米非司酮治疗子宫内膜异位症的原理 米非司酮治疗子宫内膜异位症的新研究.docx

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1、米非司酮治疗子宫内膜异位症的原理 米非司酮治疗子宫内膜异位症的新研究 R711.71A1672-6383-（2010）12-0038-02 子宫内膜异位Endometriosis EM是生育期妇女最常见的难治性妇科疾病之一，发病率在10%15%左右，并呈现逐年上升的趋势。主要表现为痛经、慢性盆腔痛、性交痛及不孕，严峻影响着中青年妇女的身体健康和生活质量。自1860年发觉首例EM患者以来，国内外学者均做了大量的探讨和报道。传统的保守治疗方案采纳内美通、达那唑等睾酮类衍生物及达菲林、戈舍瑞林促性腺激素释放激素激烈剂GnRH-等方法，其疗效得到了确定。但临床长期应用后发觉有较明显的低雌激素症状，且对

2、肝功能、脂代谢有较大影响。有学者主见促性腺激素释放激素激烈剂反向添加疗法，此方法能明显减轻低雌激素症状，削减骨丢失，但存在价格昂贵的缺点。于是寻求新的EM治疗药物成了近几年妇产科工作者探讨的热点。米非司酮是一种作用在受体水平的抗孕酮和抗糖皮质的类固醇，通过与受体结合达到阻断孕酮作用的目的。自1989年被证明其具有牢靠的抗早孕的作用后，Baulieu提出米非司酮可使孕激素依靠的肿瘤萎缩1。依据此原理，近年来将其适用于子宫内膜异位症的治疗取得较为确定的临床疗效。但因目前国内外对米非司酮的适应症、禁忌症、治疗剂量及治疗时间尚没有统一的标准及规范，故该药在临床上仍处于试用阶段。现将部分报道综述如下：

3、1米非司酮及其治疗子宫内膜异位症的机理简介 米非司酮（mifepristone RU-486）是法国Roussel-Uclaf公司在1981年研制胜利的一种人工合成19-去甲基睾酮的衍生物，具有抗孕激素、抗糖皮质激素、抑制子宫内膜增殖等作用，最初用于终止早孕、中期妊娠引产、宫外孕治疗及紧急避孕等2，其具有汲取快，服药后1小时达高峰，半衰期长达2530个小时，无蓄积作用，稳态血药浓度高，具有低代谢清除率、低分布容量、口服剂量超过100mg药物血清浓度却相像的药物动力学特点。随着米非司酮在临床上的扩大应用，近年来对其作用机制的探讨也越来越多，总结出来主要有以下3种机制： 1.1 米非司酮对雌、孕激

4、素及其受体的影响：米非司酮在受体水平拮抗孕酮，能和子宫内膜上的孕酮受体紧密结合其亲和力是孕酮的5倍并能下调雌、孕激素受体而本身却无孕酮的作用，使子宫内膜失去向分泌期转化的实力而使其调亡。廖秀将米非司酮10mg每日一次用于内异症术后3个月，结果发觉血清水平均保持在卵泡早期水平3。米非司酮对雌激素的影响并不干脆竞争雌激素受体而是通过阻断黄体生成素LH峰值而抑制雌二醇正反馈效应，使血清雌二醇水平下降，从而降低其对子宫内膜的增生效应，称之为“非竞争性抗雌激素作用”。米非司酮还可以下调下丘脑、垂体组织上的孕激素受体以影响下丘脑-垂体-卵巢轴2，干脆或间接的影响FSHLH值抑制卵泡发育。总之，米非司酮通过

5、对E2PFSHLH抑制作用达到抑制排卵诱发闭经的目的，从而改善内膜异位症状。王丽英4通过小剂量米非司酮治疗6个月后，测血清E2PFSHLH水平较用药前下降，其中E2和P水平有较大幅度的下降，部分证明了米非司酮通过影响激素水平治疗内异症的理论。但亦有探讨表明5每天一次口服米非司酮6.25mg从月经周期第14天起先连服4天共6个月可以几乎不影响月经周期，但痛经改善方面与闭经组无明显差异。此探讨结果提示米非司酮可以在不影响月经、排卵及受孕机会的状况下起治疗作用，弥补了其他治疗方法抑制卵泡发育及排卵，必致闭经的弊端。 1.2 对子宫内膜的干脆影响：异位的子宫内膜必需有独立的血供才能有周期的生长及脱落，

