2022肝硬化合并糖尿病降糖药选择（全文）.docx

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1、2022肝硬化合并糖尿病降糖药选择（全文）近年来，肝硬化合并糖尿病人群面临的诊断和治疗问题越来越突出。基于 此，中国医药生物技术协会慢病管理分会组织消化病学、传染病学、内分 泌学等领域专家，聚焦肝硬化患者糖尿病的分型和血糖管理，最终形成肝 硬化合并糖尿病患者血糖管理专家共识，于中华糖尿病杂志发布。当肝硬化合并糖尿病，临床特征有差异肝硬化合并糖尿病患者与普通2型糖尿病（T2DM ）患者临床特征有较大 差异：a大约半数患者存在营养不良和肌少症；a局部患者存在中度至重度肝功能损伤； a经常发生低血糖反响。尽管限热量饮食和体育锻炼是无肝硬化的T2DM患者必要的基本治疗措 施，但这些措施并不适合于所有肝

2、硬化合并糖尿病患者。低热量饮食可能 会加剧先前存在的营养不良，而肌少症、全身虚弱、下肢水肿和腹水可能 会阻碍体育锻炼。因此，肝硬化，特别是失代偿期肝硬化合并糖尿病时更 依赖于降糖药物治疗。根据肝功能选择降糖药物，需遵循哪些基本原那么？肝脏不是GLP-1RA清除的主要器官: a艾塞那肽主要由肾脏排出，利拉鲁肽和度拉糖肽那么通过DPP-4在体内 完全降解。a利拉鲁肽和司美格鲁肽在肝功能损伤患者中药代动力学无明显变化，至 今尚无肝毒性的报道。a与肝功能正常的受试者相比，度拉糖肽在轻度、中度和重度肝功能损伤 患者中全身暴露量分别减少23%、33%和21%。a由于缺乏平安性数据，目前建议利拉鲁肽、度拉糖

3、肽和司美格鲁肽可应 用于肝功能良好和轻度损伤的患者，并可谨慎用于肝功能中度损伤患者。 艾塞那肽和利司那肽不宜用于肝功能损伤患者。a所有GLP-1RA禁用于严重肝功能损伤的肝硬化患者。由于存在胃肠道 功能紊乱和营养不良的风险，建议肝硬化患者在使用GLP-1RA之前和4 周后进行营养评估，有严重的胃肠道不良反响时应停止用药。a利拉鲁肽和司美格鲁肽具有显著的减重作用，合并营养不良的肝硬化患 者应谨慎使用。敲黑板A利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽可以用于肝功能良好或肝功能轻度损 伤的肝硬化患者，肝功能中度损伤者需要谨慎应用这些药物；A不推荐艾塞那肽和利司那肽用于肝功能损伤的肝硬化患者糖尿病的治 疗。九、

4、胰岛素肝脏是胰岛素代谢的主要器官（占40%50% ），肝硬化肝损伤会影响胰 岛素水平及其降糖作用，并增加低血糖风险。对于肝功能损伤的肝硬化患 者，胰岛素降糖达标的同时还需防止低血糖反响，具有很大的难度。为最大程度降低胰岛素治疗时低血糖发生率,必须个体化制定肝硬化患者 的血糖控制目标，建议根据定期血糖监测水平谨慎选择胰岛素的品种和剂 量，以及是否联合口服降糖药物。a速效胰岛素的药代动力学研究显示，门冬胰岛素药代动力学不受肝功能 损伤程度的影响。在Child-Pugh A级和B级肝硬化患者,赖脯胰岛素的 胰岛素峰值出现更高、更早，峰值之后的血糖漂移和浓度-时间AUC显著 降低。但是，这些药代动力学

5、指标改变不受肝功能损伤程度的影响。至今， 仍缺乏速效胰岛素在肝硬化患者应用的数据。a长效胰岛素的药代动力学研究显示，地特胰岛素的药代动力学不受肝功 能损伤的影响，但在严重肝功能损伤患者其生物利用度下降。地特胰岛素 是肝脏选择性的，其疗效在肝硬化患者可能会因肝脏对胰岛素的暴露减少 或肝实质细胞数量减少而降低，导致血糖控制不佳。德谷胰岛素的药代动 力学不受肝功能损伤的影响，其在血糖控制能力和减少剂量方面优于甘精 胰岛素。至今未见肝功能损伤时甘精胰岛素的药代动力学和药效学研究报 道。A胰岛素是肝硬化合并糖尿病患者最平安和有效的降糖药物之一，可用于 任何程度肝功能损伤的肝硬化患者，可作为中度至重度肝功

