[早期帕金森病的中西医结合神经保护诊治思路] 江苏省中西医结合医院妇科.docx

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1、早期帕金森病的中西医结合神经保护诊治思路 江苏省中西医结合医院妇科 摘要：神经爱护是指一个过程，即某种治疗能有益地影响帕金森病(PD)的病理生理学基础，同“多巴胺拟似剂等对症疗法”相比，它可能推迟发病或延缓病情的发展。介绍存在亚临床或临床前期PD的证据，并对PD的早期诊断及中医、西医神经爱护的现状进行了述评，提出早期PD中西医结合神经爱护的防治策略，包括加强预防，增加循证医学证据。加强试验探讨，利用新技术动态视察与PD有关的生物指标等，强调指出开发“多重靶标治疗神经退行性疾病的多功能药物”的中药复方设想。 关键词：帕金森病；早期诊断；神经爱护；诊治策略；中西医结合 中图分类号：R724.5 文

2、献标识码：A文章编号：1673-7717(2008)01-0196-04 中华人民共和国国民经济和社会发展第十一个五年规划纲要第四十章提高人民健康水平第三节加强中医药和医学科研工作明确指出：“爱护和发展中医药，整合优势医学科研资源，加强对重大疾病的探讨”。帕金森病(Parldnsons disease，PD)是一种严峻危害中老年健康的中枢神经系统退行性疾病。我国初步估计该病患病率为57/10万人以上，随着社会老龄化进展和寿命的延长，其患病率逐步上升。目前认为，对神经变性疾病提前进行神经爱护性治疗。则有可能减缓病程进展，并在PD的早期诊断、神经爱护治疗等方面取得了肯定进展。同时，中医药试验和临床

3、探讨发觉，大量单味药、复方及单体均具有神经爱护作用，且有部分学者已留意到中医药神经爱护作用潜在的抗PD效应及应用价值。因此，基于神经爱护的中医药早期介入可能是中西医结合防治PD的优势和有效策略，现试作阐述。 1PD的早期诊断 存在亚临床或临床前期PD的证据：(1)PD是中枢神经系统慢性变性疾病。只有当黑质致密部的DA能神经元削减了正常值的70左右才产生临床症状。(2)Lewy体出现是PD具有诊断意义的病理表现，70岁以上的老年人在无锥体外系症状时有10-15在黑质取得的细胞内有Lewy体。(3)Piccini等对7个PD家族中32名无症状亲属行F -DOPA显像，结果提示无症状的帕金森病亲属中

4、有34的人存在黑质纹状体功能受损，明显高于以前报道的15的受累率。(4)Laihinen等探讨了4对单卵双胞胎和4对双卵双胞胎，每对均包括1例PD患者和1名无症状者，结果元症状者壳核F-DOPA聚集程度明显低于正常比照，表明无症状者可能处于症状前期。因此，在患者出现临床症状之前可能己存在着较长的无症状期，即亚临床或临床前期帕金森病。此时患者虽无症状，但事实上可能已存在DA能神经系统的损害，但迄今为止，临床医生很难确定PD的准确起病日期。在明显和确定的步态、上臂姿态异样等运动障碍出现之前，究竟PD是何时起先的始终是探讨者所关注的热点课题。 临床诊断早期PD是困难的，约5-10的PD病人被误诊。在

5、诊断为PD的病人中，达20的病人被尸解证明系其它疾病，如多系统萎缩、进行性核上麻痹、AlzlIeinler病病状和脑血管病。目前，诊断亚临床或临床前期PD探究的方法主要有：(1)临床评价，如Webster评分，Hoehn-Yahr分级；(2)物理诊断，如嗅觉功能测试，某些标准运动反应、时间测定；(3)药物试验，如阿朴吗啡试验；(4)生物学标记，如血小板复合物I及单胺氧化酶B(MAOB)活性检测；(5)遗传学标记，如-synuclein蛋白、细胞色素P450基因缺陷；(6)电生理检查，如进行多模式诱发电位检测；(7)影像学技术，如磁共振成像(MRI)，磁共振波谱(MRS)，经颅超声成像技术(TC

