肿瘤PET成像中的放射组学：系统综述 - 第2部分下颌癌血液恶性肿瘤黑色素瘤和肌肉骨骼癌.docx

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1、肿瘤PET成像中的放射组学：系统综述第2局部，下颌癌，血液恶性肿瘤，黑色素瘤和肌肉骨骼 癌抽象本评价的目的是总结己发表的关于膈下癌、血液恶性肿瘤、黑色素瘤和肌肉骨骼癌的放射组学研究，并评估其质量。从1990年 1月到2022年2月，PubMed数据库被检索到至少1种指定肿瘤类型的PET成像上进行放射组学的文章。排除标准包括：非 肿瘤学研究;膈腑上肿瘤;审查，评论，案例报告;幻影或动物研究;没有临床导向问题的技术文章;包括训练队列中30名患者的研 究。该评价数据库包含PMID,第一作者，发表年份，癌症类型，患者数量，研究设计，独立验证队列和目标。该数据库由同一 个人完成两次;通过对文章进行三读来

2、解决不一致的结果。共有162项研究符合纳入标准;61项（37.7%）研究纳入了100名患 者，13项（8.0%）是前瞻性的，61项（37.7%）使用了独立的验证集。最具代表性的癌症是食道癌、淋巴瘤癌和宫颈癌（n = 24、 n = 24和n = 19篇文章）。大多数研究集中在18F-FDG,以及预后和对治疗目标的反响。虽然放射组学和人工智能在技术上 具有挑战性，但新的贡献和指导方针有助于提高多年来的研究质量，并为个性化医疗铺平道路。关键字:放射组学;人工智能;胃肠道肿瘤;血液肿瘤;泌尿生殖系统肿瘤;肌肉骨骼肿瘤;皮肤肿瘤.引言近年来，放射组学已成为医学成像研究开展的主要轴心之一。与其所有姊妹学

3、科（例如，基因组学，蛋白质组学和代谢组 学）类似，该领域旨在通过定量医学成像方法优化发现新疾病生物标志物的过程，并提供一种仪器，以潜在地构建新的参数组 合来指导患者量身定制的治疗。放射组学依赖于对信号强度的空间分布和像素相互关系的数学提取，这些信号强度和像素相互 关系被转化为大量的定量特征，然后选择最具统计相关性的参数来推断研究的目的。因此，由于数学提取，隐藏在人眼中的疾 病特异性纹理信息变得可访问。传统的统计方法在处理如此大量的数据时可能会有困难。另一方面，人工智能（AI）具有识别 海量数据集中模式的能力，已被证明对这项任务非常有用1。然而，尽管人工智能和放射组学是高潜力携带技术，但它们依赖

4、于严格的加工链和高质量的培训基础2。然而，放射组 学出版物的质量经常受到质疑3,无论是在纳入的患者数量方面，还是在缺乏专门的验证队列方面。此外，这些研究中缺少信 息往往会破坏其他研究人员复制并因此在外部验证基于放射组学的方案的可能性，从而延迟了放射学模型在临床实践中的应用。随着肿瘤正电子发射断层扫描（PET）成像中放射组学的文章数量呈指数级增长，我们在这里提供了一个系统综述，特别 关注对几种恶性肿瘤进行的放射组学研究的质量:包括胃肠道和泌尿生殖系统肿瘤的膈下癌症;血癌;肌肉骨骼和皮肤（MSS）肿 瘤。1 .材料和方法这项对已发表文献的系统评价是根据PRISMA-P声明的报告标准进行的4。它未注

5、册。1.1. 搜索策略、包含和排除标准我们在PubMed数据库中进行了文献检索，以使用以下公式识别所有符合条件的文章：（“PET”或“正电子”）和（“放射性组学”或“放射性组学”或“纹理或纹理”）（1）结果于1990年1月1日至2022年2月18日（含）接受。使用文章类型选项自动识别评论，并从提取的数据库中删除。纳入标准为：（1）基于人类数据的研究，（2）指定至少一-种非膈上肿瘤类型的研究，（3）在PET成像上进行放射组 学的研究。排除标准是：（1）与医学主题无关的研究，（2）评论，海报，社论，评论，病例报告，（3）重复，（4）肿瘤学 领域以外的研究或未对PET进行的放射组学，（5）仅基于幻影

