1亿粒年阿莫西林硬胶囊车间工艺设计1077.docx

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1、1亿粒/年阿莫莫西林硬硬胶囊车车间工艺艺设计摘 要要阿莫西林林胶囊为为新型半半合成青青霉素类类药，具具有吸收收快、血药浓浓度高、杀菌力力强、毒性极极低、副作用用小以及及广泛的的抗菌谱谱，对多多种细菌菌的杀菌菌作用迅迅速而强强等特点点。硬胶囊囊剂系将将一定量量的药物物加辅料料制成均均匀的粉粉末或颗颗粒，充充填与空空胶囊中中，或将将药物粉粉末直接接填充与与空胶囊囊中制成成，是目目前除片片剂之外外应用最最为广泛泛的一种种固体剂剂型。装装入胶壳壳的药物物可分为为粉末、颗颗粒、微微丸、片片剂及胶胶囊，甚甚至液体体或半固固体糊状状物。硬硬胶囊的的生物利利用度高高，能够够达到速速释、缓缓释或控控制释药药等多

2、种种目的。此外，胶囊生产工艺过程相对简单，且能够弥补其他固体剂型的不足。由于胶壳具有掩味作用，因此能够有效地隔离药物的不良气味。本设计为为1亿粒粒/年阿阿莫西林林硬胶囊囊车间生生产工艺艺的设计计。在GGMP的的相关规规定指导导下，根根据生产产需要，进进行物料料衡算，完完成工艺艺流程设设计，厂厂房车间间的设计计，设备备平面布布置的设设计，总总平面布布置设计计，洁净净级别设设计，人人物流走走向设计计。关键词：阿莫西西林 硬胶囊囊剂 车间设设计 100 milllioon/yeaar hhardd caapsuuless ammoxiicilllinnProccesss Deesiggn WWork

3、kshoopAbsttracctAmoxxiciilliin iis aa neew ssemii-syynthhetiic ppeniicilllinn drrugss, wwithh thhe aabsoorpttionn off faast, hiigh plaasmaa coonceentrratiion, baacteericcidaal aabillityy, llow toxxiciity, siide efffectts aand widde aantiibaccterriall sppecttrumm, bbactteriiciddal acttionn off baacte

4、eriaa onn a varrietty oof qquicck aand strrongg feeatuuress. DDepaartmmentt off haard cappsulles willl bbe aa ceertaain amoountt off drrug pluus pperccipiientts iintoo a hommogeeneoous powwderr orr grranuuless, ffillled witth eemptty ccapssulees, or dirrecttly to thee drrug powwderr innto cappsulles

5、 fillledd wiith airr, iis tthe mosst wwideely useed tthann taableets outtsidde aa kiindss off soolidd doosagge fformms. Druugs intto tthe plaastiic sshelll ccan be divvideed iintoo poowdeer, graanulles, peelleets, taableets andd caapsuuless, lliquuid or semmi-ssoliid oor ppastte. Harrd ccapssulee bi

6、ioavvaillabiilitty, cann acchieeve rappid relleasse, susstaiinedd reeleaase or conntroolleed rreleeasee, aand othher purrposses. Inn adddittionn, ccapssulee prroduuctiion proocesss iis rrelaativvelyy siimplle, andd caan mmakee upp foor llackk off ottherr soolidd doosagge fformms. Thee pllasttic shee

7、ll witth aa taastee maaskiing efffectt, sso tthe druug ccan efffecttiveely isoolatte tthe badd smmelll.The dessignn foor tthe 1000 miilliion / yyearr haard cappsulles amooxiccilllin worrkshhop prooducctioon pproccesss deesiggn. Thee reelevvantt prroviisioons of thee GMMP gguiddancce, bassed on prood

8、ucctioon nneedds, thee maaterriall baalannce, coomplletee thhe pproccesss deesiggn, plaant deesiggn, equuipmmentt laayouut ddesiign, geenerral layyoutt deesiggn, cleean-levvel dessignn, llogiistiics to humman dessignnsKeywwordds:aamoxxiciilliin hhardd caapsuuless Woorksshopp Deesiggn目录第一章文文献综述述11.1生

