Med 2001 Jul;111(1):10-7Rosenstock J,et al.Int J Clin Pract 2002 May;56(4);251-7 Placebo-adjusted 0.9%Met+Placebo30 mg QD二甲双胍二甲双胍+吡格列酮吡格列酮Change of Mean HbA1c(%)10 1 2 0.2 0.7 at 30mg 1.3%磺脲类磺脲类+吡格列酮吡格列酮SU+Placebo15mg QD 30mg QD 0.1 0.8

10、 1.2胰岛素胰岛素+吡格列酮吡格列酮Ins+Placeb15mg QD30mg QD 0.3 1.0 1.3 at 30mg 1.0%吡格列酮的临床疗效吡格列酮的临床疗效:n降低血糖降低血糖n改善高血压改善高血压n改善高血脂改善高血脂n改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗n预防心血管疾病预防心血管疾病n改善内皮功能障碍改善内皮功能障碍n治疗多囊卵巢综合症治疗多囊卵巢综合症n治疗肾脏血管并发症治疗肾脏血管并发症2.2.高血压高血压胰岛素敏感性和收缩压的影响胰岛素敏感性和收缩压的影响 24小小时时收收缩缩压压变变化化(mmHg)胰岛素敏感性变化胰岛素敏感性变化(mg/(kg min)Raji:Diabe

11、tes Care,Volume 26(1).January 2003.172-178吡格列酮对血压的作用吡格列酮对血压的作用Median BP(mmHg)吡格列酮吡格列酮 安慰剂安慰剂2.01.06543210收缩压收缩压舒张压舒张压吡格列酮吡格列酮安慰剂安慰剂3.0 mmHgP=0.0331.0 mmHgP=0.1333.00.0http:/www.proactive- TDZTDZ降低高血压病人的收缩压和舒张压降低高血压病人的收缩压和舒张压0.02126 3131 3收缩压收缩压(mmHg)0.000173 280 2舒张压舒张压(mmHg)夜间动态血压监测夜间动态血压监测(2300-06

12、00)0.00183 287 2舒张压舒张压(mmHg)0.05137 2141 2收缩压收缩压(mmHg)白天动态血压监测白天动态血压监测(0600-2300)0.000180 285 2舒张压舒张压(mmHg)0.01134 21382收缩压收缩压(mmHg)24小时动态血压监测平均值小时动态血压监测平均值P值值16周周0周周TDZTDZ对对2424小时动态血压的影响小时动态血压的影响Bakris G,et al.ADA Meeting 2000;Poster 388.6810 12 14 16 18 20 22024时间时间(h)ASBP(mmHg)0118122126130134138

13、142GLY68 10 12 14 16 18 20 22 024时间时间(h)0646872768084ADBP(mmHg)n=203动态舒张压时间特性曲线动态舒张压时间特性曲线动态收缩压时间特性曲线动态收缩压时间特性曲线Adapted from St John Sutton M,et al.Diabetes Care 2002;25:20582064.收缩压收缩压 舒张压舒张压 与格列苯脲相比，与格列苯脲相比，24小时动态血压的变化小时动态血压的变化(mm Hg)32101234TZD(8 mg/day)n=63格列苯脲格列苯脲(mean 10.5 mg/day)n=665n=203,52

14、 weeks*P 0.05 compared with glyburide*Error bars=SDTZDTZD ：2 2型糖尿病治疗超过型糖尿病治疗超过5252周对血压的影响周对血压的影响吡格列酮的临床疗效吡格列酮的临床疗效:n降低血糖降低血糖n改善高血压改善高血压n改善高血脂改善高血脂n改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗n预防心血管疾病预防心血管疾病n改善内皮功能障碍改善内皮功能障碍n治疗多囊卵巢综合症治疗多囊卵巢综合症n治疗肾脏血管并发症治疗肾脏血管并发症.高血脂糖尿病血脂障碍特征为多种脂蛋白异常糖尿病血脂障碍特征为多种脂蛋白异常增增加加n甘油三酸酯nVLDLVLDLnLDL and Sma