6、或动物数据的研究，（6）技术文章（优化，稳健性），没有临 床导向的问题，（7）包括培训队列中少于30名患者的研究（对于包括多种类型癌症的研究，每种癌症类型单独考虑），（8） 严格的膈膈上癌症（例如，食道被纳入本研究）（9）研究不是用英语写的，（10）全文不可用（表1）。表1 .纳入和排除标准（PICOS系统化）。22质量评估根据3个工程对研究进行质量评估：*患者数量，估计偏倚和过度拟合的风险：少于50名患者（评分0） , 50至100名患者（评分1）,超过100名患者 （评分2）;数据提供的回顾性（0分）或前瞻性（2分）性质；*使用完全独立的队列进行验证：否（评分0）,在训练集和测试集之间划分

7、队列，不包括k折叠（评分1）,外部 验证队列（评分2） o计算了一个简单的质量得分（QS）,由前面提到的3个工程的总和组成。最高可能得分为6意味着文章的高质量研究设 计。计算所有数据库文章的质量评分的平均值和95%置信区间（CI）除以出版年份。23数据收集和审查已生成一个Excel审阅数据库。从每篇文章中提取了以下参数：PMID,第一作者，出版年份；器官/癌症类型； 质量数据：患者数量，回顾性或前瞻性，验证，质量评分；研究目的。该数据库由同一作者完全填充了两次，两者之间间隔一周。任何差异均经三读更正。3.结果两个阅读会话之间的差异在数据库的2个阅读会话之间遇到了6个差异，并导致第三次读取：1个

8、关于癌症亚型的错误分类，5个差异涉及患者数 量或验证队列存在。32搜索结果PubMed数据库中共确定了 1180项研究，其中239项是综述，因此被自动排除。在其余941项研究中，537项被排除在 外，因为其中111项偏离主题，57篇文章对应于未被发现的评论或社论，7项是重复的，176项不涉及肿瘤学或基于PET的放 射组学，27篇不是基于人类的文章，89篇是技术文章，70项研究包括培训队列中少于30名患者。共检索了 404篇文章：5篇 不是用英文写的，17篇没有全文，220项研究涉及膈上恶性肿瘤，因此被排除在外。最后，纳入了 162项研究（图1）。研究 特征表在单独的文件表S1中提供。UOALW

9、-SRecords identified fromPubmed database(n = 1180)Automatic exclusion:-Reviews (n = 239)Records screened(n = 941)Reports full text sought forretrieval (n = 404)Records excluded based on title and abstract- OH topic (n=111)Erratum, editorial or non excluded review (n=57)- Duplicates (n=7)Not oncologi

10、cal or PET-based (n=176)- No human patients (n=27)Tectinical articles (n=89)- Less than 30 patients (n=70)Reports excluded:- Supradiaphragmatic malignancies (n=220)Not English language (n=5)- No fuM text available (n= 17)Studies Included (n：162)- Hepatogastrolntestjnal (n=68)Endocrine and neuroendoc

11、rine (n=8)- Gemtourlnary tract (n=41)Blood, musculoskeletal and skin (n=40)- Others (n；5)图1 .文献检索和文章选择的流程图。质量评估这些文章的平均质量得分为1.78/6,多年来有不断改进的趋势（表1）。共有61项（37.7%）研究分别纳入了 100多名患者，13项研究（8.0%）是基于获得数据的前瞻性研究，61项（37.7%）文章描述了独立的验证集。发现出版物的数量每年都 在增加（表2）。表2.PET （/CT）放射组学的平均质量得分和每年发表的论文数量。胃肠道癌（不包括神经内分泌肿瘤）食道、胃癌共纳入