6、天经地义VEGF（血管内皮生长因子）在内异症的形成过程中起特别重要的作用。有探讨表明内异症患者在位内膜中VEGF较非内异症者高，差异显著有统计学意义。王丽英探讨发觉，内异症患者服用米非司酮3个月后，在位及异位内膜组织中VRGF表达均明显减弱，MVD计数降低，血管面积明显削减4。亦有多项探讨表明米非司酮能降低在位及异位内膜的基质金属蛋白-9（MMP-9）上升组织金属蛋白酶-1（TMP-1）的表达，通过下调MMP-9/TMP-1的比值加速异位内膜的凋亡、限制内膜组织的侵袭及种植6。异位内膜与在位内膜所不同的是，它能够通过芳香化酶P450的作用独立产生雌激素以支持异位内膜的周期性生长及脱落，潘丽等探

7、讨表明米非司酮可以通过下调芳香化酶P450的异样表达，削减异位内膜局部雌激素的产生，使异位内膜萎缩7。通过以上途径干脆切断异位内膜的养分来源并加速其凋亡，成为米非司酮治疗子宫内膜异位症的机制之一。 1.3 米非司酮对腹腔环境的影响：炎症反应对子宫内膜在腹腔的粘附、侵袭和种植起特别重要的作用，大量探讨表明子宫内膜异位症患者腹腔液中IL-4、6、8（白介素）等明显高于正常人，其中IL-8是一种化学趋化性物质，能通过内分泌起作用，与VEGF协同促使新生血管的形成。不仅在内异症的形成中发挥作用还促使病灶部位的纤维化、粘连 ，是造成内异症患者各种症状的主要缘由。米非司酮能降低其含量，改善宫腔环境减轻腹痛

8、、性交痛、月经增多等症状并阻挡内异症的再形成。而Sidell等认为，米非司酮具有部分抗氧化作用，可以抑制细胞核转录因子Nfkappa-B对某些炎症基因如MCP-1，GM-CSF，CSF-1及其他的黏附因子表达的影响，调控异位内膜病灶的异样免疫环境8。 2不同剂量、方法的的应用及疗效 随着米非司酮在临床应用的渐渐增多，越来越多的探讨发觉大剂量米非司酮可致不同程度的副反应，而小剂量可以较轻不良反应却达到相同的治疗效果。于是近年来学者们将方向转向小剂量在临床应用的探讨。将近两年的治疗方案总结出来主要有以下几种：于月经第5天起先，米非司酮片25mg1/2，连用10后改为25mg1/4，连用3个月后改为

9、25mg1/6长期服用不间断，取得满足治疗效果且对肝肾功能无损害，不影响其次性征及性功能，无雌激素样影响及骨丢失9。术后2天在基础治疗的条件下口服米非司酮片5mg1次/d，疗程6个月用于异症患者术后预防复发。治疗组比比照组复发率明显降低，差异具有显著性10。于月经来潮后5天内口服10mg/d，以后每日不间断连用3个月，异症患者月经间期和非间期盆腔难受评分明显削减，子宫活动度改善，后凹陷结节和卵巢巧克力囊肿减小11。腹腔镜术后第三天口服12.5mg，1次/d连服36个月。复发率明显减小12。于月经第3天口服米非司酮25，次连续个月，继以连续个月，再以同剂量隔日次，连续个月，后以维持量每天连续个月

10、，共计个月13，米非司酮治疗子宫内膜异位症限制症状率100%，副作用稍微。自月经第天口服.，次连续个月14。月经周期第天起先每日次.连续天，共个月经周期，总有效率83.33%，且一般不干扰月经周期并可削减月经量15。 米非司酮治疗子宫内膜异位症的优越性 米非司酮是近年来探讨较多、颇有前景的治疗性药物，具有副作用小、平安性高、对激素影响可逆、复原排卵功能快甚至不影响月经的特点。不少学者做了大量的与以往所用药物的比较探讨，米非司酮的优越性得到了确定。 米非司酮抗雌激素作用干脆作用于子宫内膜而体内保存有肯定的雌激素，从而减轻了低雌激素症状所致的潮热、盗汗等不良反应的发生。孙志红分别用孕三烯酮2.5m