9、生产产品品的基本本情况111.1.1阿莫莫西林胶胶囊的概概述11.1.2阿莫莫西林的的剂型331.2生生产剂型型的基本本情况661.2.1胶囊囊及硬胶胶囊剂的的概况661.2.2硬胶胶囊剂的的特点661.2.3适合合制成胶胶囊剂的的药物771.2.4硬胶胶囊剂的的国内外外发展现现状71.2.5硬胶胶囊剂的的制备881.2.6空胶胶囊的规规格和质质量要求求。91.2.7硬胶胶囊剂的的填充1101.3硬硬胶囊剂剂的GMMP车间间建设1111.3.1制剂剂GMPP车间的的基本要要求1111.3.1.11空气净净化1111.3.1.22人员净净化处理理121.3.1.33物料净净化处理理121.3.1

10、.44设备的的清洗1121.3.2工艺艺设计1131.3.3车间间布局1131.3.4制剂剂GMPP对设备备的要求求及管理理141.4硬硬胶囊剂剂的质量量评定与与包装1151.4.1质量量评定1151.4.2包装装与贮存存15第二章设设计说明明书1662.1 设计内内容1662.2 设计原原则及依依据1662.3生生产车间间布局1162.3.1厂址址的选择择162.3.2厂区区布局1162.3.3厂房房设计1162.3.4 车车间设备备172.4生生产控制制分析1172.5车车间布置置172.5.1车间间布置的的原则1172.5.2车间间布置及及人流、物物流概述述172.6生生产方案案及规模模

11、介绍1182.6.1 阿阿莫西林林胶囊1182.6.2生产产能力1182.6.3 生生产方法法及工艺艺流程1182.6.3.11工艺流流程图1192.6.3.22工艺设设计要点点202.6.4生产产制度2212.6.5物料料计算2222.6.5.11计算基基准2222.6.5.22物料衡衡算（日日工作量量）2332.6.6主要要工艺设设备选用用说明2242.6.6.11选用原原则2442.6.6.22设备选选用2442.7非非工艺过过程设计计312.7.1空气气净化设设计3112.7.2土建建设计3322.7.3环境境保护3333、结论论34致谢355参考文献献3642第一章文文献综述述1.1

12、生生产产品品的基本本情况1.1.1阿莫莫西林胶胶囊的概概述通用名称称：阿莫莫西林胶胶囊英文名称称：Ammoxiicilllinn Caapsuuless汉语拼音音：Ammoxiilinn Jiiaonnangg成份: 本品的的主要成成份为阿阿莫西林林。化学名称称：(22S,55R,66R)-3,33-二甲甲基-66-(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟羟基苯基基)乙酰酰氨基-7-氧代-4-硫硫杂-11-氮杂杂双环3.22.0庚烷-2-甲甲酸三水水合物结构式：分子式：C16H19N3O5S3H2O分子量：4199.466性状：本本品为胶胶囊剂。适应症：阿莫西西林适用用于敏感感菌（不不产内酰胺胺

13、酶菌株株）所致致的下列列感染：溶血链链球菌、肺肺炎链球球菌、葡葡萄球菌菌或流感感嗜血杆杆菌所致致中耳炎炎、鼻窦窦炎、咽咽炎、扁扁桃体炎炎等上呼呼吸道感感染。大肠埃埃希菌、奇奇异变形形杆菌或或粪肠球球菌所致致的泌尿尿生殖道道感染。 溶血链链球菌、葡葡萄球菌菌或大肠肠埃希菌菌所致的的皮肤软软组织感感染。溶血链链球菌、肺肺炎链球球菌、葡葡萄球菌菌或流感感嗜血杆杆菌所致致急性支支气管炎炎、肺炎炎等下呼呼吸道感感染。急性单单纯性淋淋病。本品尚尚可用于于治疗伤伤寒、伤伤寒带菌菌者及钩钩端螺旋旋体病；阿莫西西林亦可可与克拉拉霉素、兰兰索拉唑唑三联用用药根除除胃、十十二指肠肠幽门螺螺杆菌，降降低消化化道溃疡疡

14、复发率率。药理毒理理：阿莫莫西林为为青霉素素类抗生生素，对对肺炎链链球菌、溶溶血性链链球菌等等链球菌菌属、不不产青霉霉素酶葡葡萄球菌菌、粪肠肠球菌等等需氧革革兰阳性性球菌，大大肠埃希希菌、奇奇异变形形杆菌、沙沙门菌属属、流感感嗜血杆杆菌、淋淋病奈瑟瑟菌等需需氧革兰兰阴性菌菌的不产产内酰胺胺酶菌株株及幽门门螺杆菌菌具有良良好的抗抗菌活性性。阿莫莫西林通通过抑制制细菌细细胞壁合合成而发发挥杀菌菌作用，可可使细菌菌迅速成成为球状状体而溶溶解、破破裂。药代动力力学：口口服本品品后吸收收迅速，约约75%900%可自自胃肠道道吸收,食物对对药物吸吸收的影影响不显显著。口口服0.25 g和00.5gg后血药