15、ll LDL and Small Dense LDLDense LDLn载脂蛋白 B B降低降低nHDLHDLn载脂蛋白 A-I A-I 吡格列酮治疗靶向部位吡格列酮治疗靶向部位PPAR-and PPAR-and 受体受体PPAR-主要分布在主要分布在 脂肪组织脂肪组织 负责负责 葡萄糖代谢葡萄糖代谢及少部分及少部分的的 脂类代谢。脂类代谢。PPAR-主要分布在主要分布在 肝脏和肌肉肝脏和肌肉 负责负责 脂类代谢脂类代谢。PPAR-对于对于脂蛋白代谢脂蛋白代谢 的的调控调控，是一，是一個個很重要的很重要的转录转录因因子子。治疗重点治疗重点：吡格列酮吡格列酮 可以活化可以活化 PPAR-及及 P

16、PAR-TZDs PPAR 脂肪细胞脂肪细胞体积和分布体积和分布脂肪细胞性脂肪细胞性细胞因子的产生细胞因子的产生FFA代谢代谢FFA改善胰岛素信号转导增加对葡萄糖的摄取改善胰岛细胞功能增加肝和周围组织对胰岛素的敏感性增加肝和周围组织对胰岛素的敏感性改善糖代谢改善糖代谢吡格列酮对脂质中枢的影响吡格列酮对脂质中枢的影响单一联合治疗研究*p 0.05 from baseline and placebo Goeke,B.,Exp Clin Endocrinol Diabetes 108(2000)Suppl 2 单一治疗改善血脂单一治疗改善血脂n197，治疗，治疗16周周+TGTCHDL-CLDL-C

17、Change from baseline(mmol/L)P0.01 vs baseline0 0.4 0.6 0.20.20.40.60.8-0.590.00+吡格列酮安慰剂0.060.230.160.040.210.17+P0.05 vs PLRosenblatt S et al.Coron Artery Dis 2001 Aug;12(5):413-23吡格列酮单一疗法在终点脂质变化*p 0.05 vs placeboBaseline(mmol/L):3.783.353.041.031.025.825.754.5203.25.1-14.83.215.84.81.8-20-15-10-505

18、101520TriglyceridesTotalcholesterolHDL-cholesterolLDL-cholesterolChange from baseline at 16 weeks(%)placebo(n=96)Pioglitazone 30 mg(n=11)*Schneider R.et al,Diabetes 48(Suppl 1):A106,1999Takeda Pharmaceuticals America Inc.,Data on file Study 026.*p 0.05 vs baselinep 0.05 vs placebo2.923.283.201.981.1

19、15.555.482.93吡格列酮联合磺脲类在终点脂质变化Baseline(mmol/L):Schneider R.et al,Diabetes 48(Suppl 1):A106,1999Hanefeld,M.et al,Exp Clin Endocrinol Diabetes 108(2000)Suppl 2 4.1-17-15.92.3126.610.2-20-15-10-5051015TriglyceridesTotalcholesterolHDL-cholesterolLDL-cholesterolChange from baselineat 16 weeks(%)placebo+SU

20、(n=187)Pioglitazone 30 mg+SU(n=189)*p 0.05 vs baseline+p 0.05 vs placebo3.393.093.061.111.095.515.493.37吡格列酮联合二甲双胍在终点脂质变化Baseline(mmol/L):Einhorn D et al.,Clin Ther;Vol 22 12,2000Hanefeld,M.et al,Exp Clin Endocrinol Diabetes 108(2000)Suppl 2 1.11.511.9-9.74.110.27.78.5-15-10-5051015TriglyceridesTota

21、lcholesterolHDL-cholesterolLDL-cholesterolChange from baselineat 16 weeks(%)placebo+metformin(n=160)Pioglitazone 30 mg+metformin(n=168)*+Takeda Pharmaceuticals America Inc.,Data on file Study 014.*p 0.05 vs placebo2.743.153.391.111.115.375.542.96吡格列酮联合胰岛素在终点脂质变化Baseline(mmol/L):0.4-0.2-1.4-10.4-0.79

22、.12.813.3-15-10-5051015TriglyceridesTotalcholesterolHDL-cholesterolLDL-cholesterolChange from baselineat 16 weeks(%)placebo+insulin(n=187)Pioglitazone 30 mg+insulin(n=188)*Miyazaki Y et al.Diabetes 2000;49(SI);A117.吡格列酮对血酮对血糖控制和游离脂肪酸的影响Type 2 Diabetic Patients on Combination Therapy Pioglitazone 45