12、24 项关于食管癌的研究5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28;1.使用18F-FDG和18F-FLT,未报告18F-FLT的显著结果10。其余23项研究只使用了 18F-FDG。纳入的 平均患者数量为114.5 （范围30-449）,其中6/24 （25.0%）研究包括100多名患者。此外，8项研究（33.3%）使用独立的 验证数据集，2/24 （16.7%）是前瞻性设计的。预后和治疗反响预测是主要研究对象，收集了 21/24 （87.5%）的研究。Zh

13、ang等人对190名患者进行的一项外部验证研究19,旨在使用原发肿瘤的治疗前PET放射组学预测淋巴结转移，在 验证队列中实现0.69的AUC。Foley等人提出了总体生存预测的问题13,然而，在他的449名患者队列（训练n = 302,内 部验证n = 101,外部验证n = 46）上开发的预后模型也未能转移到验证组，即使在PET协调之后也是如此。一些数据以PET 放射组学预测同时放化疗的治疗反响的能力为导向，例如Cao等人的研究12,其中包括159例胸食管鳞状细胞癌患者（验证 数据集上的AUC为0.835）。共发现7项关于胃癌的研究29, 30, 31, 32, 33, 34, 35,均使用

14、18F-FDG作为放射性药物。纳入的平均患者数量为 163.7 （范围79-214）,其中5/7 （71.4%）研究包括100多名患者，5/7 （71.4%）使用单独的验证数据集，1/7 （14.3%）使 用前瞻性数据。此外，4项研究用于诊断目的：2项研究用于淋巴结受累预测（AUC在0.74081之间）29, 35, 1项研究用于腹膜受 累预测（验证队列中AUC 0.88） 30, 1项研究用于区分胃癌和原发性胃淋巴瘤（AUC0.77） 31o其余3项以预后为导向32, 33, 34o结直肠癌、肛门癌共纳入 19 项关于结直肠癌的研究36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43

15、, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54,除一项外，均使用18F-FDG37,同时采用18F-FLT和18F-FDG,在预后预测方面没有任何报告的附加值。平均而言， 纳入118.7名（范围从37至381名）患者，其中7/19 （36.8%）研究包括100多名患者，1名使用前瞻性获得的数据，5/19 使用验证队列（26.3%） o这些研究大多涉及预后和治疗反响预测（15/19-78.9%） o Kang等人51（训练集n = 228;验证集n = 153）开发了预后列线图：放射组学特征与训练和验证集中的无进展生存显着相关（pv 0.001 ）。只有

16、1项研窕针对肛门癌患者（n = 189）进行研究，发现纳入PET纹理参数可能比没有PFS的现有方法提供更好的预 可行性预测55。胰腺癌基于18FFDG56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68的13项研究以胰腺癌为特征。平均纳入110.7 名患者（范围：48-198, 8项研究，超过100名患者），其中1项（7.7%）前瞻性研究，4名（30.8%）使用验证队列。共有8 项研究（61.5%）侧重于预后，其余5项研究涉及诊断问题和组织学特征。在肿瘤分化分化预测分级方面发现了有希望的结果62, 该模型基于12个特征组合放射组学特征的模型，可以

17、将胰管导管腺癌患者分层为G1级和G2/3级组，训练集的AUC为0.994, 验证集为0.921。肝癌此外，4项回顾性研究纳入了肝癌69, 70, 71, 72,平均有65.5例纳入患者（范围47-99）。其中，1人使用了单独的 验证队列69。2项研究聚焦于90Y-经动脉放射性栓塞治疗的反响预测，一项使用18F-FDG 70,另一项使用治疗后90YPET72o 一项研究旨在鉴别肝淋巴瘤和肝细胞癌（训练组AUC0.87,无验证队列）71。最后1个69使用放射组学进行早期 肝细胞癌的微血管侵袭和预后预测（验证队列中的AUC0.69）。泌尿生殖道癌子宫颈癌、子宫内膜癌共检索了 22篇关于宫颈癌的出版物