15、药峰浓度度(Cmmax)分别为为3.555.0mgg/L和和5.557.5mgg/L,达峰时时间为112小小时。本本品在多多数组织织和体液液中分布布良好。肺肺炎或慢慢性支气气管炎急急性发作作患者口口服本品品0.55g后223小小时和66 小时时痰中的的平均药药物浓度度分别为为0.552mgg/L和和0.553mgg/L，而而同期血血药浓度度为111mg/L和33.5mmg/LL。慢性性中耳炎炎儿童患患者口服服本品11g后112小小时，中中耳液中中药物浓浓度为66.2mmg/LL。结核核性脑膜膜炎患者者口服本本品1gg后2小小时脑脊脊液中的的浓度为为 0.111.5mmg/LL，相当当于同期期血

16、药浓浓度的00.9%211.1%。本品品可通过过胎盘，在在脐带血血中浓度度为母体体血药浓浓度的11/41/33，在乳乳汁、汗汗液和泪泪液中也也含微量量。阿莫莫西林的的蛋白结结合率为为 177%220%。本本品血消消除半衰衰退期(t1/2?)为11.33小时，服服药后约约24%333%的给给药量在在肝内代代谢，66小时内内45%688%给药药量以原原型药自自尿中排排出，尚尚有部分分药物经经胆道排排泄。严严重肾功功能不全全患者血血清半衰衰期可延延长至77小时。血血液透析析可清除除本品，腹腹膜透析析则无清清除本品品的作用用。用法用量量：口服服。成人一一次0.5g，每每688小时11次，一一日剂量量不

17、超过过4g。小儿一一日剂量量按体重重2040mmg/KKg，每每8小时时1次； 3个月月以下婴婴儿一日日剂量按按体重330mgg/Kgg，每112小时时1次。肾功能能严重损损害患者者需调整整给药剂剂量，其其中内生生肌酐清清除率为为1030mml/分分钟的患患者每112小时时0.22500.5gg；内生生肌酐清清除率小小于100ml/分钟的的患者每每24小小时0.250.55g。不良反应应：恶心、呕呕吐、腹腹泻及假假膜性肠肠炎等胃胃肠道反反应。皮疹、药药物热和和哮喘等等过敏反反应。贫血、血血小板减减少、嗜嗜酸性粒粒细胞增增多等。血清氨氨基转移移酶可轻轻度增高高。 由念珠珠菌或耐耐药菌引引起的二二

18、重感染染。偶见兴兴奋、焦焦虑、失失眠、头头晕以及及行为异异常等中中枢神经经系统症症状。禁忌症：青霉素素过敏及及青霉素素皮肤试试验阳性性患者禁禁用。注意事项项：1青霉霉素类口口服药物物偶可引引起过敏敏性休克克，尤多多见于有有青霉素素或头孢孢菌素过过敏史的的患者。用用药前必必须详细细询问药药物过敏敏史并作作青霉素素皮肤试试验。如如发生过过敏性休休克，应应就地抢抢救，予予以保持持气道畅畅通、吸吸氧及应应用肾上上腺素、糖糖皮质激激素等治治疗措施施。 2传染染性单核核细胞增增多症患患者应用用本品易易发生皮皮疹，应应避免使使用。3疗程程较长患患者应检检查肝、肾肾功能和和血常规规。 4阿莫莫西林可可导致采采

19、用Beeneddit或或Fehhlinng试剂剂的尿糖糖试验出出现假阳阳性。5下列列情况应应慎用： (11)有哮哮喘、枯枯草热等等过敏性性疾病史史者。 (2)老年人人和肾功功能严重重损害时时可能须须调整剂剂量。孕妇及哺哺乳期妇妇女用药药：动物物生殖试试验显示示，100倍于人人类剂量量的阿莫莫西林未未损害大大鼠和小小鼠的生生育力和和胎儿。但但在人类类尚缺乏乏足够的的对照研研究，鉴鉴于动物物生殖试试验不能能完全预预测人体体反应，孕孕妇应仅仅在确有有必要时时应用本本品。由由于乳汁汁中可分分泌少量量阿莫西西林，乳乳母服用用后可能能导致婴婴儿过敏敏。儿童用药药：1.丙磺舒舒竞争性性地减少少本品的的肾小管