23、mg o.d.+SU for 4 months吡格列酮的临床疗效吡格列酮的临床疗效:n降低血糖降低血糖n改善高血压改善高血压n改善高血脂改善高血脂n改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗n预防心血管疾病预防心血管疾病n改善内皮功能障碍改善内皮功能障碍n治疗多囊卵巢综合症治疗多囊卵巢综合症n治疗肾脏血管并发症治疗肾脏血管并发症4 4.胰岛素抵抗胰岛素抵抗空腹胰岛素空腹胰岛素、C-肽、肽、胰岛素原胰岛素原口服葡萄糖耐量试验口服葡萄糖耐量试验胰岛素分泌胰岛素分泌:从基础值到最后测量值的改变量从基础值到最后测量值的改变量空腹胰岛素空腹胰岛素(IU/ml)C-肽肽(ng/mL)32,33裂解胰岛素原裂解胰岛素原(

24、pmol/l)吡格列酮吡格列酮-二甲双胍二甲双胍:p=0.512 吡格列酮 二甲双胍 吡格列酮吡格列酮-二甲双胍二甲双胍:p=0.216 吡格列酮吡格列酮-二甲双胍二甲双胍:p 0.001(16.6%)(-2.1%)(-5.3%)(2.7%)(-30.2%)(-34.2%)-2.4-0.3-3-2-10123-0.20.1-10123-7.2-6.6-8-6-4-202OGTT：从基础值到治疗第从基础值到治疗第5252周时的曲线下面积改变周时的曲线下面积改变吡格列酮吡格列酮 磺脲类磺脲类:p 0.001吡格列酮吡格列酮 磺脲类磺脲类:p 0.001葡萄糖葡萄糖(mmol*h/L)胰岛素胰岛素(

25、IU*h/mL)吡格列酮 磺脲类-5.0-0.4-6.0-5.0-4.0-3.0-2.0-1.00.00.330.405101520253035吡格列酮的临床疗效吡格列酮的临床疗效:n降低血糖降低血糖n改善高血压改善高血压n改善高血脂改善高血脂n改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗n预防心血管疾病预防心血管疾病n改善内皮功能障碍改善内皮功能障碍n治疗多囊卵巢综合症治疗多囊卵巢综合症n治疗肾脏血管并发症治疗肾脏血管并发症5.5.心血管疾病心血管疾病炎症与心血管危险炎症与心血管危险腹型肥胖腹型肥胖胰岛素抵抗与代谢综合征胰岛素抵抗与代谢综合征动脉粥样硬化危险性（动脉粥样硬化危险性（ARIC)胰岛素抵抗动脉硬

26、化研究胰岛素抵抗动脉硬化研究（IRAS)2型糖尿病型糖尿病健康和营养普查健康和营养普查(NHANES)对糖尿病人是危险的对糖尿病人是危险的 胰岛素抵抗动脉硬化研究胰岛素抵抗动脉硬化研究(IRAS)妇女健康研究妇女健康研究(WHS)心血管健康研究心血管健康研究(CHS)西苏格兰冠心病预防研究西苏格兰冠心病预防研究(WOSCOPS)相关的心血管危险动脉硬化症：一种炎症性疾病斑块破裂斑块破裂?sdLDLsdLDLox-LDL单核细胞单核细胞化学趋化化学趋化mf fO2泡沫细胞泡沫细胞分化脂纹脂纹复合性复合性(易受损的易受损的)斑块斑块血管腔血管腔动脉壁动脉壁内皮细胞内皮细胞炎症性炎症性细胞因子细胞因

27、子,IL-6,TNFa a ROS炎症指标炎症指标,CRP,sVCAMMMP-9-平滑肌细胞移行平滑肌细胞移行MCP-1 PPAR-r抑制动脉粥样硬化的机制抑制动脉粥样硬化的机制 降低炎症反应降低炎症反应 抑制单核细胞抑制单核细胞/巨嗜细胞的移行巨嗜细胞的移行 抑制单核细胞抑制单核细胞/巨嗜细胞的炎症作用巨嗜细胞的炎症作用 巨嗜细胞和巨嗜细胞和VSMCVSMC的的MMPMMP产生减少产生减少 VSMCVSMC生长和移行下降生长和移行下降 血管紧张素原减少血管紧张素原减少 内皮细胞功能改善内皮细胞功能改善非经典心血管疾病危险因素非经典心血管疾病危险因素胰岛素抵抗增加斑块破和血栓的风险胰岛素抵抗增