6、S)；(8)功能成像技术，如单光子放射计算机体层扫描(SPECT)及正电子放射计算机体层扫描(PET)，进行DA能神经末梢功能检测、多巴胺受体(DR)显像、多巴胺转运体(DAT)显像等。 最近，Tolosa等对2005年7月前英语文献报道的各协助检查在早期PD诊断及鉴别诊断中的作用进行了概括和总结。尽管近期有许多关于震颤麻痹在计算机成像和遗传学方面的探讨进展，PD的诊断仍旧首先是一个临床实践。然而，即使是在专业病区，在最初就诊时，临床诊断不确定性特别高，高达30的最初被诊断为PD的患者在临床上被重新分类。值得指出的是，嗅觉功能一情感运动功能组合检测法可能对早期PD的诊断有意义。运用DAT-SP

7、ECT、PET-F多巴摄取率，是目前监测帕金森病进展牢靠、敏感的指标。但由于价格昂贵，临床应用受到限制。弥散加权成像进行的计算机成像探讨可有利于震颤麻痹的鉴别诊断。磁共振H波谱(HMRS)可对神经元缺失予以量化及显示神经元的可逆性损害，但费用与效果之比仍须要进一步确定。TCS作为一种非侵入性诊断技术，可以探查黑质的损害，其用于PD的早期诊断和鉴别诊断是近年来在诊断手段上的一个进展，但其可行性有待进一步评价。遗传学试验仅在少数病例中有效果，而且看来只有LRRK2突变是散在的迟发病例患者中的潜在可行的遗传筛选靶点。因此，将来对这种疾病诊断的挑战在于对高危患者筛选工具的精确度和预防措施的发展。2早期

8、PD的神经爱护治疗2.1现代医学对PD的神经爱护探讨PD病因未明，可能与遗传、环境因素等多因素有关，可能有多种机制参加PD的发病过程。在PD神经元变性死亡的过程中，主要包括氧化应激、炎症反应、兴奋性毒性作用、神经养分因子的下调、蛋白质异样折叠和集聚、线粒体功能紊乱、钙平衡失调、细胞凋亡等，铁可能加剧上述机制的损伤效应。目前左旋多巴治疗仍旧是帕金森病的金标准，但全部的治疗措施仍停留在对症治疗阶段，并且长期应用会产生疗效减退及难以订正的症状波动、异动症等。而对PD病因及发病机制的深化探讨，为其神经爱护性治疗供应了有价值的干预线索。神经爱护”是指一个过程，即某种治疗能有益地影响PD的病理生理学基础，

9、主要有线料体复合物一l缺陷，自由基损害和氧化应激，蛋白体功能障碍，凋亡，炎症(小胶质细胞活化)。同“多巴胺拟似剂等对症疗法”相比，这里更提倡神经爱护，它可能推迟发病或延缓病情的发展。2003年，帕金森病神经爱护剂鉴定委员会(CINAPS)”已选择12种代表不同种类的有潜在神经爱护作用的药物作为将来PD临床试验的候选制剂，包括咖啡因、辅酶Q、肌酸、雌激素、GMl施捷因、米诺环索、尼古丁、神经免疫亲和素A(GPI一1485)、司来吉兰、雷沙吉兰、罗匹尼罗、普拉克索。虽然，神经爱护是当前探讨的热点，但迄今为止，还未找到一种药能准确的爱护神经元，延缓PD疾病的进展。最近，英国皇家医师学会国家慢性疾病协

10、作中心(NCCCC)发布的帕金森病诊断与管理指南”0指出，维生素E、辅酶Qm、多巴胺受体激烈剂、单胺氧化酶B抑制剂均不能用做PD的神经爱护治疗，除非是用于临床探讨。因此，在这 方面仍需进行大量的探讨。2.2中医药神经爱护作用及在PD中的应用近年来大量的中药试验和临床探讨从多方面阐明白中药神经爱护作用，杨春艳等u一对自然药物在生物化学、分子生物学、形态学、电生理学及症状方面的神经爱护作用作了评述，主要有：(1)活血化瘀，单味药如丹参、银杏叶(银杏叶内酯)、益母草注射液；复方如脑血康(水蛭提取物)、冰片与川芎配伍、中风号(桃仁、红花、川芎等)和加味抵当汤(水蛭、虻虫、桃仁等)、复方丹参注射液、脊髓

11、I号(川芎、三七等)、血府逐瘀汤；单体如丹参酮、川芎嗪、水蛭素。(2)补益药，单味药如何首乌、龟板、黄芪、巴戟天、鹿茸、鳖甲；复方如补肾益智方(蛇床子、枸杞子、女贞子、人参、制首乌等)、益气活血片(黄芪、川芎、当归、石菖蒲等)、黄芪益母草注射液、三子加明汤、补活抗苍老胶囊(女贞子、旱莲草、首乌等)；单体如人参皂苷P,bl和Rgl、肉苁蓉成分campnecide。(3)其他药，单味药如全蝎、熊胆、葛根注射液；复方如草果知母汤、通腑醒神胶囊(番泻叶、虎杖、人工牛粉等)、牛黄熄风胶囊、牛黄解毒胶囊、安宫牛黄丸、醒脑静注射液；单体如三氧化二砷(As2 o|)、延胡索乙索、Mgs吼。其中探讨较深化的有人

