感染科疾病临床诊疗指南.docx

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1、目录第一章肺结核第二章 慢性乙型病毒性肝炎第三章肝硬化第四章发热待查第五章急性胃肠炎第六章败血症第七章肺部感染第八章肾综合征出血热第九章结核性胸膜炎在正常范围。肝组织学检查显示：组织学活动指数(HAI)评分100 IU/mL,或者缺乏基线HBV DNA者HBV DNA20 000 IU/mLo往往伴有肝脏炎症 坏死再次出现，ALT升高。9. HBeAg 阴转(HBeAg clearance)既往 HBeAg 阳性的患者 HBeAg 消失。10. HBeAg 血清学转换(HBeAg seroconversion)既往 HBeAg 阳性的患者 HBeAg 消 失、抗HBe出现。11. HBeAg逆

2、转(HBeAg reversion)既往HBeAg阴性、抗-HBe阳性的患者再次出现 HBeAgo12. 组织学应答(histological response)肝脏组织学炎症坏死降低22分,没有纤维化评分的增高；或者以Metavir评分，纤维化评分降低21分。13. 完全应答(Complete response)持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转。14. 临床治愈(Clinical cure)：持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转、ALT 正常、肝组织学轻微或无病变。15. 原发性无应答(Primary nonresponse) 核首类药物治疗依从性良好的患者，

3、治疗12周时HBV DNA较基线下降幅度VI logl0IU/mL或24周时HBV DNA较基线下降 幅度1108102加1_,但仍然可以 检测到。17. 病毒学应答(virological response)治疗过程中，血清HBV DNA低于检测下限。18. 病毒学突破(virological breakthrough)核甘类药物治疗依从性良好的患者，在未更改治疗的情况下，HBVDNA水平比治疗中最低点上升1个log值，或一度转阴 后又转为阳性，并在1个月后以相同试剂重复检测加以确定，可有或无ALT升高。19. 病毒学复发(Viral relapse) 一获得病毒学应答的患者停药后，间隔1个

4、月两次检测 HBV DNA 均大于 2 000 IU/mLo20. 临床复发(Clinical relapse) 一病毒学复发并且ALT2x ULN,但应排除其他因素引起的ALT增高。21. 持续病毒学应答(sustained off-treatment virological response) 一停止治疗后血清HBV DNA持续低于检测下限。22. 耐药(Drug resistance)在抗病毒治疗过程中，检测到和HBV耐药相关的基因突变，称为基因型耐药(Genotypic resistance)。体外实验显示抗病毒药物敏感性降低、 并和基因耐药相关，称为表型耐药(Phenotypic r

5、esistance)。针对一种抗病毒药物出 现的耐药突变对另外一种或几种抗病毒药物也出现耐药，称为交叉耐 药(Cross resistance)。至少对两种不同类别的核甘(酸)类似物耐药，称为多药耐 药(multidrug resistance)o二、流行病学和预防流行病学HBV感染呈世界性流行，但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道,全球约20亿人曾感染HBV,其中2.4亿人为慢性HBV感染者1,每年约有65万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌（HCC）2。全球肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分别为30%和45%2,3。我国肝硬化和HCC患者中，由

6、HBV感染引起的比例分别为60%和80%4。由于乙型肝炎疫苗免疫，急性HBV感染明显减少，以及感染HBV人口的老龄化，再加上抗病毒治疗的广泛应用，近年HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的所占比例上升5。2006年全国乙型肝炎血清流行病学调查说明，我国1-59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%6。据此推算，我国现有慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例8。2014年全国129岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示，14岁、514岁和1529岁人群HBsAg流行率分别为0.32%、0.94%和4.38%（中国CDC）。HBV主要经血（如不平安注射等）、母婴及性接触传播9

7、。由于对献血员实施严格的HBsAg和HBVDNA筛查，经 输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生；经破损的皮肤或黏膜传播主要是由于使用未 经严格消毒的医疗器械和侵入性诊疗操作不平安注射特别是注射毒品等;其他如修足、文身、 扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播10。母婴传播主要 发生在围产期，多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播，随着乙型肝炎疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）的应用，母婴传播已大为减少1。与HBV阳性者发生无防护的性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染HBV的危险性增高。HBV不经呼吸道和消化道 传播，因此，日常学习、工作或生活接触，如同一