20、管分泌，两两者同时时应用可可引起阿阿莫西林林血浓度度升高、半半衰期延延长。 2氯氯霉素、大大环内酯酯类、磺磺胺类和和四环素素类药物物在体外外干扰阿阿莫西林林的抗菌菌作用，但但其临床床意义不不明。动动物用药药：但本品品用于数数种幼龄龄动物时时，可致致关节病病变。药物相互互作用：丙磺舒舒竞争性性地减少少本品的的肾小管管分泌，两两者同时时应用可可引起阿阿莫西林林血浓度度升高、半半衰期延延长。氯霉素素，大环环内酯类类，磺胺胺类和四四环素类类药物在在体外干干扰阿莫莫西林的的抗菌作作用，但但其临床床意义不不明。药物过量量：在一一项511名儿童童患者参参与的前前瞻性研研究中，阿阿莫西林林给药剂剂量不超超过2

21、550mgg/Kgg时不引引起显著著临床症症状。有有报道少少数患者者因阿莫莫西林过过量引起起肾功能能不全、少少尿、但但肾功能能在停药药后可逆逆。贮藏：遮遮光，密密封保存存。规格：00.255g/粒包 装：铝塑包包装，10粒/板子2板/盒；铝铝塑包装装，10粒/板子5板/盒；有 效 期：336个月月执行标准准：中国国药典220100版。1.1.2阿莫莫西林的的剂型阿莫西林林，又名名安莫西西林或安安默西林林，是一一种最常常用的青青霉素类类广谱-内酰酰胺类抗抗生素，为为一种白白色粉末末，半衰衰期约为为61.3分钟钟。在酸酸性条件件下稳定定，胃肠肠道吸收收率达990%。阿莫莫西林杀杀菌作用用强，穿穿透

22、细胞胞壁的能能力也强强。是目目前应用用较为广广泛的口口服青霉霉素之一一，目前前该药除除常见剂剂型胶囊囊剂之外外已研制制出多种种不同剂剂型，如如：颗粒粒剂、分分散片、注注射剂、干干混悬剂剂等等。因因剂型及及给药途途径不同同,可使使药效存存在差异异,现有有的几种种其他剂剂型的特特点：阿莫西西林分散散片英文名：Amooxiccilllin Dispperssiblle TTablletss汉语拼音音：Ammoxiilinn Feensaan PPiann药品名称称：阿莫莫西林 剂型：片片剂类别：青青霉素类类性状：白白色或类类白色片片。产品功效效：适用用于敏感感菌（不不产内内酰胺酶酶菌株）所所致的下下

23、列感染染：溶血链链球菌、肺肺炎链球球菌、葡葡萄球菌菌或流感感嗜血杆杆菌所致致中耳炎炎、鼻窦窦炎、咽咽炎、扁扁桃体炎炎等上呼呼吸道感感染。 大肠埃埃希菌、奇奇异变形形杆菌或或粪肠球球菌所致致的泌尿尿生殖道道感染。用法用量量：本品既既可直接接用水吞吞服，也也可放入入牛奶或或果汁中中，搅拌拌至混悬悬状态后后服用。口口服：成人一一次0.511g，一一日34次；小儿每每日按体体重5001000mgg/kgg，分33 44次服用用。治疗无无并发症症的急性性尿路感感染可予予以单次次口服33g即可可，也可可于100122小时后后再增加加一次33g剂量量。单次次3g剂剂量也可可用以预预防感染染性心内内膜炎或或治

24、疗淋淋病，前前者于口口腔内手手术(如如拔牙)前1小小时给予予，后者者常加用用丙磺舒舒1g。规格：滴眼剂：24mg/8ml不良反应应：少数患患者可出出现恶心心、呕吐吐、食欲欲减退、腹腹泻等消消化道反反应，一一般不影影响治疗疗。偶可可出现皮皮疹、斑斑疹、紫紫癜等，应应立即停停药。注意事项项：用药前前必须进进行青霉霉素钠皮皮内敏感感试验，阳阳性反应应者禁用用。伴有单单核细胞胞增多和和淋巴细细胞增多多的患者者，出现现皮疹的的机会多多一些。与青霉霉素类和和头孢菌菌素类之之间存在在交叉过过敏性和和交叉耐耐药性。类似其其它广谱谱抗生素素，有可可能发生生由白念念珠菌等等非敏感感微生物物引起的的二重感感染，尤尤

