海洋天然药物最新研究进展 海洋抗肿瘤活性物质的研究进展.docx
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1、海洋天然药物最新研究进展 海洋抗肿瘤活性物质的研究进展 摘要:海洋生物是抗肿瘤活性物质的重要来源。迄今为止,已从海洋生物中分别得到很多化学结构新奇的抗肿瘤活性物质,可以归为肽类、大环内酯、多糖、生物碱、萜类、聚醚等类型,有望开发成新型抗癌药物。本文从海洋自然活性产物的主要化学类型及其生理活性方面,对目前国内外海洋抗肿瘤活性物质的探讨现状及进展进行综述。 关键词:海洋生物;抗肿瘤活性;进展 中图分类号:R979.1文献标识码:A文章编号:1672-979X(2007)03-0055-05 Advance on Marine Antitumor Active Products WANG Shu-y
2、uan, WANG Su-ying (College of Biotechnology and Food Science, Tianjin University of Commerce, Tianjin 300134, China) Abstract:Marine organism is likely to be a prolific source of new natural antitumor products. So far, a number of natural antitumor products with unique chemical structures have been
3、isolated from marine sources and many of them have been identified as peptides, macrocyclic lactones, polysaccharides, alkaloids, terpenes, polyethers etc. Some of these marine products are expected to become new anticancer medicines. In this review, the recent research on marine antitumor products
4、classified by chemical structures and physiological activities was summarized in china and abroad. Key words:marine organisms; antitumor activity; progress 海洋环境的特别性和多样性使海洋生物具有独特的代谢途径和遗传背景,并产生特别结构和功能的活性物质。早在1578年明代医学家李时珍著的本草纲目就已收录了90多种海洋药物。海洋药物始终是海洋生物资源开发的热点,1967年世界第一届海洋药物研讨会标记着大规模探讨海洋药物的起先。到目前为止,已从海
5、洋生物中获得抗肿瘤、抗病毒、抗心脑血管疾病的新药,其中海洋生物抗肿瘤活性物质探讨进展很快,是海洋药物开发的重要方向。现以化学结构为依据,海洋生物为对象,对肽类、大环内酯、多糖、生物碱、萜类、聚醚等抗肿瘤药物的生理功能和开发觉状作一综述。 1 活性肽(active peptide) 海洋生物来源的抗肿瘤活性肽化学结构奇妙、新奇并具有高活性、高药效性、稳定性好等特点,是海洋药物开发中探讨的最早、最活跃的领域之一。 1976年Pettit首次从海兔(Dolabella auricularia)中发觉环肽类抗肿瘤活性成分,其后从海兔中分别出一系列含量很低的小分子肽dolastatin 118,并对do
6、lastatin 3,10,15的生理活性进行了深化的探讨1,发觉dolastatin 10对小鼠P388淋巴细胞白血病细胞的IC50为0.04 mg/L,其中dolastatin 10和15在美国已经合成并进入期和期临床试验,主要用于小细胞肺癌、卵巢癌、黑色素瘤和前列腺癌的治疗2。 除海兔外,因海绵含有大量的借居微生物而成为抗肿瘤活性肽的又一重要来源。目前已从海绵中提取到结构新奇的肽类有70多种,其中以太平洋婆罗洲海绵Pseudaxlnyssasp中分别得到的环肽malay-siatin,对P388、KB细胞抑制率分别达到82%和70%。从日本采集的蒂壳海绵属海绵中分别得到5种杂环多肽the