8、办公室工作（包括共用计算机等办公用品）、 握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，不会传染HBV。流行病学和实验研究未发现HBV能经吸血昆虫（蚊、臭虫等）传播工预防（一）乙型肝炎疫苗预防接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿豆，其次为婴幼儿，15岁以下未免疫人群和高危人 群（如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血 或血液制品者、免疫功能低下者、HBsAg阳性者的家庭成员、男男同性、有多个性伴侣者和 静脉内注射毒品者等）。乙型肝炎疫苗全程需接种3针，按照0、1、6个月程序，即接种第1针疫苗后

9、，间隔1个月 及6个月注射第2及第3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h内接种，越 早越好。接种部位新生儿为臀前部外侧肌肉内或上臂三角肌，儿童和成人为上臂三角肌中部 肌内注射。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为87.8%12o对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24 h内尽早（最好在出生后12 h）注射HBIG,剂 量应“00IU,同时在不同部位接种10咫重组酵母乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别 接种第2和第3针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果13,14。新生儿在出生12 h 内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳10o HBV DN

10、A水平是影响 HBV母婴传播的最关键因素奥。HBVDNA水平较高（106U/ml）母亲的新生儿更易发生母 婴传播。近年有研究显示，对这局部母亲在妊娠中后期应用抗病毒药物，可使孕妇产前血清 中HBVDNA水平降低，提高新生儿的母婴阻断成功率在充分告知风险、权衡利弊和 患者签署知情同意书的情况下，可对HBVDNA高水平孕妇给予抗病毒药物，以提高新生儿 的HBV母婴传播的阻断率，具体请参见特殊人群抗病毒治疗一妊娠相关情况处理。对HBsAg 阴性母亲的新生儿可用10咫重组酵母乙型肝炎疫苗免疫；对新生儿时期未接种乙型肝炎疫 苗的儿童应进行补种，剂量为10四重组酵母乙型肝炎疫苗或20用仓鼠卵巢细胞（CHO

11、）重 组乙型肝炎疫苗；对成人建议接种3针20咫重组酵母乙型肝炎疫苗或20 CHO重组乙型 肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如60咫）和针次；对3 针免疫程序无应答者可再接种1针60圈或3针20咫重组酵母乙型肝炎疫苗，并于第2次 接种乙型肝炎疫苗后12个月检测血清中抗.HBs,如仍无应答，可再接种1针60咫重组酵 母乙型肝炎疫苗。接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年四， 因此，一般人群不需耍进行抗HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测，如 抗-HBs10mlU/mL,可给予加强免疫业。（二）意外暴露后预防当有破损的皮肤或黏膜意外暴

12、露HBV感染者的血液和体液后，可按照以下方法处理2。：1 .血清学检测：应立即检测HBVDNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗HBc、丙氨酸转氨酶（ALT） 和天门冬氨酸转氨酶（AST）,并在3个月和6个月内复查。2 .主动和被动免疫：如已接种过乙型肝炎疫苗，且抗HBs阳性者，可不进行特殊处理。 如未接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝炎疫苗，但抗HBs 2 000IU/mL)、HBeAg持续阳性38、基因型C、合并HCV、HDV或HIV感染)，以及环境(酒精和肥胖)35, 39。代偿期肝硬化进展为肝功能失代偿的年发生率为3%5%,失代偿期肝硬化5年生存率为14%35%35。非肝硬化H

13、BV感染者的HCC年发生率为0.5%1.0%35。肝硬化患者HCC年发生率为3%6%40-42。发生HCC、肝硬化的危险因素 相似。此外，罹患肝硬化、糖尿病、直系亲属有肝癌病史、血清HBsAg高水平，以及黄曲 霉毒素均与肝癌发生相关35, 39, 43-47。较低的HBsAg水平常反映宿主对HBV复制和感染 具有较好的免疫控制。对于HBeAg阴性、HBVDNA低水平( B或C基因型 HBV感染患者，高水平HBsAg (HBsAg 1000 IU/mL)增加肝癌的发生风险46, 47。发病机制 慢性乙型肝炎的发病机制较为复杂，迄今尚未完全说明。大量研究说明，HBV不直接杀伤肝 细胞，其引起的免疫