18、淇中19例专门治疗宫颈癌73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91,其余3种描述了包括宫颈癌在内的多种癌症类型92, 93, 94.所有研究均为回顾性研究，并 采用18F-FDG。19项关于宫颈癌的研究中包含的平均患者数量为105.2 （范围42-190）,其中9/19 （47%）研究包括100多 名患者;10/18 （55.6%）使用了专门的验证队列（其余1个是验证研究）。这些研究中的大多数旨在调查宫颈癌患者的预后和无 病生存期。在一项包括102例局部晚期宫颈癌患者（训练组69例，测试组

19、33例）的PET/MRI放射组学研究中，Lucia等人84 显示，诸如PET灰度不均匀性等放射组学特征是放化疗患者结局的独立预后因素。这些发现随后在另一项使用法国和加拿大队 列的研究中成功验证77,尽管发现模型的更高精度取决于来自三个相关中心的放射学特征的协调。在另一项包括170名FIGO 期IB-IVA宫颈癌患者的研窕中，Shen等人76指出，放射组学可以预测盆腔或主动脉旁淋巴结转移和组织学。共纳入5项关于子宫内膜癌的研究95, 96, 97, 98, 99,均使用18F-FDG,平均人数为121.0 （范围53-170）患者。 此外，5项研究中有4项（80.0%）纳入了 100多名患者，并

20、在独立集合中进行了验证。未发现前瞻性研究。2项研究成功地利 用原发性肿瘤的图像参数来提高淋巴结分期的准确性98, 99o Wang等人95试图使用放射组学来区分子宫内膜癌前病变和早 期癌，然而，只有SUV值具有较高的预测诊断价值。最后，2篇文章发现了放射组学模式，这些模式可能面向潜在的Lynch综 合征96或改善预后97。外阴、卵巢癌在这些病例中，只有初步研究可用，重点是预后。只有一项研究报告了将放射组学应用于外阴癌100。它有一个回顾性 设计，包括40名患者（这并不是一个低数字，外阴癌是罕见肿瘤家族的一局部），并且没有验证队列。虽然所确定的放射组学 特征与肿瘤生物学没有很强的相关性，但Mor

21、an的I被发现可以预测患者的预后。唯一一篇关于晚期高级别浆液性卵巢癌的文 章101是回顾性的，它包括261名患者，并且它有一个单独的验证集。本研究的结果说明，与其他单独使用临床变量的模型相 比，将临床数据与18F-FDG PET放射学特征相结合的所研究模型的预后性能更高。前列腺癌我们纳入了 11项关于前列腺癌放射组学的研究102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 8项 研究采用68Ga-PSMA, 2胆碱（1 18F-氟乙胆碱和1 11C-胆碱），1项使用18F-DCFPyl。平均包括71.3名患者（范围41-101）; 其中

22、2项研究是前瞻性的，4/11项研究使用了验证队列。为预测预后和治疗反响目的进行了 5项研究。有趣的是，Mazemi等 人对83例患者进行的探索性研究102使用机器学习方法对68Ga-PSMA PET / CT进行预测177Lu-PSMA反响，并获得80% 的 AUC。肾癌只有1项研究113可用于肾癌PET放射组学，它使用18F-FDG纹理分析来预测透明细胞肾细胞癌的病理性福尔曼核分 级。在前瞻性验证队列中，PET/CT纹理参数模型具有良好的预测能力，AUC为0.792。神经内分泌和肾上腺肿瘤发现7项研究对神经内分泌肿瘤进行了研究114, 115, 116, 117, 118, 119, 120

23、,其中一半是关于胰腺神经内分泌肿 瘤。使用的放射性示踪剂是68Ga-DOTA肽（6/7）和18F-FDG （1/7）。四项研究旨在预测预后，四项用于诊断目的，特别是 Ki67预测。Bevilacqua等人114开发了一种预测1级和2级胰腺神经内分泌肿瘤的模型，获得AUC0.8。一项回顾性地对49例嗜络细胞瘤患者进行的研究121使用PET纹理特征与MTV相结合来更好地区分散发性和突变性肿 瘤，并发现18F-FDG PET/CT与放射组学生物标志物联合使用时为遗传易感性提供了证据。血液恶性肿瘤共纳入 24 篇关于淋巴瘤的文章122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 12