25、其是慢慢性病患患者和自自身免疫疫功能失失调者。贮 藏：遮光，密密闭保存存阿莫西西林颗粒粒剂英文名：Amooxiccilllin Graanulles汉语拼音音：Ammoxiilinn Keelijji 性状：本本品为白白色至金金色颗粒粒和粉末末，气芳芳香，味味甜。鉴别：1: 在含含量测定定项下记记录的色色谱图中中，供试试品溶液液主峰的的保留时时间应与与对照品品溶液主主峰的保保留时间间一致。2:（1）取取薄层鉴鉴别项下下供试品品溶液11ml，加加盐酸羟羟胺溶液液1mll，再加加酸性硫硫酸铁胺胺试液11滴，即即显深红红色。 （22）取薄薄层鉴别别项下供供试品溶溶液1mml，加加三氯化化铁试液液3滴

26、，即即显深橘橘红色。 （33）取本本品适量量（约相相当于阿阿莫西林林0.1125gg），用用4.66%碳酸酸氢钠溶溶液溶解解并稀释释制成每每1mll中约含含阿莫西西林100mg的的溶液，滤滤过，作作为供试试品溶液液；取阿阿莫西林林对照品品和头孢孢唑啉对对照品适适量，用用4.66%碳酸酸氢钠溶溶液溶解解并稀释释制成每每1mll中约含含阿莫西西林100mg和和头孢唑唑啉5mmg的溶溶液作为为系统溶溶液；取取阿莫西西林对照照品适量量，用44.6%碳酸氢氢钠溶液液溶解并并稀释制制成每11ml中中约含阿阿莫西林林10mmg的溶溶液，作作为对照照品溶液液。照薄薄层色谱谱法（中中国药典典20110版附附录

27、B）试试验，吸吸取上述述3种溶溶液各22l，分分别点于于同一块块硅胶GGF2554薄层层板上，以以乙酸乙乙酯-丙丙酮-冰冰醋酸-水（55：2：2：11）为展展开剂，展展开，晾晾干，置置于紫外外灯2554nmm下检视视。系统统溶液应应显示两两个清晰晰分离的的斑点，供供试品溶溶液所显显主斑点点的颜色色和位置置应与对对照品溶溶液主斑斑点的颜颜色和位位置相同同。 1 2两项，可可任选做做一项。检查：酸度:取本品品，加水水制成每每1mll中含225mgg的混悬悬液，依依法测定定（中国国药典220100版附录录 HH），ppH值应应为4.077.0。 干燥失失重取本本品，照照颗粒剂剂项下规规定方法法（中国

28、国药典220100版附录录N）测测定，减减失重量量不得过过5.00%。 其他应应符合颗颗粒剂项项下有关关的各项项规定（中国药典2010版附录N）含量测定定：取装装量差异异项下的的内容物物，混合合均匀，精精密称取取适量（约约相当于于阿莫西西林0.1255g），用用流动相相溶解并并定量稀稀释制成成每1mml中约约含0.5mgg的溶液液，滤过过，取续续滤液，照照阿莫西西林项下下的方法法测定，即即得。贮藏：遮遮光密封封。（3）阿阿莫西林林干混悬悬剂英文名： Ammoxiicilllinn Forr Susspennsioon 拼音名： Ammoxiilinn Gaanhuunxuuanjji剂型：干干

29、混悬剂剂包装：袋袋装0.1125gg 0.225g；瓶装1.225g2.55g检查：水分:取本品品，照水水分测定定法（附附录 M第一一法 AA）测定定，含水水分不得得过3.0%。酸酸度 取取本品，加加水制成成每1mml中含含阿莫西西林255mg的的混悬液液，依法法测定（附附录 H），ppH值应应为4.077.0。 其他:应符合合干混悬悬剂项下下有关的的各项规规定（附附录OO）用法用量量：口服服。本品品在胃肠肠道的吸吸收不受受食物影影响，所所以可在在空腹或或餐后服服药，并并可与牛牛奶等食食物同服服。 袋袋装撕开开小袋，把把药粉倒倒入适量量凉开水水中，摇摇匀即可可服下； 瓶装装 12250mmg/