12、参皂苷、天麻等。人参皂苷对正常动物、老年动物和学习记忆障碍模型动物学习记忆功能有改善作用；其对脑神经爱护作用机制涉及通道拮抗作用，对谷氨酸和Y一氨基丁酸的影响，抗氧化作用，雌激素样作用，对一氧化氮及一氧化氮合酶影响，抑制脑神经细胞凋亡，改善线粒体功能障碍等”j。天麻有效成分以及天麻制剂可以通过影响兴奋性毒性、一氧化氮(NO)系统、胶质细胞、生物膜、氧化损伤及细胞凋亡等因素起到神经爱护作用，目前的探讨还提示，抑制能量代谢障碍、抗炎和免疫调整作用可能成为天麻神经爱护机制探讨的新靶点”J。 迄今，在中医药治疗PD机制方面进行的大量探讨和探讨，为治疗供应了新的思路，而神经爱护是其主要方面”：(1)爱护

13、黑质细胞如滋补肝肾通络解毒中药复方(熟地黄、桑寄生、枸杞子、天麻、钩藤、僵蚕、丹参、莪术、白芍、生南星)、抑颤汤(山茱萸、石菖蒲、淫羊藿、肉苁蓉、枸杞子、丹参、蜈蚣等)；中药活性成分如银杏提取物白果内酯、雷公藤氯内酯醇、肉苁蓉成分campneoside。(2)提高DA、二羟基苯乙酸(DOPAC)、NE、5一HT等神经递质含量，如培补肝肾中药(枸杞子、肉苁蓉、何首乌等组成)、颤镇平胶囊、首茸方、首乌醇提取物、银杏叶提取物、银杏总内酯。(3)抑制氧化应激反应，如抗震止痉胶囊(何首乌、天麻、生地黄、白芍、五昧子等)、熟地黄、桑寄生等滋补肝肾、通络解毒中药、人参皂苷Rgl。(4)降低兴奋性氨基酸兴奋性

14、毒性作用，如三七总皂苷。(5)其他机制探讨，如左旋千金藤啶碱有D1受体的激烈、D2受体阻滞作用，葛根素异黄酮既有雌激素作用，又有雌激素拮抗剂的特点等。其中银杏是被公认的神经爱护剂，银杏叶提取物(EGB)具有清除氧自由基、拮抗血小板活化因子、扩血管、降血脂等作用。奚淑芳等总结认为，ECB防治PD的主要药理作用及可能机制有：(1)对神经递质的作用；(2)对神经元的爱护作用，EGB可清除自由基和过氧化脂质，抑制自由基的产生，EGB能有效防止大鼠黑质细胞凋亡，EGB可对抗应激时兴奋性神经递质的释放；(3)其他，EGB具有抑制MA0一B和抑制MPP汲取MPTP的作用，从而降低MPTP毒性。 3早期PD中

15、西医结合神经爱护的防治策略 近期对PD病因学、病理学、发病机制探讨的深化为发展疾病的修正疗法供应了重要的机会，修正疗法将对这种疾病产生较左旋多巴更为重大的影响。PD的神经爱护的途径可能包括：抗氧化剂，兴奋性氨基酸受体拮抗剂，抑制炎性反应物质，神经养分因子，免疫抑制剂，雌激素，基因治疗及细胞移植和脑深部电刺激等。最近，Youdim指出，由于PD涉及数种解剖位置不同的神经递质系统，介导各种运动功能。依据过去10年的探讨，检验了多种药物，在非人类灵长类和啮齿类动物模型上证明假如只靶向单功能成分，那么对运动障碍的改善受到较大的限制。PD须要多种药物治疗疾病的各种病理改变，才能获得较大的改善。因此，提出