28、加斑块破和血栓的风险,从而导致心肌梗死从而导致心肌梗死斑块形成第VII因子第 VIII因子冠状动脉交感紧张PAI-1TPAPG12血小板聚集纤维蛋白原vWF因子血栓血栓斑块破裂斑块破裂C反应蛋白内皮素组织因子Kuller LH,et al.Am J Epidemiol 1996;144:537547.Ridker PM,et al.N Engl J Med 1997;336:973979.Liuzzo G,et al.N Engl J Med 1994;331:417424.Pradhan AD,et al.JAMA 2001;286:327334.Ridker PM,et al.N Engl

29、 J Med 2002;347:1557 1565.C C反应蛋白反应蛋白(CRP)(CRP)的重要性的重要性n是心血管疾病的危险因素是心血管疾病的危险因素n预测未来的心肌梗死预测未来的心肌梗死n预测不稳定性心绞痛的不良临床结局预测不稳定性心绞痛的不良临床结局n预测预测2 2型糖尿病进展的危险因素型糖尿病进展的危险因素nCRPCRP较较LDLLDL预测心血管疾病事件的危险的预测心血管疾病事件的危险的预测能力更强预测能力更强n炎症的标志炎症的标志P 0.001P 值为值为t检验五分相位检验五分相位t0.00.51.01.52.02.5CRP 或或 LDL五分相位五分相位12345LDL-CCRP

30、基线基线CRP/LDL-C水平水平第一次心血管事件的相对危险第一次心血管事件的相对危险 Ridker PM,et al.N Eng J Med 2002;347:15571565.C-C-反应蛋白对心血管风险的预测能力比反应蛋白对心血管风险的预测能力比LDL-CLDL-C强强吡格列酮能抑制吡格列酮能抑制C-C-反应蛋白反应蛋白试验试验3 3个月个月:30mg/:30mg/天天Satoh N et al.Diabetes Care 26:24932499,2003*P 0.05;*P 0.01.试验6个月:30mg/天Hiroyuki Takase;etal.Metabolism cinical

31、 and Experimental.2007;56:559-564Pio:吡格列酮吡格列酮Vog:伏格列波糖伏格列波糖吡格列酮显著抑制吡格列酮显著抑制CRPCRP与伏格列波糖比较与伏格列波糖比较*P 0.05 vs pioglitazonePio:吡格列酮吡格列酮Vog:伏格列波糖伏格列波糖Hiroyuki Takase;etal.Metabolism cinical and Experimental.2007;56:559-564脂联素脂联素 从脂肪细胞中释放出来，从脂肪细胞中释放出来，脂联素在代谢脂联素在代谢 综合征的肥胖患者、综合征的肥胖患者、2 2型糖尿病和冠心病型糖尿病和冠心病患者中

32、呈低水平。患者中呈低水平。脂联素迅速堆积在受损动脉的内皮下，脂联素迅速堆积在受损动脉的内皮下，似乎是起保护作用，也许是抑制血管炎症。似乎是起保护作用，也许是抑制血管炎症。吡格列酮在吡格列酮在2 2型糖尿病型糖尿病患者血患者血浆脂联素的作用浆脂联素的作用*P 0.0010102030405060*脂联素脂联素(g/mL)基线基线16 周周 吡格列酮吡格列酮Bajaj M.et al.Diabetes.2003:52(suppl 1):A139结缔组织增殖因子结缔组织增殖因子 结缔组织增殖因子通过刺激血管平结缔组织增殖因子通过刺激血管平滑肌细胞以及细胞外基质的生成，诱导滑肌细胞以及细胞外基质的生成

33、，诱导血管平滑肌细胞中血管平滑肌细胞中MP-2MP-2酶的表达以及细酶的表达以及细胞死亡，促使动脉硬化斑块失稳破裂，胞死亡，促使动脉硬化斑块失稳破裂，从而加速动脉粥样硬化。从而加速动脉粥样硬化。吡格列酮能抑制结缔组织增殖因子吡格列酮能抑制结缔组织增殖因子试验试验3 3个月个月:20mg/:20mg/天天*P 0.05 vs Regular chow#P 0.05 vs High-fat dietRryanA.Game,etal.Atherosclerosis.2007;192:85-91吡格列酮吡格列酮通过以下途径调节血管壁疾病通过以下途径调节血管壁疾病:降低降低 C-C-反应蛋白反应蛋白抑制