7、opederins AE,对P388鼠白细胞具有剧烈的细胞毒性,其IC501g/L。其中最有潜力的theopederin A对P388鼠白细胞有显著的抗肿瘤活性3。易杨华等4从我国西沙群岛永兴岛棕色海绵中用乙醇提取到一种新的phakellistatins类环肽化合物cycloheptapeptide,该化合物具有抗肿瘤活性。 继海兔、海绵后,海鞘也是抗肿瘤活性肽的重要资源。自1980年Ireland等从海鞘Lisso-clinum patella中分别到第一个具有抗肿瘤作用的环肽化合物以来,已发觉的膜海鞘素系列环肽化合物达10种以上,其中didemnin A和didemnin B在体内外都具有
8、抗肿瘤活性,didemnin B的期和期临床药理试验表明,对L1210白血病细胞的IC50为0.35 mg /L,主要功能是抑制黑色素瘤,卵巢癌,乳腺癌,肾癌等5。 探讨者不仅在海兔、海绵和海鞘等低等动物中发觉了多种抗肿瘤的活性肽,而且在海洋藻类和鱼类中也发觉了高活性的抗肿瘤肽,如粗大红翎藻凝集素和冻沙菜凝集素在体外能抑制白血病细胞L1210及小鼠乳腺癌细胞FM3A的增生,有望成为新的抗癌药;由鲑鱼、鳗鱼、鳟鱼等鳃体组织中提取的由32种氨基酸组成的鲑降钙素(salcalctionin)比猪降钙素活性高20倍,主要用来治疗骨转移性肿瘤的高钙血症及早期诊断甲状腺髓样;软体珊瑚Micromonasp
9、ora产生的一种新的缩酚酸肽thio-coraline,可抑制P388细胞的RNA 合成,对人黑色素瘤A-549,MEG-28和人结肠癌HT-29均有抑制作用,IC50值分别为0.008 g/mL,0.002g/mL,0.002 5g/mL和0.01g/mL 6-8;李祺福等9从中国鳌血细胞中提取的相对分子质量小于14 400 的鳌素,对人肝癌SMMC-7721细胞的生长抑制率为55.5%;属于多肽类的鲨鱼软骨剂(SCP)对人红白血病K562细胞,人胃癌MGC803细胞和肝癌SMMC-7721细胞均有显著的抑制作用,IC50值分别为0.7 g/L,1 g/L和1 g/L。 2 大环内酯(mac
10、rocyclic lactone) 海洋生物体内的大环内酯类化合物大多具有抗肿瘤活性,主要分布在苔藓虫、藻类、海绵、软体动物和被囊动物中。 苔藓虫素是Pettit小组于1982年从草苔藓(Bugula neritina)中发觉的大环内酯类抗肿瘤活性成分。累计发觉的苔藓虫素有19种以上,其中化合物有很好的抗肿瘤活性,它不仅抑制RNA合成,而且可与蛋白激酶结合,刺激蛋白激酶磷酸化及激活完整的多核形白细胞,对P388白血病细胞IC50值为0.89g/mL10。林厚文等11从中国南海产的总合草苔虫胜利地分别出9种草苔虫内酯成分,其中bryostatin 19 对U937人单核细胞白血病细胞株具有显著的
11、杀灭作用,IC50为2.8?0-3 g/mL。经体外抗癌试验证明,总合草苔虫内酯对K562人红白血病细胞具有超强抑制作用,IC501 fg/mL,是目前对此种癌细胞作用最强的自然产物,同时,对U 937人单核细胞白血病细胞株也有明显的抑制作用,IC50为1.7 g/mL。总合草苔虫广泛分布于我国渤海到南海的西沙群岛多盐水域,资源丰富,值得开发探讨。 amphidinolides 是从前沟藻属甲藻中分别得到的大环内酯类化合物,此类化合物都具有抗肿瘤生物活性,如amphidinoketide对人类克隆的肿瘤细胞HCT-115的体外IC50为4.98g/mL,amphidinoketide则相对较弱
