抗结核药的临床应用原则_抗结核药物的临床应用(下).docx

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1、抗结核药的临床应用原则_抗结核药物的临床应用(下) 环丝氨酸(Cs)和特立齐酮(Trd) 为D-丙氨酸的类似物,其作用机制为竞争性阻滞促使丙氨酸和丙胺酰丙氨酸结合为二肽(分枝杆菌细胞膜的基本成分)的酶,为抑菌药。特立齐酮含有2个分子的环丝氨酸,可替代环丝氨酸。两者药效相像,具完全性交叉耐药性,它们与其他抗结核药物没有交叉耐药。 早在利福平问世以前,环丝氨酸就已经是复治化疗方案中的主要成分之一。其特点是除本身不易产生耐药性外,还可以防止细菌对丙硫异烟胺(或乙硫异烟胺)耐药,受到国际上同行们的青睐,不失为现行耐药结核病化疗中值得选择的主要药物之一,尤其是当方案中含有丙硫异烟胺(或乙硫异烟胺)时。但

2、环丝氨酸与特立齐酮耐药后的稳定性强,再次运用无效,停药后亦不易复原敏感性。 运用本品时最初2周每12小时口服250 mg,然后依据必要性及耐受性当心加量,最大加至每68小时口服250 mg,最终以每日量1 g为度。 对氨基水杨酸(PAS)和对氨基水杨酸异烟肼(Pa) 为水杨酸类,其作用机制为破坏结核分枝杆菌叶酸代谢,系杀菌剂。对氨基水杨酸的主要应用价值在于不仅自身能抑制结核菌,还可以预防耐异烟肼菌群的产生,是异烟肼的有效联用药物,部分耐药甚至是耐多药结核病患者对此药仍可能敏感。对氨基水杨酸和异烟肼联合应用不但对耐异烟肼菌株有效,还可以防止耐药的进一步加剧。 由于我国目前不生产对氨水杨酸口服制剂

3、,临床实际工作中我们经常选择静脉注射用对氨基水杨酸钠与异烟肼针剂联合用于耐药结核病化疗的早期。对于从未运用过对氨基水杨酸或对其敏感的耐药结核病患者而言,对氨基水杨酸应被视为核心药物。 对氨基水杨酸的耐药稳定性差,尤其是低浓度耐药状况下仍有再次运用的价值,但不能作为核心药物,并要留意与异烟肼联合运用。 对氨基水杨酸异烟肼是一种复合制剂,化学名为4-吡啶甲酰肼-4-氨基水杨酸盐,是由异烟肼和对氨水杨酸组成的分子化合物,对部分耐异烟肼或对氨基水杨酸菌株仍敏感。对氨基水杨酸异烟肼复合制剂则多用于耐药结核病化疗的中、后期。 疗效尚不准确的抗结核药物主要有以下几类。 氯法齐明(Clofazimine,Cf

4、z) 为吩嗪类衍生物,其作用机制为可优先与分枝杆菌的DNA(主要是含有鸟嘌呤的基本序列)结合,抑制分枝杆菌的复制和生长。优点是可进入巨噬细胞内,对结核分枝杆菌和麻风杆菌均有抑菌作用。该药可使皮肤、角膜、视网膜和尿呈粉色到黑褐色变更。氯法齐明可能会削减利福平的汲取率,异烟肼可增加氯法齐明在血和尿中的浓度,而削减在皮肤中的分布浓度。 利奈唑胺(Lzd) 为唑烷酮类抗菌药物,新近发觉利奈唑胺具有较强的抗分枝杆菌作用,其抗MTB的最低抑菌浓度(MIC)值为0.1251 mg/L,对敏感菌株和耐药菌株具有同等的抗菌活性,对快速增殖期和静止期菌群均有抗菌作用。临床探讨结果显示,利奈唑胺治疗耐多药结核病取得