30、瓶瓶 加入入凉开水水42mml，摇摇匀后得得50mml混悬悬液，每5mml含阿阿莫西林林1255mg； 瓶瓶装 225000mg/瓶 加加入凉开开水844ml，摇摇匀后得得1000ml混混悬液，每5mml含阿阿莫西林林1255mg。 儿儿童 按按体重一一次6.7113.33mg/kg，每每8小时时1次或或遵医嘱嘱。 成成 人 一般感感染者一一次5000mgg，每668小小时1次次；重症症者加至至一次110000mg，每每688小时11次或遵遵医嘱。 阿莫西西林干混混悬剂儿儿童参考考用量 年龄 1255mg/袋/次次 2550mgg/袋/次 瓶瓶装/次次 每日日用量 一周岁岁以内 0.55袋 枣

31、枣枣枣 2.55ml 每8小小时1次次 13周岁岁 1袋袋 1/2袋 5mll 35周岁岁 1.5袋 3/44袋 77.5mml 55100周岁 2袋 1袋 10mml 110周岁岁以上 233袋 11111/2袋袋 100155ml注意事项项：孕妇妇及哺乳乳期妇女女用药： 动物物生殖试试验显示示，100倍于人人类剂量量的阿莫莫西林未未损害大大鼠和小小鼠的生生育力和和胎儿。但但在人类类尚缺乏乏足够的的对照研研究，鉴鉴于动物物生殖试试验不能能完全预预测人体体反应，孕孕妇应仅仅在确有有必要时时应用本本品。由由于乳汁汁中可分分泌少量量阿莫西西林，乳乳母服用用后可能能导致婴婴儿过敏敏。1.2生生产剂型

32、型的基本本情况1.2.1胶囊囊及硬胶胶囊剂的的概况胶囊是一一种由各各种形状状和型号号的硬的的或软的的明胶囊囊壳制成成的固体体制剂，通通常是根根据处方方将单一一成分的的药物和和一定数数量的赋赋形剂填填充于空空胶囊中中作为治治疗药剂剂提供给给患者使使用。硬胶囊剂剂是指用用食物明明胶为主主要原料料的胶液液，制成成空心的的干硬胶胶囊（分分为囊提提和囊帽帽），然然后往空空隙胶囊囊中装填填药物。所所包容的的药物可可以是粉粉末也可可以是颗颗粒状等等。硬胶胶囊剂是是由法国国的Leehubby于118466年发明明的，其其生产的的关键是是胶囊的的质量和和药物的的填充技技术。1.2.2硬胶胶囊剂的的特点胶囊剂具具

33、有下列列特点：可掩盖盖药物不不适的苦苦味及臭臭味，使使其整洁洁、美观观、容易易吞服。药物的的生物利利用度高高。胶囊囊剂与片片剂、丸丸剂不同同，制备备时可不不加粘合合剂和压压力，所所以在胃胃肠道中中崩解快快，一般般服后33100minn即可崩崩解释放放药物，呈呈效较丸丸、片剂剂快，吸吸收好。提高药药物稳定定性。如如对光敏敏感的药药物，遇遇湿热不不稳定的的药物，可可装入不不透光胶胶囊中，防防护药物物不受湿湿气和空空气中氧氧、光线线的作用用，从而而提高其其稳定性性。能弥补补其他固固体剂型型的不足足。如含含油量高高因而不不易制成成丸、片片剂的药药物，可可制成胶胶囊剂，如如将牡荆荆油制成成胶丸剂剂（软胶

34、胶囊剂）。又又如服用用剂量小小，难溶溶于水，消消化道内内不易吸吸收的药药物，可可使其溶溶于适当当的油中中，再制制成胶囊囊剂，不不仅增加加了消化化道的吸吸收，提提高了疗疗效，并并且稳定定性较好好。可定时时定位释释放药物物。如将将药物先先制成颗颗粒，然然后用不不同释放放速度的的包衣材材料进行行包衣，按按所需比比例混合合均匀，装装入空胶胶囊中即即可达到到延效的的目的。若若需在肠肠道中显显效者，可可制成肠肠溶性胶胶囊。也也可制成成直肠用用胶囊供供直肠给给药。1.2.3适合合制成胶胶囊剂的的药物能制成硬硬胶囊剂剂的药物物一般具具有下列列特点：(1)含含油量高高因而不不易制片片剂、丸剂的药药物，服服用剂量