11、g，2次周共个月和米非司酮12.5mg，1次/d用于术后预防复发对比，随访12年结果发觉，两组控复发率相同而米非司酮组较孕三烯酮组不良反应明显削减16。邢挺阔用达那唑200mg次/d，米非司酮12.5mg1次/d视察取得与孙志红相同的结果17。Murphy等报道长期服用米非司酮50mg/d个月后子宫内膜无病理性变更。王丽英用小剂量治疗个月总有效率为81.33%，用药后不同程度的激素水平的下降及闭经均在停药后3050天完全复原4。齐卫用米非司酮10mg/d联合中药治疗子宫内膜异位症取得满足疗效，仅有个别患者出现稍微的潮热、恶心、乏力等症状，接着用药自行消逝，复查肝肾功能无异样18。徐桂芝用8.3

12、mg/d连续个月可在停药后45周复原正常月经周期14。汪静等用米非司酮10mg/d治疗个月，全部患者中出现潮热26%、稍微体重增加13%、无痤疮、多毛与乳房缩小。其低雌高雄症状均低于达那唑组，尿Udpd/cr值、血BGP、AKP水平与用药前差异无显著性，不导致骨丢失19。付长华5赵卫梅15等于月经第天用米非司酮6.25mg连服天共个月经周期均收到较好的治疗作用，且几乎对月经无干扰。而且笔者认为，评价一种药物的优劣不仅要看它的近期效果也要看它对患者的远期影响，而卵巢储备功能最能体现这种影响。周夏伶11，用米非司酮10mg/d连续个月结果提示对异症患者的卵巢储备功能无明显影响，其中前者到停药67个

13、月时60例患者中有例妊娠，其中例为不孕的子宫内膜异位症患者。高度提示了本药还可能提高妊娠率。然而Eisinger等报道，服用米非司酮5mg或10mg个月13.9%发生子宫内膜单纯性增生过长20。亦有口服米非司酮25mg/d个月后改为隔日一次至十个月和口服25mg/d个月致子宫内膜增殖症的报道21。故米非司酮准确的优越性、副作用及合适的剂量尚须要进一步的探讨探讨。 副作用、适应症、禁忌症 米非司酮适用于缓解及治疗轻度异症症状及重症手术后预防复发。因其抗孕酮，竞争孕激素受体及抗糖皮质激素作用，会有不同程度的不良反应，主要表现为阴道出血、子宫内膜增殖，也有口服25mg出现瘙痒、皮肤潮红等过敏反应者2

14、2。偶可见头痛、恶心、乳房胀痛、低热等症状，多无需处理。其禁忌症目前报道较少，王丽英认为严峻的心血管、呼吸、消化、内分泌疾病、肾上腺皮质功能不全、青光眼、哮喘、过敏体质、妊娠剧吐、烟酒嗜好者及随访困难者应谨慎应用4。 综上所述米非司酮是现阶段探讨较多的治疗子宫内膜异位症的药物，在众多学者的不断探究中对其治疗机制了解渐渐增多，治疗方案渐渐优化并在不影响疗效的状况下小剂量化，削减了不良反应的发生率，有望于在临床上普遍推广。 参考文献 1Baulieu EE.Contragestion and other clinical applications of Ru 486，an antiprogeste

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18、疗子宫内膜异位症患者的临床分析.中国医疗前沿，2009，4（6）：31 15赵卫梅.李辉.黄体初期短程应用米非司酮治疗子宫内膜异位症疗效分析.临床和试验医学杂志， 2008，19：124 16孙志红.子宫内膜异位症术后应用孕三烯酮和米非司酮的疗效视察.中国现代医生，2009，47（21）：19-120 17邢挺阔.米非司酮、达那唑治疗复发性子宫内膜异位症的疗效比较.四川医学，2009，30（8）：1274-1275 18齐卫.米非司酮联合中药治疗子宫内膜异位症.中国中医药现代远程教化，2009，7（5）：113-114 19江静，卢静.手术后口服小剂量米非司酮治疗子宫内膜异位症的近期疗效和副作用的初步视察 .中华妇产科杂志，2001，36（12）：717-720 20Eisinger SH，Bonfigliot，Fiscellak，etal.Twelve month safety and efficacy of low does mifepristone for uterine myomasjMin Invasive Gynecol，2005，12：227-233 21杨小福，王建敏，等.长期口服米非司酮致子宫内膜增值症二例报告及分析.中国妇产科杂志，2004，39：193-194 22秦玉霞.口服米非司酮发生过敏1例.中国全科医学，2002，5：112