12、,其IC50为73g/mL;体外活性试验表明,amphidinolide B 对小鼠白血病细胞L1210 和KB人类上皮癌细胞的IC50为0.000 14g/mL和0.004 2g/mL,amphidinolide L对以上2种细胞的IC50则为0.092g/mL和0.1g/mL12。 Tapiolas等从加利福尼亚海沟一种珊瑚Paci figugia.sp的表面分别到的链霉菌培育物中发觉了结构新奇的octalacions A和B,这2种化合物分别是寡霉素A的20-羟基衍生物和肠菌素的5-脱氧衍生物,是含有少见八元环内酯官能团的19碳酮基化合物。octalacions A在体外有抗B16-F1
13、7鼠黑色素瘤和HCT-116人胃瘤细胞活性,其IC50值分别为0.007 2g/mL,0.5g/mL。 Takahashi等13在海鱼Halichkoeres bleekeri的胃肠道中分别到S.hygroscopicus,此菌在人工海水培育基中可产生一种新的大环内酯类化合物halichomycin,此化合物在体外有抗P388细胞活性,其ID50值为0.13g/mL。 从新西兰一种深水黄海绵Lissodendorgx.sp中获得一种具有极强抗肿瘤活性的聚醚大环内酯化合物isohomohalichondrin B,对P388细胞株的IC50为0.18 ng/mL,美国国立癌症探讨所(NCI)对6
14、0种人肿瘤细胞株的体外筛选表明,其IC50平均为0.115 nmol/L14。从日本采集的大田软海绵(Halichondr-iaokadai)分别到一种聚醚大环内酯-大田软海绵素(halichondrin)B在体内有潜在的抗P388白血病细胞及B-16黑色素瘤细胞的活性4。 3 多糖(polysaccharide)及其衍生物 多糖除了参加体内各种生理活动的调整,刺激免疫细胞提高机体免疫功能外,还可特异性地抑制某些肿瘤细胞的增生。如海参黏多糖对MA-737乳腺癌和T-795肺癌的抑制率分别高达79%和60%以上,并能抑制MA-737乳腺癌的转移和Lewis肺癌的自然转移。刺参黏多糖能抑制小鼠S1
15、80肉瘤和乳腺癌细胞DNA的合成,促进正常肝细胞DNA的合成15。 海洋中具有抗肿瘤活性的多糖大多来源于藻类。海洋硫酸多糖聚古罗糖酯(912)是从海藻中提取分别并经化学修饰得到的海洋硫酸多糖类化合物。体内试验表明,当912的运用剂量为50 mg/kg,100 mg/kg时,对S180肉瘤的抑制率分别为40.2%和56.8%16。曲显俊等17对螺旋藻多糖的抗癌作用进行了体内试验的探讨,结果表明,0.301.50 g/L时对B-37乳腺癌细胞的抑制率最高,可达68.0%,对K562白血病细胞抑制率为46.0%,IC50分别为1.48 g/L和1.56 g/L。当螺旋藻多糖以300,150,75 m
16、g/kg灌胃给药时,对小鼠S180肉瘤的抑瘤率分别为55.20%,44.60%,33.0%,对H-22肝癌的抑瘤率分别为47.1%,36.4%和31.0%;对EAC小鼠腹水癌的抑瘤率分别为56.9%,44.7%和22.8%。 除多糖抑制某些肿瘤细胞的增生外,探讨还表明,多糖的衍生物糖蛋白也具有抗肿瘤活性。顾谦群等18发觉栉孔扇糖蛋白(glycoprotein of chlamys farreri,GCF)能显著抑制移植性小鼠肉瘤的生长,并通过动物试验得出给药剂量为40 mg/kg时,抑瘤率可达47.29%。乌贼墨的抗肿瘤作用最早是由日本青森产业技术中心和弘前高校发觉的, 随后他们又从中分别得到
17、了一种全新结构的糖蛋白,由两条呈直线交叉形结合的单糖与蛋白质分子相连。我国吕昌龙等也发觉乌贼墨及其提取物可提高肿瘤坏死因子(TNF-)和白介素1(IL-1)的分泌水平,增加NK细胞的杀伤活性,对Meth-A , S180 2种肉瘤的抑制率分别为95 %,71% ,并肯定程度地抑制了移植瘤的形成19,20 。另外一些不常见的糖蛋白鲍灵、哈素也显示出肯定的抗肿瘤活性,如哈素能抑制小鼠Hella细胞,KB细胞,Krebs-2腹水肿瘤细胞及S-180肉瘤的生长。 4 生物碱(alkaloid) 生物碱是生物体内一类含氮有机化合物的总称,它们类似碱的性质,能与酸反应生成盐,有旋光性和显著的生理活性。自1
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