35、量小，难难溶于水水，消化化道内不不易吸收收的药物物，均可可制成胶胶囊剂，不不仅增强强了消化化道吸收收，提高高了疗效效，而且且稳定性性也得到到提高。(2)有有不适的的臭味及及苦味；(3)需需定时定定位释放放的药物；(4)遇遇热不稳稳定的药药物，对对光敏感感的药物物，可装装入不透透光的胶胶囊中，防防止药物物不受空空气中光光线、氧氧和湿气气的作用用，从而而使药物物的稳定定性得到到提高。下列情况况不适合合制成胶胶囊剂药物的的水溶液液或乙醇醇溶液。因因能是胶胶囊壁溶溶解。易风化化的药物物。可以以使胶囊囊壁变软软。吸湿性性的药物物。可以以使胶囊囊比变脆脆。易溶解解溶性及及小剂量量刺激性性药物。在在胃中熔熔

36、解后局局部浓度度过高刺刺激胃粘粘膜。1.2.4硬胶胶囊剂的的国内外外发展现现状硬胶囊剂剂是目前前除片剂剂之外应应用最为为广泛的的一种固固体剂型型。在现现代中药药制剂生生产中,硬胶囊囊剂因工工艺过程程相对简简单,又又有服用用方便、起起效快并并能有效效地隔离离药物的的不良气气味等优优点,近近年来得得到了广广泛的应应用。目前,硬硬胶囊剂剂在国外外发展速速度较快快,在发达达国家已已有广阔阔的市场场。我国国硬胶囊囊研制随随着先进进设备的的引进和和研制,生产能能力和技技术水平平有了很很大提高高,生产范范围也从从单纯西西药制剂剂向中成成药制剂剂发展。国外的硬硬胶囊充充填机生生产历史史较长，技技术比较较成熟，

37、并并达到较较高自动动化水平平，代表表产品有有德国BBoscch公司司的GKKF系列列、意大大利MGG2公司司的MGG系列以以及IMMA公司司的Zaanassi系列列，美国国ParrkDaaviss公司等等的产品品。充填填机的生生产能力力从100000015500000粒/h不等等，产品品的可靠靠性已能能适应现现代生产产的需要要。中国胶囊囊充填机机的研制制开发起起步较晚晚，开始始时因工工艺技术术和国内内空心胶胶囊质量量不相适适应而未未获成功功。半自自动胶囊囊充填机机由惠阳阳机械厂厂和广州州机电工工业研究究所与119844年研制制成功，以以后又相相继研制制开发出出ZJTT-400型和ZZJT-20

38、型型全自动动胶囊填填充机，两两种机型型已实现现了机电电一体化化的现代代科技水水平。1.2.5硬胶胶囊剂的的制备硬胶囊剂剂的制备备过程空胶囊囊壳的制制备1.原材材料的要要求明胶是空空胶壳的的主要囊囊材料。除除符合中中国药典典规定定外，还还应该具具有一点点的粘度度、胶冻冻力和PPH值等等。以骨骨骼为原原料制得得的骨明明胶质地地坚硬，性性脆且透透明度差差；以猪猪皮为原原料制得得的猪皮皮明胶富富有可塑塑性，透透明度好好。为兼兼顾囊壳壳的强度度和塑性性，采用用骨、皮皮混合胶胶较为理理想。明明胶的黏黏度和冻冻力强度度是影响响空胶囊囊质量的的两个主主要参数数，明胶胶相对分分子质量量越大，黏黏度越大大，一般般

39、明胶的的黏度控控制在44.3-4.77mPs，黏黏度过大大，制得得的空胶胶囊薄厚厚不均，表表面也不不光滑；黏度过过小，干干燥所需需的时间间长，壳壳太薄而而易破损损。冻力力强度可可反应胶胶的拉力力或坚固固度，质质量越纯纯，含水水解产物物越少，相相对分子子质量越越大，其其冻力强强度越高高，所制制成的空空胶囊的的拉力与与弹性越越好。制备空胶胶壳除了了要加入入主要原原料明胶胶外，还还需加入入其它辅辅料。添添加的辅辅料类型型主要有有:增塑剂剂甘油油、山梨梨醇、羧羧甲基纤纤维素钠钠、羟丙丙基羧甲甲基纤维维素钠、油油酸酰胺胺磺酸钠钠等，增增加空胶胶囊的韧韧性与可可塑性。增稠剂剂琼脂脂等，减减小流动动性、增增