16、“多重靶标治疗神经退行性疾病的多功能药物”的设想，从靶向多种脑功能的底物中，可能开发出作用于多重治疗靶标的神经爱护剂，加强神经爱护效应，用于神经退行性疾病。并提出开发多功能药物治疗神经退行性疾病(PD及阿尔茨海默病)的纲要，要结合2个或更多下列性质的单分子药物：(1)抑制胆碱酯酶；(2)激活或抑制特异性乙酰胆碱受体或肾上腺素能受体亚型；(3)抗炎活性；(4)抑制单胺氧化酶；(5)抑制儿茶酚胺氧位甲基转移酶；(6)产生一氧化氮；(7)神经爱护作用；(8)抗凋亡活性；(9)激活线粒体依靠性细胞存活基因和蛋白。事实上，一些探讨结果已经支持这种设想，如雷沙吉兰和AChE抑制剂伍用，在临床试验中有加强记

17、忆和潜在的神经爱护作用，对多巴胺削减症有益，按这种纲要设计的新杂交分子现亦正在试验中。但即使多功能靶标的单分子化合物能够开发出来，这些化合物也面临生物利用度、药代动力学和代谢等多方面问题的挑战。中医复方通过多种有效成分对人体多环节、多层次、多靶点的整合调整作用，符合人体发病及病理环节多态性的特点，对PD神经爱护治疗可能有肯定的优势。刘国卿指出：“神经元爱护剂的探讨可能研制出对慢性神经元退行性疾病，如帕金森病和阿尔茨海默病，有效的药物。应当留意到，有的药物作用机理不是单一的，其药效是多种机理综合作用的结果。如来自植物药的中药复方，作用于多个靶点，其单项作用可能不够强，但综合效果颇佳，仍是可取、不

18、行忽视的。”但中医复方组成困难、效应成分不清和对方剂产生疗效的物质基础探讨明显滞后等构成了提中学医临床疗效，开展中医临床及机制探讨的障碍。 对早期PD中西医结合神经爱护的防治策略可从以下几方面进行，(1)加强预防：Schapira指出：重要的是，目前对PD遗传或临床方面危急人群界定的尝试应为探讨可能的爱护性治疗措施供应探讨的目标人群。因此，对PD危急人群应用中医药神经爱护剂进行一级预防，是其突出的优势。(2)增加循证医学证据：尽管临床试验费时、费劲且费用昂扬，但对于此项探讨来说仍是必不行少的。目前，对中医药防治重大疾病的探讨尚缺乏多中心大样本前瞻性的临床流行病学探讨资料。被医学界广泛认同的、切

19、实可行并可推广应用的中医药防治方案为数不多，PD的中医药神经爱护治疗亦然。在临床试验方面要特殊留意以下几点：样本量需足够大，且有明确的分层，避开对年龄、性别、发病时间，病变基础，病变位置，有无并发症，病情轻重等不加区分地混合处理，使得出的结论客观、公正。避开单药治疗，联合运用不同机制的药物，使疗效能够得以维持，在这种联合试验中，进行统计设计、处理，区分不同药物的药效，同样可以达到试验目的。建立科学合理的疗效评价系统，以真实反映药物的作用效果，提高药物评价的可信度。在试验设计中，以临床评估为核心，进行生活实力量表及生存质量评估作为金指标。提倡经严格统计学设计的随机、双盲、比照、大样本多中心临床试

20、验。(3)加强试验探讨，选择相宜的动物模型：基础探讨、临床前期探讨仍是新型爱护性治疗开放应用不行替代的环节。由于中药及其方剂的海量性，同时，从学术和医药工业探讨中发觉的数量浩大的化合物，很快就会使起先新的临床探讨事实上不行能进行。因此我们呼吁要特别谨慎地选择值得在人类患者身上进行试验，并进行进一步临床前药物的确认，从大量的抗帕金森病有效的中医报道和探讨结果中，初步建立一整套中西医诊治规范，筛选出一批具有准确疗效的方剂和中药。临床前探讨应当着重于建立牢靠的慢性模型，在黑质细胞死亡超过可以导致PD症状出现的门槛后应用假定的神经爱护药物。(4)利用新技术动态视察与PD有关的生物指标，将为临床试验供应强有力的帮助。应当更加重视发展PD神经爱护的客观的代用指标，而不是依靠临床结果措旋。因此，假如克服方法学上的限制，成像技术可能成为有效的工具。 总之，强调PD中西医结合神经爱护策略及这些问题的解决是至关重要的，需管理部门确信加强PD探讨和临床防治的紧迫性，结果和措施的可信性；政府部门和(或)制药公司投入使新药进入市场所必需的大量科研和临床探讨资金。而在国家“国民经济和社会发展第十一个五年规划纲要”的背景下，作为重大疾病的PD，只要很好的找准及发挥中西医结合神经爱护优势，PD的防治将充溢着机遇和挑战。