24、9, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145其中13项研究弥漫性大B细胞淋巴瘤(包括2项关于胃肠淋巴瘤的研究)， 3项关于滤泡性淋巴瘤的研究，3项关于霍奇金淋巴瘤的研究，2项关于套细胞淋巴瘤的研究，3项关于其他亚型淋巴瘤的研究。 18F-FDG是唯一使用的示踪剂，所有研究都在基线治疗前PET图像上建立了放射学模型，通常包括临床参数和国际预后指标。 纳入的平均患者数量为124.7 (范围30-383),其中11/24 (45.8%)研究包括100多名患者，12/24 (50.0%

25、)使用验证队列, 3/24(12.5%)使用前瞻性数据。这些研究的主要目标包括预后和治疗反响预测(19/24, 79.2%)和骨髓受累预测(3/24, 12.5%), 结果令人鼓舞。在最有趣的发现中，Ceriani等人对133名弥漫性大B细胞淋巴瘤患者进行的一项前瞻性和经过验证的研究134 得出了放射组学评分，以预测无进展生存期(测试数据为AUC 0.706)和总生存期(测试数据为AUC 0.703)。最后，2项研究使用放射组学预测疑似复发性急性白血病患者的骨髓受累146和进展为有病症的多发性骨髓瘤147。肌肉骨骼癌、皮肤癌共有 12 项研究将 18F-FDG PET 放射组学集中在肉瘤上14

26、8, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159,其中6项用于骨肉瘤。平均而言，纳入72.4名患者(范围35-197),无论其亚型如何，与包括肉瘤在内的研究相对应的 更多数字。只有1项研究具有前瞻性获取数据，3/12 (25.0%)使用验证数据。7项旨在预测预后或治疗反响，3/12使用放射组 学预测远处转移，2/12用于鉴别诊断。2项研究纳入了黑色素瘤患者，其中一项研究使用放射组学来区分免疫检查点抑制下的假性进展和进展(AUC 0.82-无验 证集)160,另一项研究用于预测BRAFV600突变，但未成功161。其他其余5项研究包

27、括1项关于未知原发性肿瘤的研究162、1项关于恶性周围神经鞘瘤的研究163和3项关于肝脏和脊柱 转移的研究164, 165, 166,其中3/5 (60.0%)预后研究和2/5 (40.0%)诊断性研究。4 .讨论质量评估在这项工作中，我们提取了 162篇与放射组学相关的出版物。我们评估出版物质量的综合得分很低，平均估计为1.78/6, 与以前报告低质量放射组学出版物的工作非常吻合3。放射组学取决于重建体素的大小和图像滤波后167。大多数现有研究的回顾性(90%)和原始数据的缺乏守恒阻碍了用 于放射学目的的标准化专用重建协议的性能2, 168,并可能限制所提出模型的外部有效性。然而，一些解决方

28、案，如CombAt 协调方法，开始被使用，并取得了积极的结果169。在放射学制品中实现更高质量的第二个最常见障碍是过拟合现象。当在过于均匀的总体集上执行训练(例如，在具有单个 成像系统的单中心数据库上进行学习)或在有限的数据中进行训练时，会遇到过拟合：生成的模型将与一组特定数据集过于接 近，并且无法可靠地预测具有远不同特征的群体的结果170.许多研究的队列规模有限，通常少于100名患者(在我们的综述 中为62.3%)。这种低数字可能进一步阻止独立于训练基础的验证队列的组成，通常推荐171。尽管如此，我们观察到多年来，我们的综合标准结合了患者数量，验证队列的存在和前瞻性数据的存在，这些文章的质量