40、加胶冻冻力。遮光剂剂22%3%的二二氧化钛钛。着色剂剂食用用色素等等，为美美观和便便于识别别。防腐剂剂尼泊泊金等，防防止霉变变。2.空胶胶囊的制制备空胶囊壳壳生产一一般由具具有GMMP认证证的胶囊囊生产企企业来完完成。目目前普遍遍采用栓栓模法生生产。其其制备流流程为：溶胶蘸胶(制胚)干燥拔壳切割整理等等六个工工序，主主要由自自动化生生产线完完成。生生产温度度1025，相对对湿度335%45%。为方方便识别别，可在在空胶囊囊壳上印印字。1.2.6空胶胶囊的规规格和质质量要求求。空胶囊呈呈圆筒形形，分上上下配套套的两节节，即帽帽和体，两两者有各各自的凹凹槽和锲锲形，紧紧密套合合成一体体。按内内容积

41、大大小，从从大到小小可分为为：0000、000、00、1、22、3、44、5共共8种，常常用的规规格是00-4号号。胶囊型号号00000012345容积/mml1.3770.9550.6880.5000.3770.3000.2110.133由于药物物的填充充量多用用于容积积的控制制，而药药物的密密度、晶晶型和颗颗粒大小小等不同同，所占占的容积积也不同同，故应应按药物物剂量所所占的实实际体积积来选用用相应的的空胶囊囊。5号号胶囊不不好处理理及自动动化充填填，常作作为新药药试验的的剂型，在在临床上上进行毒毒性和剂剂量大小小的研究究。在研研究过程程中发现现型号为为0000的胶囊囊因为太太大而使使患者

42、无无法吞咽咽，因此此，该型型号或更更大型号号的胶囊囊主要用用于兽药药。空胶囊的的理化指指标如下下：嗅味 应无无臭无味味轻捏囊帽帽、囊体体 不不得破裂裂黏度mmm2/s 60崩解时限限 miin 10干燥失重重% 12.517.5重金属% 0.0005As % 0.000011SO2 % 0.002灰分/% 透透明胶囊囊 2.00 半半透明胶胶囊 3.00 不不透明胶胶囊 5.00空胶囊的的微生物物检查：杂 菌 个/克克 10000霉 菌 个/克克 1000大肠杆菌菌 不不得检出出活 螨 不得得检出1.2.7硬胶胶囊剂的的填充硬胶囊剂剂的填充充首先要要根据药药物的性性质、密密度、颗颗粒、容容积的

43、不不同选择择合适的的空胶囊囊，其次次是通过过制成混混合细粉粉、细颗颗粒对胶胶囊内药药物进行行处理。然然后对处处理好的的药物选选择合适适的填充充方法进进行填充充。常见见的药物物的填充充方法主主要有：手工填填充（玻玻璃板法法）将药药物粉放放置玻璃璃板上铺铺上一层层，将囊囊身节口口处插入入粉末反反复数次次至填满满，称重重至规定定重量，在在囊帽口口上沾上上40%乙醇套套上囊身身，用纱纱布包起起擦拭除除去粘附附的药粉粉，再放放置于喷喷有液体体石蜡的的毛巾上上擦拭打打光，即即得。机械填填充 流流程：空空胶囊供供给 排列列 校正正方向 空胶胶囊帽体体分开 药物物填入 残品品剔除 帽体体套和成成品排出出。硬胶囊填填充应注注意的问问题：投入要要计入定定量损耗耗量。剂量小小，毒、麻麻药，辅辅料稀释释成一定定倍数填填充。引湿，共共熔药物物加稀释释剂混匀匀后填充充。浸膏粉粉，保持持干燥的的情况下下填充。挥发油油用吸收收剂吸附附后填充充。对胶囊填填充完了了之后，就就要对其其胶囊进进行封口口。对于于平口的的空胶壳壳，只要要在套和和处封上上一条明明胶液并并烘干即即可，而而对于锁锁口的，囊囊帽囊身身套上帽帽口收缩缩即咬合合锁口。最最后，就就是除去去胶囊外外