14、应答是肝细胞损伤及炎症发生的主要机制。而炎症反复存在是慢性乙型 肝炎患者进展为肝硬化甚至肝癌的重要因素。固有免疫在HBV感染初期发挥作用，并诱导 后续的特异性免疫应答。慢性HBV感染者的非特异免疫应答受到损伤48, 49。HBV可通过 自身HBeAg、HBx等多种蛋白成分,通过干扰toll-样受体(toll-like receptors, TLRs)维甲酸 诱导基因(retinoic acid inducible gene-1 , RIG-1)两种抗病毒信号转导途径，来抑制非特异免疫 应答的强度。慢性乙型肝炎患者常表现为髓样树突状细胞(mDc)、浆样树突状细胞(pDc)在 外周血中频数低，mD

15、C存在成熟障碍，pDc产生IFN-a的能力明显降低，机体直接清除病毒 和诱导HBV特异性T细胞功能产生的能力下降，不利于病毒清除。HBV特异性免疫应答在HBV清除中起主要作用50o MHC1类分子限制性的CD8+细胞毒性T淋巴细胞可诱导肝细胞凋亡，也可分泌IFN,，以非细胞裂解机制抑制其他肝细胞内HBV基因表达和复制51。慢性 感染时，HBV特异性T细胞易凋亡，寡克隆存在，分泌细胞因子功能和增殖能力显著降低， T细胞功能耗竭，HBV持续复制52。五、实验室检查(一)HBV血清学检测HBV血清学标志物包括HBsAg、抗HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。HBsAg阳

16、性表示HBV感染；抗HBs为保护性抗体，其阳性表示对HBV有免疫力，见于乙型肝炎康复 及接种乙型肝炎疫苗者；抗-HBc.lgM阳性多见于急性乙型肝炎及慢性乙型肝炎急性发作；抗 HBc总抗体主要是抗HBc/gG,只要感染过HBV,无论病毒是否被清除，此抗体多为阳性。 在HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者中，基线抗-HBc抗体的定量对聚乙二醇干扰素（Peg-IFN） 和核甘（酸）类似物（NAs）治疗的疗效有一定的预测价值呈,为。血清HBsAg定量检测可 用于预测疾病进展、抗病毒疗效和预后2娈，/。为了解有无HBV与HDV同时或重叠感染， 可进行HDV感染标志物的检测。（二）HBVDNA、基因型和变异

17、检测1. HBVDNA定量检测：主要用于判断慢性HBV感染的病毒复制水平，可用于抗病毒治疗适 应证的选择及疗效的判断。准确定量需采用实时定量聚合酶链反响（real-time quantitative PCR） 法。2. HBV基因分型和耐药突变株检测：常用的方法有：（1）基因型特异性引物聚合酶链 反响（PCR）法；（2）基因序列测定法；（3）线性探针反向杂交法。（三）生物化学检查.血清ALT和AST：血清ALT和AST水平可局部反映肝细胞损伤程度，但特异性不强，应与 心、脑、肌肉损害时的升高鉴别。1 .血清胆红素：血清胆红素水平与胆汁代谢、排泄程度有关，胆红素升高主要原因为肝细胞 损害、肝内外

18、胆道阻塞和溶血。肝衰竭患者血清胆红素可呈进行性升高，每天上升N1倍正 常值上限（ULN）,且有出现胆红素升高与ALT和AST下降的别离现象。2 .血清白蛋白和球蛋白：反映肝脏合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可有血清 白蛋白下降。随着肝损害加重，白蛋白/球蛋白比值可逐渐下降或倒置（1）。3 .凝血酶原时间（PT）及凝血酶原活动度（PTA）： PT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标， 常用国际标准化比值（INR）表示，对判断疾病进展及预后有较大价值。4 .丫-谷氨酰转肽酶（GGT）：正常人血清中GGT主要来自肝脏。此酶在急性肝炎、慢性活动 性肝炎及肝硬变失代偿时仅轻中度升高。各种原因导

19、致的肝内外胆汁淤积时可以显著升高。5 .血清碱性磷酸酶（ALP）经肝胆系统进行排泄。所以当ALP产生过多或排泄受阻时，均可 使血中ALP发生变化。临床上常借助ALP的动态观察来判断病情开展，预后和临床疗效。6 .总胆汁酸（TBA）：健康人的周围血液中血清胆汁酸含量极微，当肝细胞损害或肝内、外 阻塞时，胆汁酸代谢就会出现异常，总胆汁酸就会升高。7 .胆碱酯酶：可反映肝脏合成功能，对了解肝脏应急功能和贮备功能有参考价值。8 .甲胎蛋白（AFP）：血清AFP及其异质体是诊断原发性肝细胞癌的重要指标。应注意AFP升 高的幅度、动态变化及其与ALT和AST的消长关系，并结合临床表现和肝脏超声显像等影像