6、能损伤肝硬化 患者的一线用药。然而，荟萃分析显示，胰岛素可使肝病患者HCC风险 较不用胰岛素者增加160%。尽管纳入分析的文献异质性较大，但是在调 整各种混杂因素后，胰岛素治疗仍增加发生HCC风险。a接受胰岛素治疗的肝硬化患者需要通过定期监测血糖甚至血液胰岛素 浓度来调整剂量，从而减少低血糖和高血糖风险。推荐单用基础胰岛素或 联合餐时速效胰岛素作为肝硬化合并糖尿病患者的治疗方案。鉴于速效胰 岛素在肝硬化患者中无药代动力学改变，而短效胰岛素（重组人胰岛素） 在肝功能损伤时药代动力学改变明显，为此肝硬化患者应优先选择速效胰 岛素（谷赖胰岛素、门冬胰岛素或赖脯胰岛素）和长效胰岛素。鉴于老年 人和合并

7、糖尿病的肝硬化患者血糖控制目标相对宽松，建议参考ADA发 布的“老年T2DM患者医疗护理标准（2021 ）,采用去强化胰岛素降 糖策略治疗肝硬化合并糖尿病患者（图1）。注：eGFR为估算的肾小球源过率a包括甘精胰岛素U100和U300、地特胰岛素、德谷胰岛素和中性胰岛素NPH; b包括赖脯胰岛 素、门冬胰岛素和谷赖胰岛素；c （1）根据患者情况和药物特征选择二线药物：根据午餐前和晚餐前指尖血糖水平，每2周调整1 次胰岛素或降糖药物剂量；（2）根据患者情况和治疗目的调整药物剂量：如2周内50%餐前血糖超过目标值，增加药物剂量或加 用其他药物；如果每周有2次以上血糖4.4 mmol/L （代偿期）

8、/5.5 mmol/L （失代偿期），那么减少药物剂量附加提示：睡前 不要应用短效胰岛素；（2）当调整餐时胰岛素，可以使用简化的调整比例，例如：餐前血糖13.9 mmol/L,应用2 U短效或速效 胰岛素，餐前血糖19.4 mmol/L,应用4 U短效或速效胰岛素；（3）日常不需要时不要随意调整刻度图1肝硬化合并糖尿病的去强化胰岛素治疗方案敲黑板 胰岛素可用于任何程度肝功能损伤的肝硬化患者，但需要定期监测血糖甚 至血液胰岛素浓度。降糖药物治疗必须考虑肝硬化对药物的影响。在肝硬化时，改变的肝脏血 流、液体分布、血浆蛋白、肠黏膜通透性和肠道菌群等诸多因素都可能影 响药物的吸收、分布、代谢、清除和生

9、物利用度。a通过肝脏细胞色素P450酶系统代谢的药物，在肝硬化时其代谢可能会 发生很大改变。并存的肾损伤可导致药物或其代谢物蓄积。a肝细胞数量减少和功能减退以及门体分流导致胰岛素清除减少，可增加 低血糖风险，导致胰岛素需求量多变且难以预估。A肝脏在乳酸代谢过程中起重要作用。在肝硬化患者中应用二甲双服等药 物可能增加乳酸性酸中毒、低血压和肾功能不全等风险。A低白蛋白血症会增加高蛋白结合药物的游离血浆浓度，某些口服降糖药 物还具有肝毒性。当前，降糖药物的种类很多，肝硬化患者选择降糖药物种类和剂量时需综 合考虑以上因素。对于肝硬化患者，理想的口服降糖药物应具有肝脏代谢 少、血浆蛋白结合率低、不从肝脏

10、清除、半衰期短且无低血糖或肝毒性风 险等优点。肝硬化合并糖尿病患者根据肝功能选择降糖药物的基本原那么见 表L表1肝硬化合并糖尿病患者根据肝功能选择降糖药物的基本原那么降糖药物肝功能 正常Child- Pugh A级Child- Pugh B级Child- Pugh as二甲双服是是检码Si口比格列酮是是Si整码磺a尿类是慎用Jx/CA林日格列奈类（那格列奈）是慎用慎用无数据格列奈类（瑞格列奈）是禁忌林mDPP-4ia是是是SGLT2i是无数据无数据无数据阿卡波糖是是是林导GLP-lRAb是是慎用胰岛素是是是是注：DPP-4i为二肽基肽酶IV抑制剂；SGLT2i为钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂；6

11、1-1弘为胰高糖素样肽-1 受体激动剂。a除外维格列汀，肝功能损伤是应用维格列汀的禁忌证；b除外艾塞那肽和利司那肽，肝功 能损伤是应用两者的禁忌证一、二甲双8JK二甲双服以原型通过肾小管分泌和肾小球滤过而排泄，不经过肝脏代谢, 几乎不引起或不增加肝功能损伤风险。二甲双肌引起代谢性酸中毒主要见 于肝硬化合并肾脏或心脏疾病患者，尤其是在病情急性恶化时。建议仅在肝功能良好和轻度损伤的肝硬化患者中应用二甲双肌，最大剂量 为 1500 mg/d。当 eGFR30 kg/m八2成年肥胖患者以及BMI27 kg/mA2合并 T2DM等代谢并发症的超重患者。对于伴有T2DM的超重或肥胖成人, 司美格鲁肽每周1次皮下注射2.4 mg治疗68周，平均减重9.5%。利拉 鲁肽每天1次皮下注射3.0 mg治疗20周，可使体质量平均降低5.25 kg。