34、平滑肌细胞增殖抑制平滑肌细胞增殖抑制细胞迁移抑制细胞迁移减少血管炎症减少血管炎症抑制结缔组织增殖因子抑制结缔组织增殖因子mRNAmRNA表达表达吡格列酮的临床疗效吡格列酮的临床疗效:n降低血糖降低血糖n改善高血压改善高血压n改善高血脂改善高血脂n改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗n预防心血管疾病预防心血管疾病n改善内皮功能障碍改善内皮功能障碍n治疗多囊卵巢综合症治疗多囊卵巢综合症n治疗肾脏血管并发症治疗肾脏血管并发症.内皮功能障碍内皮功能障碍n内皮功能障碍表现内皮功能障碍表现内皮细胞：内皮细胞：G G摄取、利用摄取、利用，内皮分泌和，内皮分泌和舒缩功能紊乱。舒缩功能紊乱。n血管内皮细胞异常是动脉粥样

35、硬化的重要血管内皮细胞异常是动脉粥样硬化的重要启动因素。启动因素。2.0 4.0 6.08.010.0治疗前治疗前治疗后治疗后血血管管舒舒张张幅幅度度（%）*P0.01评价内皮功能的指标评价内皮功能的指标:内皮依赖性血管舒张幅度内皮依赖性血管舒张幅度(FMD)吡格列酮治疗吡格列酮治疗4月后，伴月后，伴IGT的的MS患者内皮功能明显升高患者内皮功能明显升高 n=22吡格列酮治疗的临床特性吡格列酮治疗的临床特性 TxTx：吡格列酮：吡格列酮 *P 0.05，*P 0.01，*P 0.001显著性显著性差异指标：差异指标：稳定状态血糖稳定状态血糖(SSPG)、内皮功能依赖性舒张、内皮功能依赖性舒张(

36、FMD)、糖化血红蛋白、糖化血红蛋白(Hb A1c)Masaaki Suzuki,etal.Diabetes Rearch and Clinical Practice.2007;76:12-17稳态血糖(SSPG)与内皮功能依赖性舒张(FMD)A:稳态血糖浓度稳态血糖浓度(胰岛素浓度的平均值胰岛素浓度的平均值)B:内皮功能依赖性舒张内皮功能依赖性舒张C:稳态血糖与内皮功能依赖性舒张的关系稳态血糖与内皮功能依赖性舒张的关系(反比例反比例)Takeshi Horio,etal.AJH.2005;18:1626-1630吡格列酮的临床疗效吡格列酮的临床疗效:n降低血糖降低血糖n改善高血压改善高血压n

37、改善高血脂改善高血脂n改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗n预防心血管疾病预防心血管疾病n改善内皮功能障碍改善内皮功能障碍n治疗多囊卵巢综合症治疗多囊卵巢综合症n治疗肾脏血管并发症治疗肾脏血管并发症.多囊卵巢综合症多囊卵巢综合症（）（）吡格列酮对吡格列酮对PCOS妇女中雄激素增多症和排卵功能障碍的疗效妇女中雄激素增多症和排卵功能障碍的疗效l随机、双盲、安慰剂对照试验随机、双盲、安慰剂对照试验l4040例例欧欧洲洲PCOSPCOS妇妇女女随随机机分分为为吡吡格格列列酮酮组组 (30(30 mg/mg/日日)或或安安慰慰剂剂组组，治治疗疗期期共共3 3个个月月主主要要结结果果l吡吡格格列列酮酮治治疗疗使使

38、胰胰岛岛素素敏敏感感性性显著增高显著增高l吡吡格格列列酮酮使使血血清清SHBGSHBG水水平平升升高高，从而使游离雄激素指数降低从而使游离雄激素指数降低l吡吡格格列列酮酮组组有有41.2%41.2%妇妇女女恢恢复复正正常常的的每每月月排排卵卵，而而安安慰慰剂剂组组则则 仅仅 有有 5.6%5.6%恢恢 复复 排排 卵卵（P P0.020.02）Brettenthaler N,et al.J Clin Endocrinol Metab 2004;89:3835-400.80.60.40.200.320.400.47*0.62#P=0.0001*P=0.02Placebo150 mg300 mg6