20、学检查结果进行综合分析57-60o.维生素 K 缺乏或拮抗剂-II 诱导蛋白（Protein induced by vitamin K absence or antagonist- II, PIVKAJI）,又名脱 v 竣基凝血酶原（Des-gamma-carboxyprothrombin, DCP）,是诊断肝 癌的另一个重要指标，可与AFP互为补充61-63。六、肝纤维化非侵袭性诊断. APRI评分：天冬氨酸氨基转移酶（AST ）和血小板（PLT ）比率指数 （aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index, APRI）可用于肝硬化的评估

21、。成人中 APRI评分2,预示患者已经发生肝硬化。APRI计算公式为（AST/ULN）xl00/PLT（10八9/L）的。1 .FIB-4指数：基于ALT、AST、PLT和患者年龄的FIB-4指数可用于慢性乙型肝炎患者肝纤维 化的诊断和分期。FIB4=（年龄x AST） + （血小板x ALT的平方根）。2 .瞬时弹性成像：瞬时弹性成像（transient elastography, TE）作为一种较为成熟的无创伤性 检查，其优势为操作简便、可重复性好，能够比拟准确地识别出轻度肝纤维化和进展性肝纤 维化或早期肝硬化受，啦；但其测定成功率受肥胖、肋间隙大小以及操作者的经验等因素影 响，其测定值受

22、肝脏炎症坏死、胆汁淤积以及脂肪变等多种因素影响。鉴于胆红素异常对TE诊断效能的显著影响，应考虑胆红素正常情况下进行TE检查。TE结果判读需结合患者 ALT水平等指标，将TE与其他血清学指标联合使用可以提高诊断效能/，空。瞬时弹性成像 的临床应用：胆红素正常没有进行过抗病毒治疗者肝硬度测定值(LSM) 217.5kPa诊断肝硬 化，LSM212.4kPa (ALT2x正常值上限时为10.6 kPa)可诊断为进展性肝纤维化；LSM10.6 kPa 可排除肝硬化可能；LSM29.4kPa可诊断显著肝纤维化；LSM7.4kPa可排除进展性肝纤维化; LSM7.49.4kPa患者如无法决定临床决策，考虑

23、肝穿刺活组织检查。转氨酶及胆红素均正 常者LSMN12.0 kPa诊断肝硬化，LSM29.0 kPa诊断进展性肝纤维化，LSM9.0 kPa排除肝硬化, LSM 2-5倍ULN患者停药24周HBeAg血清学转换率为44.8%, ALT 5-10ULN患者为 61.1%；停药24周时HBsAg转换率为233%致以。国外研究显示，对于HBeAg阳性的慢性 乙型肝炎，应用PeglFN-a-2b也可取得类似的HBVDNA抑制、HBeAg血清学转换、HBsAg清 除率地，停药3年HBsAg清除率为11%弱。对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者(60%为亚洲人)用 PeglFN-a-2a治疗48周，停药随访2

24、4周时HBV DNA 2000 IU/mL的患者为43%,停药后随访 48周时为42%； HBsAg消失率在停药随访24周时为3%,停药随访至3年时增加至8.7%踮 停药5年增加至12%89o有研究显示延长PeglFN-a疗程至2年可提高治疗应答率90, 91,但 考虑延长治疗带来的更多副作用和经济负担，从药物经济学角度考虑，现阶段并不推荐延长 治疗。PeglFN-a与NAs联合或序贯治疗同步联合PeglFN-a与NAs的治疗方案是否能提高疗 效仍不确切。同步联合方案较PeglFN-a单药在治疗结束时HBeAg转换、HBsAg清除、病毒 学应答、生化学应答等方面存在一定优势，但未显著改善停药后的持久应答率法强。另有 研究显示在PeglFN-a基础上加用ETV,并未提高HBeAg血清学转换率以及HBsAg清除率95o 使用NAs降低病毒载量后联合或序贯PeglFN-a的方案，较NAs