5、了令人满足的临床效果。利奈唑胺最严峻的不良反应为外周神经炎和骨髓抑制(包括血小板削减症、贫血等),应留意亲密视察。 阿莫西林/克拉维酸 该药的优点是对抗结核分枝杆菌所产生的-内酰胺酶,缺陷是不能进入哺乳动物的细胞内,进而影响了其抗结核作用。本品可通过胎盘,脐带血中浓度为母体血药浓度的1/41/3,故孕妇禁用;可分泌入母乳中,可能使婴儿致敏并引起腹泻、皮疹、念球菌属感染等,故哺乳期妇女慎用或用药期间暂停哺乳。 氨硫脲(Thz) 耐药稳定性好,发生耐药后少见有复敏现象,不能再次运用。氨硫脲原是一线抗结核药物,可引起严峻的药物性皮炎,尤其在HIV阳性病人中常见,甚至可引起Stevens-Johnso

6、n综合征及死亡,因而其运用受到限制。氨硫脲的抗结核活性相对较弱,而且与硫胺类(乙硫异烟胺/丙硫异烟胺)有交叉耐药性。如对乙硫异烟胺/丙硫异烟胺耐药,不应再运用氨硫脲。 由于本品对消化道的刺激较大,运用时最初宜为2550 mg/日,以后渐增至100150 mg/日。 克拉霉素(Clr) 此药系红霉素的6-氧甲醇衍生物。其特点是脂溶性好,易透过分枝杆菌的脂质层,组织细胞内浓度高,酸稳定性强;在吞噬溶酶体酸性环境中可长期保持活性。在同类药物中为抗分枝杆菌活性最强者。克拉霉素抗敏感结核分枝杆菌菌株的MIC值为0.252.0 g/ml,抗耐药菌株为2.032 g/ml。该药抗鸟分枝杆菌复合群(MAC)的

7、MIC为0.254 g/ml,MIC 90为4 g/ml,抗MAC作用是红霉素的832倍。Clr与Rfb合用是治疗AIDS合并MAC感染的最有效药物。 伊米培能/西司他丁(亚胺培南)(Ipm) 我国尚缺乏这方面的临床阅历和资料。 抗结核药物的用药剂量与方法 用药剂量 结核病化疗能否取得胜利,在很大程度上取决于药物剂量是否到位,不分年龄、不按公斤体重、不考虑患者既往肝肾功能等基本状况,固定一种剂量的做法是不行取的。而且还要对每一种药物都有深刻的了解。以氟喹诺酮类药物为例,氧氟沙星的最大剂量可用到800 mg/日,左氧氟沙星的疗效是氧氟沙星的2倍,但我们不应机械地依据它们的杀菌活性将左氧氟沙星的剂

8、量换算成400 mg/日,而应当依据患者的千克体重,上限至少可用到600 mg/日,甚至是750 mg/日,以最大限度地发挥左氧氟沙星的抗结核作用。见表2。 对于某些低浓度耐药、高浓度敏感的抗结核药物,可以通过适当提高用药剂量来解决耐药问题。例如Katiyar等采纳高剂量异烟肼1620 mg/(kg日)治疗耐多药结核病,就是一个较为胜利的范例,得到了WHO的正式认可和举荐。在我们现有的抗结核药物中,对氨基水杨酸异烟肼复合制剂可达到同样的甚至更优于高剂量异烟肼的效果。 用药方法结核病化疗的强化期用药需加强,必要时延长用药时间。耐药结核病尤其是耐多药结核病的化疗过程中建议每日用药。当患者不能耐受每

9、日注射用药时,可采纳间歇用药,但每次用药量并不增加。绝大多数口服抗结核药物为浓度依靠型药物,应采纳顿服法,其注射制剂也往往是这样,强调1日量1次注入,以求达到最佳的杀菌血药浓度。但是,第5组药物中的一部分属于时间依靠型药物,例如阿莫西林/克拉维酸,则以日量分次运用为佳。耐药结核病的化疗过程中有2种状况须要采纳阶梯用药。一是有2种具有单向射药物中的链霉素和丁胺卡那霉素,假如药敏试验结果提示均敏感或患者从未运用过注射用抗结核药物的话,应当首选链霉素,只有在链霉素耐药或高度怀疑耐药的状况下才运用丁胺卡那霉素。二是部分耐药结核病对某些抗结核药物有严峻的消化道反应,例如丙硫异烟胺,可考虑从小剂量起先阶梯式加量运用,以逐步提高患者对药物的耐受性。