39、00 mgMean Rate of Ovulationn=73n=78n=77n=78对对PCOS妇女排卵率的效应妇女排卵率的效应多中心随机安慰剂对照试验多中心随机安慰剂对照试验Azziz R,et al.J Clin Endocrinol Metab 2001;86:1626-1632吡格列酮的临床疗效吡格列酮的临床疗效:n降低血糖降低血糖n改善高血压改善高血压n改善高血脂改善高血脂n改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗n预防心血管疾病预防心血管疾病n改善内皮功能障碍改善内皮功能障碍n治疗多囊卵巢综合症治疗多囊卵巢综合症n治疗肾脏血管并发症治疗肾脏血管并发症8.8.肾脏血管并发症肾脏血管并发症 高蛋

40、白饮食会引起硝基酪氨酸的累高蛋白饮食会引起硝基酪氨酸的累积，导致主动脉内积，导致主动脉内NADPHNADPH氧化酶的氧化酶的mRNAmRNA表表达，诱导动脉内一氧化氮合酶增强，呈达，诱导动脉内一氧化氮合酶增强，呈现出肾病以及内皮功能障碍。现出肾病以及内皮功能障碍。吡格列酮可以减少硝基酪氨酸，从吡格列酮可以减少硝基酪氨酸，从而改善肾病损伤，减少肾血管并发症。而改善肾病损伤，减少肾血管并发症。吡格列酮可使尿蛋白分泌减少吡格列酮可使尿蛋白分泌减少LSP：瘦型低蛋白饮食：瘦型低蛋白饮食OSP：肥胖型低蛋白饮食：肥胖型低蛋白饮食OHP：肥胖高蛋白饮食：肥胖高蛋白饮食a P 0.05 vs OHP.b P

41、 0.05 vs OSPMinoru Satoh,etal.Biochemical and Biophysical Research.2007;15:1-6改善肾小球硬化及间质损害改善肾小球硬化及间质损害A：OHP组肾小球蔟状粘连及硬化组肾小球蔟状粘连及硬化 B：吡格列酮可以防止肾小球硬化的发展：吡格列酮可以防止肾小球硬化的发展C：OHP组中度严重管道损害及间质纤维化组中度严重管道损害及间质纤维化 D：吡格列酮可以改善管道损害及间质纤维化：吡格列酮可以改善管道损害及间质纤维化Minoru Satoh,etal.Biochemical and Biophysical Research.2007;

42、15:1-6肾小球硬化及间质纤维化指数肾小球硬化及间质纤维化指数E：GS（肾小球硬化）（肾小球硬化）F：IF（间质纤维化）（间质纤维化）LSP：瘦型低蛋白饮食：瘦型低蛋白饮食OSP：肥胖型低蛋白饮食：肥胖型低蛋白饮食OHP：肥胖高蛋白饮食：肥胖高蛋白饮食Minoru Satoh,etal.Biochemical and Biophysical Research.2007;15:1-6肾脏微血管损伤肾脏微血管损伤A：正常肾脏微血管无动脉气泡生成：正常肾脏微血管无动脉气泡生成B：肾脏微血管损伤：入球小动脉平滑肌细胞细胞质扩充：肾脏微血管损伤：入球小动脉平滑肌细胞细胞质扩充Mauricio Galv

43、ao Pereira,etal.International Immunopharmacology.2006;6:1943-1951吡格列酮显著改善肾脏小动脉病吡格列酮显著改善肾脏小动脉病*P 0.05 vs vehicle#P 0.05 vs CsAMauricio Galvao Pereira,etal.International Immunopharmacology.2006;6:1943-1951小小动动脉脉病病发发病病率率（）（）vehiclessio*#*吡格列酮吡格列酮:糖尿病治疗的一线药物糖尿病治疗的一线药物大量临床试验已证明吡格列酮大量临床试验已证明吡格列酮:干预干预2型糖尿病的基本病因型糖尿病的基本病因:减轻胰岛素抵抗减轻胰岛素抵抗 改善改善细胞功能细胞功能 提供持久的血糖控制提供持久的血糖控制 提供良好的血脂控制提供良好的血脂控制 提供有效的血压控制提供有效的血压控制明显减少大血管事件的发生明显减少大血管事件的发生治疗多囊卵巢综合症治疗多囊卵巢综合症改善内皮功能改善内皮功能改善肾功能改善肾功能Thank You!