29、 有所提高。趋势、课题放射组学研究的数量呈指数级增长，依赖于机器学习和深度学习方法。在这项系统综述第2局部中，发现研究最多的癌症 是食管癌，淋巴瘤和宫颈癌，按频率排序。大多数研究侧重于预后和治疗反响目标。18F-FDG仍然是研究最多的示踪剂。在该 评价确定的21种原发性肿瘤亚型中，有14种在不到10篇出版物中进行了描述，为未来的开展留下了空间。关于胃肠肿瘤，应评估PET放射组学和AI分析以使其得到更广泛的应用，因为它在不同环境中已显示出相当大的预后预 测有效性。有趣的是，食管癌和胰腺癌在几篇论文中进行了研究13, 65, 146：鉴于其预后不良，PET放射组学和AI可以提 供一种有效的工具来个

30、性化治疗方案并提高精准医疗。胃癌和结肠直肠癌可受益于定量方法用于诊断和预后34, 49o肝癌中的 PET放射组学和AI分析应使用除18F-FDG以外的更特异性示踪剂（例如灌注示踪剂）和新示踪剂（例如18F / 68Ga-FAPI） 进一步评估。关于生殖泌尿肿瘤，PET放射组学和AI分析可以帮助预测高侵袭性疾病病例的结果。18F-FDG PET/CT不太常研究尿路 癌，即使它们发现其在转移性侵袭性疾病的分期和再治疗中具有有用的适用性。前列腺癌扫描可以使用不同的PET放射性药物 进行，用于放射组学和AI分析目的，例如11C/18F胆碱和68Ga/18FPSMA0对于盆腔肿瘤的PET,在放射组学和A

31、l协议 的轮廓阶段应牢记放射性尿液的干扰。只有少数研究评估了 PET放射组学和AI分析在神经内分泌肿瘤中的应用114, 115, 116, 117, 118, 119, 120。在低 级别疾病中，68Ga标记的生长抑素类似物用于分期和再分期目的：放射组学和AI分析可以为用冷生长抑素类似物治疗的转移 性稳定疾病提供更多信息。在高级别疾病中，通过18F-FDG PET/CT预测复发和进展性疾病可能是个体化医疗的有用工具。几项研究评估了 PET放射组学和AI分析在血液恶性肿瘤中的作用122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133,

32、 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145.18F-FDG PET/CT 淋巴瘤放射性组学 在DLBCL患者、回顾性队列和预后目的中更常进行评估。需要在较大的前瞻性队列和不同组织型的淋巴瘤中进一步研究。然而, 其他侵袭性疾病，如白血病和骨髓瘤，可以利用PET放射组学和AI分析，也可以使用不同的PET示踪剂，如氨基酸示踪剂和 免疫 PET 示踪剂 68Ga-Pentixafor0很少有研究评估肌肉骨骼148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159和皮肤

33、肿瘤160, 161。 这些通常是侵袭性肿瘤，PET放射组学和AI分析得出的新预后模型可以帮助临床医生和患者改善生存结果。转移性黑色素瘤的 免疫疗法可以用新的免疫PET放射组学和AI工具更好地评估，以防止在稳定疾病中被误解为炎症反响引起的假性进展。43限制我们应用了 30名患者的任意阈值，以消除那些过于暴露于过拟合偏倚的研究。该选择的缺点之一是，正如先前报道的那 样，该评价可能消除了罕见的病理168。这些文章仅由一个人阅读，这暴露了数据收集中出错的风险。但是，为了限制这种风险，数据收集进行了两次。最后，用于评估文章质量的量表是实用的，但相当简单。我们没有彻底评估每项研究的方法学方面。特别是，我们没有检 查是否系统地描述了放射学分析的变异性因素，即并非详尽无遗：使用的轮廓类型，重采样和离散化参数172, 173。5 .结论膈下癌症、血液恶性肿瘤、黑色素瘤和肌肉骨骼癌中的PET放射组学和AI分析是核肿瘤学中一个新兴的领域，相关出版 物的数量每年都在增加。过去遇到的局限性，例如研究人群的样本量小或缺乏验证队列，正在逐步得到纠正，并有望进一步向 个性化医疗迈进